Defectos hereditarios de las plaquetas Arlette Ruiz de Sáez Banco Municipal de Sangre Caracas, Venezuela SVH-2015

SOCIEDAD VENEZOLANA DE HEMATOLOGÍA EDUCACIÓN MÉDICA CONTÍNUA DECLARACIÓN DE POTENCIALES CONFLICTOS DE INTERESES Conferencia: Defectos hereditarios de las plaquetas Nombre del Conferencista: Arlette Ruiz de Sáez ITEMS

NOMBRE DE CASA COMERCIAL

Acciones

NO APLICA

Sueldo / Honorarios profesionales

NO APLICA

Consultorías o asesorías

NO APLICA

Fondos para investigación

NO APLICA

Becas

NO APLICA

Testimonios

NO APLICA

Comité de Ética

NO APLICA

Invitación a eventos nacionales/internacionales

NO APLICA

Con el objeto de asegurar un adecuado balance, independencia, objetividad y rigor científico en todas las actividades de educación continua de la SVH, los conferencistas deberán declarar a la audiencia si han sido beneficiarios de recursos financieros de empresas fabricantes o proveedoras de medicamentos, reactivos o material relacionado con su conferencia durante los últimos 12 meses. La intención de esta declaración es permitir a la audiencia determinar bajo su propio criterio si la información presentada pudiera estar influenciada por las relaciones o compromisos del expositor.

Definición Grupo heterogéneo de desòrdenes, con manifestaciones clìnicas de intensidad variable, caracterizadas por Reducciòn en nùmero de plaquetas Trombocitopenias congènitas con o sin disfunciòn plaquetaria asociada Disfunciones plaquetarias Trombocitopatìas

Trombocitopenias congènitas dominantes Sindrome

Gene

Cromo

Hallazgos

MYH9-RD

MYH9

22q12-13

Inclusiones en leucocitos, nefritis, sordera neurosensorial, cataratas.

Paris-Trousseau (Jacobsen)

FLI1

11q23.3-24

Deficit neurocognitivo, anomalias faciales, dismegacariopoyesis, inclusiones en algunas plaquetas

VW plaquetario

GP1BA

17p13

FVWRco bajo, disminuciòn de MAPM, APIR aumentada, diferenciar de EVW2B, plaquetas grande y agregados plaquetarios

Sinostosis radioulnar con trombocitopenia amegacariocìtica

HOXA11

17p15.2

Sinostosis radioulnar, sindactilia, displasia de cadera, sordera, progresa a pancitopenia

FDP/AML

RUNX1

22q22

Disminuciòn de agregaciòn con ADR, COL 35% desasrrollan LMA, Tp leve

ANKRD26

ANKRD26

10p2

Plaquetas de tamaño normal, dismegacariopoyesis, posible riesgo de leucemia

CYCS

CYCS

7p15.3

Ninguno, tamaño normal

TUBB1

TUBB1

6p21.3

Ninguno, plaquetas grandes

Trombocitopenias congénitas recesivas o ligadas a Cromosoma X Sindrome

Gene

Cromo

Hallazgos

Bernard Soulier

GP1BA,G P1BB,GP9

17p13,22q11, 3q21

Ausencia de agregaciòn con ristocetina

Plaqueta gris

NBEAL2

3p21

Plaquetas grandes, mielofibrosis

CAMT(Tp congènita amegacariocìtica)

MPL

1p34

Progresa a pancitopenia TPO elevado

Sindome TAR

RBMBA

1q21.1

Ausencia bilateral de radio, anomalìas renale, cardiacas, GI y miembros inferiores Tp transitoria mejora con edad

Tp asociada con sitosterolemia

ABCG5, ABCG8

2p21

Estomatocitos, xantomas, aterosclerosis prematura

WAS

WAS

Xp11.22

Infecciones, eczema, malignidades linfoides, enf autoinmunes. ↓ Celulas T

XLT con diseritropoyesis

GATA1

Xp11.23

Anemia diseritopoyètica, MO hipercelular,plaquetas tamaño normal o grande,

FLNA

FLNA

Xq28

Heterotopia nodular periventricular

Lessons in platelet production from inherited thrombocytopenias

DIFERENCIACIÓN

MADURACION

FORMACIÓN DE PROPLAQUETAS O LIBERACIÓN

• CAMT • TAR • TP CON RADIOULNAR SINOSTOSIS

FDP/AML PARISTROSSEAU GATA-1 GFI1-B ANKRD26 SPG

MYH9 ACTN1 FLNA WAS X-TP SBS CYCS TUBB1 PRKACG

Pecci A. British Journal of Haematology Volume 165, Issue 2, pages 179-192, 30 JAN 2014 DOI: 10.1111/bjh.12752 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjh.12752/full#bjh12752-fig-0003

Trombocitopenias hereditarias VPM < 7fL

VPM 7-11 fL

FDP/AML WAS CAMT Ligada a cromosoma X TAR ANKRD26 CYCS

VPM > 11fL MYH9;SBS;SPG PTS/JS GATA 1; GFI1B ITAGA2B; TUBB1 TP CON SiTos PRKACG

Clasificación según tamaño

Noris P. Blood 2014

Trombastenia de Glanzmann

Defecto de Unión a colágeno IV

Secreción:HPS, CHS,SPG,etc

VI

S. Scott

IIb IIIa IIa Ic

IIa Ia

IX

Defecto de Unión a colágeno

Ib V

Defecto en receptores: ADP, Adre, TXA2

Citoesqueleto: MYH9, WAS

Ib

SBS, Pseudo vW

Manifestaciones Clínicas  Púrpura: Puede ser signo temprano, período neonatal  Epistaxis, gingivorragia  Menorragia, sangramiento post-partum  Hemorragia gastrointestinal, Hematuria Excepcionales:  Hematomas viscerales o intramusculares  Angiodisplasia, descrito en algunos SBS

Paciente con plaquetas gigantes. Consulta de Hemostasia BMS Caracas.

Síndrome MYH9 – Mutaciones en gen MYH9 que codifica para cadena pesada de miosina no muscular – Componente del citoesqueleto en MK, plaquetas y otros tejidos – Ausencia de historia familiar en 35%, por mutaciones esporàdicas – Altera la estabilidad de la miosina o su interacción con otras proteínas

MYH9: Otros sìntomas • Nefritis: 28%, edad: 23 a (± 9) • Sordera neurosensorial:60%, a cualquier edad • Cataratas preseniles: 16%, edad 23 (±6)  Mutaciones en N-ter ATPasa: nefropatías, sordera  Mutaciones en C-ter: manifestaciones hematológicas Pecci A. Hum Mutat 2008; Dong F. B J Haematol 2005

Nurden A. Material educativo ISTH 2014.

Paciente con MYH9-RD. Consulta de Hemostasia BMS Caracas.

MYH9- Familia A

Características clínicas de los casos con MYH9 Familia A n (%) Pacientes estudiados

23

Sexo: Hombres

12 (52)

Mujeres Edad

Familia B n (%) 4

11 (48)

4 (100)

1d - 85 años

1 - 58 años

Diátesis hemorrágica Asintomáticos

7 (31)

Sintomáticos

16 (69)

4 (100)

Púrpura

13 (57)

1 (25)

5/10 (50)

1/2 (50)

2/7 (28)

1 /2 (50)

Post-exodoncia Post-cirugía Gineco-obstétricos

1/13 (8)

0

0/5

MYH9: Manifestaciones no hematológicas Familia A n (%)

Familia B n (%)

Oftalmológicas Cataratas

4 (17) 1 (25%) Edad: 83; 59; 54, 51 años Edad 56 años

Miopía

3 (13)

Otras

2 (8,5)

Leve sordera sensorineural para altas frecuencias.

4 (17)

2 (50)

Afectación renal

2 (asociada a otros factores HTA, Eclampsia

0

2 (50)

Error de diagnóstico en MYH9 Diagnóstico inicial.

Familia A n (%)

PTI SBS Tratamiento recibido Esteroides,IGIV, Plaquetas

4 (17)

Familia B n (%)

2 (50) 6 (26)

2 (50)

Frotis de sangre perifèrica mostrando inclusiones de Dôhle Paciente de CNH-BMS

Abajo: Inmunofluorescencia Distribuciòn de NMMHC-IIA B: normal C: agregada en pacientes (Balduini C 2013)

MYH9. Estudio de laboratorio

Plaquetas (x 109 x L)

Familia A valores

Familia B Controles valores valores

Coulter S Plus Jr*

3 - 56

4 - 17

Microscopio de contraste de fase

40 - 120

55 - 83

150 - 400

Microscopía electrónica mostrando neutrófilo con inclusión en citoplasma. Paciente con plaquetas gigantes. Consulta de Hemostasia. BMS-Caracas.

Paciente con MYH9-RD. Consulta de Hemostasia BMS Caracas.

MYH9. Estudio de laboratorio 2´30´´- 14´

8´- 9´30´´

Adrenalina (11 M)

15 - 81

25 - 81

ADP (2 UM)

18 - 87

62 - 93

Colágeno ( 2 g/ml)

25 - 87

75 - 100

Ristocetina 1.5 mg/ml

40 - 87

87 - 93

0

0

Tiempo de sangría (Mielke)

Agregación plaquetaria (%)

0.6 mg/ml

Defectos de Adhesión: Síndrome de Bernard Soulier  Herencia: Autosómica recesiva  Características: - TS prolongado - Trombocitopenia: 8 μm

SBS heter

77 ± 11

20,1 ± 10,4

2,7 ± 1,5

SBS homo

64,3 ± 19

29,7 ± 13,8

6 ± 5,1

MYH9

52 ± 19,8

31,2 ± 9,5

16,8 ± 12,8

vW 2 B

65,5

28

6,5

SPG

70

25

5

87-100

0 -10

0-1

Normal

Balduini 2003, Noris 2004.

Disfunciòn plaquetaria Clasificación según K Rao, 2004  Interacción de la plaqueta - pared vascular  Interacción plaqueta - plaqueta  Gránulos de reserva, secreción, enzimas, fosforilazión de proteínas  Función procoagulante  Componentes estructurales o del citoesqueleto

Defecto de agregación plaquetaria: Trombastenia de Glanzmann  Herencia: Autosómica recesiva  Características: - TS -

Agregación con Adrenalina, ADP y Colágeno

-

Retracción del coágulo variable

 Base molecular: - Complejo GP IIb-IIIa - Deficiencias cuantitativas total (I) o parcial (II) - Alteración cualitativa (Variante)

Complejo IIb / IIIA gpIIb

NH2 NH2 gpIIIa

Calcium Binding Domains

RGD Binding Region

y-Chain Binding Region

Ca2+

GpIIb Heavy Chain

Cysteine-Rich Repeats S S

gpIIb Light Chain

Platelet Membrane

COOH

COOH

Defectos de la secreción plaquetaria Enfermedad del “pool” de almacenamiento  Herencia: Autosómica recesiva  Características: – TS variable – Agregación: • • • • •

Ausencia de 2da fase con adrenalina y ADP Colágeno Variable con Acido Araquidónico Reacción de liberación de gránulos anormal Ausencia de gránulos densos

 Asociación con S.de Hermansky-Pudlack, y S. Chediak-Higashi, TAR

Defectos de secreción Defectos en organelas citoplasmáticas: melanosomas, gránulos, lisosomas.  Hermansky-Pudlack: Albinismo, Gen HSP 1-8. Frecuente en Puerto Rico  Chediak-Higashi: Albinismo, falla inmunológica, gránulos citoplasmáticos peroxidasa positivos en células, infecciones, neutropenia, disfunción neurológica y muerte temprana. Gen: LYST

Diagnóstico Historia Clínica, historia familiar Hematológicas y otras No. de plaquetas FSP

Hematología Descartar EvW

TS/ PAF 100

Agregación plaquetaria Normal TS/ PAF 100 Act procoagulante FvW plaquetario

Anormal Defecto de Secreción ME Secreción

Defecto de Membrana GP

Marcadores virales - anticuerpos antiplaquetarios

Tratamiento Antifibrinolíticos DDAVP

Plaquetas, F r VIIa Agonistas receptor de TPO??

Medidas generales Atenciòn multidisciplinaria Hierro Evitar AINES Vacunacion HB TMO

Referencias • Kumar R, Kahr W: Hematol Oncol Clin N Am 2013 • Rao K.: Hematol Oncol Clin N Am 2013 • Balduini CL: J Thromb Haemosta 2013 • Pecci A, Balduini CL.: B J Haematol 2014 • Nurden A, Nurden P: B J Haematol 2013 • Noris P: Blood 2014