DIAGNÒSTIC DE LA MALALTIA CELIACA PAS A PAS

Barcelona, 28 d’octubre de 2015 Maria Esteve Servei Aparell Digestiu

Qué es la malaltia celíaca? Malaltia sistèmica immunològicament mediada (immunitat cel·lular), Desencadenada pel gluten i prolamines relacionades Individus genèticament susceptibles Caracteritzada per la presència d'una combinació variable de manifestacions clíniques dependents del gluten Anticossos específics Haplotips HLA-DQ2 o HLA-DQ8 Enteropatia.

ESPGHAN Guidelines for Diagnosis of Coeliac Disease, 2012

Prevalença de malaltia celiaca a CATALUNYA Prevalença global 1:204 16

Per 1000 habitants

14 12

14.1 x 1000

p14 anys

Meritxell Mariné et al. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33:477-86

Com es diagnostica ? Valoració conjunta de dades - clíniques - analítiques - biòpsia intestinal - resposta a la DSG

Celíaquía típica lactant

Anorèxia, diarrea, distensió abdominal, retard de creixement, irritabilitat, atròfia muscular.

nen

Dolor abdominal recidivant, aftes recidivants, elevació transaminases, anèmia aillada, retard creixement.

adolescent

Alteracions conducta (depresió, mal rendimiento escolar)

adult

vell

Formes monosintomàtiques Diarrea (50%), flatulència, dolor abdominal, pèrdua de pes, astènia. Anèmia, elevació transaminases. Infertilitat, osteoporosis. Malalties asociades.

Celiaquia atípica

20% dx a partir dels 60 anys Millora evident qualitat de vida amb DSG

Més frequent en grups d’alt risc… Grups de risc: • Familiars de primer grau • Malalties associades: • Diabetis mellitus tipus I • Tiroiditis autoinmune • Altres malalties autoinmunes (Sjogren) • Dèficit selectiu de IgA • Síndrome de Down • Síndrome de Turner • Malalties neurològiques: Epilepsia, ataxia

Com es diagnostica ? Valoració conjunta de dades - clíniques - analítiques (serologia – estudi genètic) - biòpsia intestinal - resposta a la DSG

Marcadors Serològics de MC Quins?

Ac anti-gliadina

AC anti-transglutaminassa - endomisi AC anti-gliadina deamidada Tests de punt de contacte

Utilitat Identificar candidats per biòpsia Monitoritzar la DSG. Suport diagnòstic de la biòpsia

Precisió diagnòstica de la serologia Marcador serològic

Sensibilitat (%)

Especificitat (%)

IgA anti-tTG

85-98%

95-99%

IgA EmA

80-97%

97-100%

• Anticossos anti-transglutaminassa IgA (anti-TTG) determinats per ELISA son més reproduïbles que els antiendomisi IgA (IgA anti-Ema) • Ac antiendomisi IgA (IgA anti-Ema), determinats IFI son observador dependent i subjectes a la variabilitat d’aquests. • Els anti-EMA són els anticossos que han mostrat major especificitat, propera al 100%.

Estudi genètic de MC HLA-DQ2 i HLA-DQ8 - Informació complementària d'ajuda en el diagnòstic de casos dubtosos. - Un resultat negatiu exclou el diagnòstic (Alt valor Predictiu Negatiu). - Útil per a la identificació de pacients susceptibles en grups de risc ben definits (familiars, DM1, etc.).. - Un resultat positiu vol dir que el pacient te celiaquia?: NO

Estudi genètic de MC HLA-DQ2 i HLA-DQ8

Un estudi genètic positiu no és diagnòstic de celiaquía!!!

• • •

Població general: 20% HLA-DQ2+ Celíacs: 90-95% HLA-DQ2+; 5-8% HLA-DQ8+ Familiars 1er grau: 60% HLA-DQ2+

Estudi genètic de MC

Estudi genètic de MC SUSCEPTIBILITAT GENÈTICA PER LA MALALTIA CELÍACA Tècnica : PCR i detecció per Hibridació inversa Genotip HLA DQ2.5 Positiu Genotip HLA DQ2.2 Negatiu HLA DQ2 DQA1* 0501; c arb Positiu HLA DQ2 DQB1* 0201;c arb Positiu HLA DQ2 DQA1* 0505; c arb Negatiu HLA DQ2 DQB1* 0202; c arb Negatiu HLA DQ2 DQA1* 0201; c arb Negatiu Genotip HLA DQ8 Negatiu HLA DQ8 DQA1* 0301;c arb Negatiu HLA DQ8 DQB1* 0302; c arb Negatiu Risc Genètic : Aquesta combinació al·lèlica predisposa d’un risc genètic elevat envers la malaltia celíaca.

Estudi genètic de MC HLA-DQ(a1*05,b1*02)

trans

cis a

b

02

05

HLA-DQ(a1*03,b1*0302)

a

b

DR3

0301 05 02

DQB1 DQA1

0201

DR5

Maximum risk in homozigosis DR3-DQ2 or combination DR2-DQ2 + DR7-DQ2

b

a

0302 0301

DR4

DR7

DQB1 DQA1

-DQ2

cis

DQB1 DQA1

-DQ8 Sollid LM. et al. J Exp Med 1989

Gliadin epitopes presented by HLA-DQ2 molecules to CD4+ T lymphocytes Deamidation by Transglutaminase

TCR

TGt b a DR3 DQB1 02

DQA1 05

CD4 T Lymphocyte

HLA-DQ2 (ab) Dosis effect by DQ2.5 dimer

Number/quality of DQ2 molecules improve presentación of peptides

Com es diagnostica ? Valoració conjunta de dades - clíniques - analítiques - biòpsia intestinal - resposta a la DSG

Biòpsia duodenal confirmatòria

§ Tipus de lesió § Lesions “patched”

Espectre patològic de la MC

Marsh I

Marsh IIIa

Marsh II

Marsh IIIb

Marsh IIIc

CD3

CD3 Normal: Marsh 0

Marsh I

Biòpsia intestinal Pot aceptar-se el diagnòstic de MC sense, al menys, una biòpsia intestinal compatible?

Es podria evitar l’evaluació histològica en nens i adolescents amb: § Quadre clínic compatible. § Títols alts de tTG IgA (>10 x LSN). § EmA positiu. § HLA-DQ2 i/o DQ8 positiu. Seguiment: Millora clínica clara i negativització de la tTG amb DSG. ESPGHAN guidelines, 2012

No obstant … … la biopsia inicial es ALTAMENT RECOMANABLE

No realitzar una biòpsia intestinal basal pot comportar una DSG de per vida a alguns pacients que potser no la necessiten (LESIONS MÍNIMES), sobretot si estan asimptomàtics.

A més, la biòpsia inicial pot ser necessària per a valorar l'evolució dels pacients (sobretot en aquells que no presenten una bona resposta clínica i / o serològica a la DSG).

Com es diagnostica ? Valoració conjunta de dades - clíniques - analítiques - biòpsia intestinal - resposta a la DSG

Com es diagnostica ? símptomes clínics suggestius marcadors serológics (+) marcadors genètics (+) lesió intestinal compatible Malaltia associada familiar celíac

+

DSG

Millora clínica evident Normalizació analítica

DIAGNÒSTIC DEFINITIU

Mètodes addicionals que ens ajuden al diagnòstic TCRgd >8.5%

Estudi de subpoblacions limfocitàries Diposits subepitelials de TTGA

Patró celiac: TCRgd ³8.5% and CD3–£10%,. Patró celiac incomplert: Increment selectiu de TCRgd

Criteris diagnòstics de malaltia celíaca: Regla del ‘4 de 5’ Ø Síntomas típicos de enfermedad celíaca* Ø Anticuerpos séricos de celiaquía de clase IgA positivos a títulos altos… Ø Haplotipos HLA-DQ2 o DQ8** Ø Enteropatía tipo celiaco en la biopsia de intestino delgado…… Ø Respuesta a la DSG*** *Ejemplos: diarrea crónica, retraso de crecimiento en niños o pérdida de peso en adultos, anemia por déficit de hierro. …10 x valor superior de normalidad (clase IgG en sujetos con déficit de IgA). **También con sólo la mitad B del heterodímero HLA-DQ2 (HLA-DQB1*02 positivo). ……Incluyendo lesiones Marsh 1 a 3 asociadas a serología celíaca positiva a títulos bajos/altos; y lesiones Marsh 1 a 3 asociadas a depósitos subepiteliales de IgA y/o aumento de LIEs CD3gd+. ***Respuesta clínica y histológica en pacientes con serología negativa.

Catassi et al. Am J Med 2010

Com fer el seguiment ? Exclusió del gluten de la dieta per tota la vida

Vigilància del compliment: - Clínica - Analítica: Serologia (limitacions), pèptids de la gliadina a la femta? - Densitometria òssia cada 2-3 anys recomanable - Biòpsia als 1-2 anys (adults, nens?) ?

DIAGNÒSTIC DIFERENCIAL DE LA LESIÓ DUODENAL CELIACA

Drug-related Sprue-like pattern § Azathioprin (case reports)

Ziegler TR. Gastroenterology 2003;124:1950–1957

§ Methotrexate (case reports)

Bosca MM. World J Gastroenterol 2008; 14: 7009–11.

§ Mycophenolate mofetil

25%

SENSIBILITAT AL GLUTEN NO CELIACA

? - 40% HLA DQ2/DQ8 + - 60% Ac antigliadina + - 40% LIE >25% - 15 % EmA + en sobrenadant biòpsies

HLA-DQ2 HLA-DQ8 Serologia Dipòsits tTGA Limfòcits gd