Diferenciación celular La célula muscular como modelo

Dra. Andréa Paula-Lima Facultad de Odontología Bases Celulares y Moleculares de la Organización de los sistemas Vivos Kinesiología 20 de mayo de 2011

LAS CÉLULAS VIVAS TIENEN PROPIEDADES BÁSICAS SIMILARES

Todos Una misma maquinaria bioquímica básica ha servido para generar todos los distintos organismos vivos.

Figure 1-3 Essential Cell Biology (© Garland Science 2010)

Organismos multicelulares - mecanismos para: 1)  diversificar los tipos celulares 2)  coordinar la producción de células 3)  regular el tamaño y la forma celular 4)  organizar sus células en tejidos 5)  eliminar células senecentes (viejas) o extrañas

NACIMIENTO, LINAJE Y MUERTE DE LAS CÉLULAS

Células hijas idénticas (provenientes de división simétrica) expuestas a señales distintas siguen distintos destinos

PROLIFERACIÓN

NACIMIENTO, LINAJE Y MUERTE DE LAS CÉLULAS

MUERTE

Células hijas idénticas (provenientes de división simétrica) expuestas a señales distintos siguen distintos destinos

NACIMIENTO, LINAJE Y MUERTE DE LAS CÉLULAS

Células hijas idénticas (provenientes de división simétrica) expuestas a señales distintos siguen distintos destinos

DIFERENCIACIÓN

Diferenciación y diversidad celular Bdellovibrio bacteriovorus

Células vegetales

Paramecium

Celulosa, pectina

DIFERENCIACIÓN CELULAR: proceso mediante el cuál una célula adquiere carácterísticas morfológicas y funcionales particulares y especializadas Neutrófilo fagocitando un eritrocito

Neurona cerebelar

Eritrocitos

Astrocitos Linfocitos

Célula beta

UN GENOMA: DIVERSOS TIPOS CELULARES

Fibroblastos

Ovocito y espermatozoides

Neuronas

La diferenciación celular lleva a la generación y desarrollo de células fenotipicamente distintas a su progenitor pese a que llevan la misma información genética.

El patrón de genes que se expresan en cualquier célula eucariota es un reflejo del espectro de productos génicos funcionales – normalmente proteínas, pero en algunos casos RNAs – producidos por esa célula.

El patrón general de expresión génica se determina por diferentes niveles de control (regulación).

UNA CÉLULA PUEDE CONTROLAR EL PATRÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA: Una célula puede controlar lo que sintetiza: 1)  Controlando cuándo y con que frecuencia se transcribe un gen 2)  Controlando cómo se corta y se empalma o se procesa de algún modo el transcrito de rRNA 3)  Seleccionando cuáles mRNA se exportan del núcleo al citosol. 4)  Degradando en forma selectiva algunas moléculas de mRNA. 5)  Seleccionando cuáles mRNA son traducidos por los ribosomas. 6)  Activando o inactivando en forma selectiva las proteínas después de su traducción.

FACTORES QUE REGULAN LA DIFERENCIACIÓN CELULAR La célula cambia su patrón de expresión génica según las señales que reciba

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FACTORES INTRÍNSECOS (INTERNOS, ENDÓGENOS): 1)  Información genética: memoria celular: Los patrones de expresión génica, activados por señales que actúan durante el desarrollo embrionario, se mantienen en forma estable a lo largo de la vida, de modo que las células preservan su naturaleza específica en forma autónoma y la transmiten a su descendencia)

2) Relojes biológicos: las células poseen la información del numero de divisiones celulares que debe ocurrir hasta la diferenciación completa. Están involucradas proteínas promotoras y inhibidoras del ciclo celular y la longitud de los telómeros (reducen de tamaño con la senescencia)

FACTORES EXTRÍNSECOS (EXTERNOS, EXÓGENOS): 1.  Comunicación celular: la célula señalizadora produce una molécula señalizadora que es detectada por la célula diana. Ej: factores de crecimiento, diferenciación o muerte Factores de sobrevivencia y muerte celular en el ajuste del número de células nerviosas en desarrollo para la cantidad de tejido blanco

2. Adesión intercelular selectiva: las moléculas de adhesión, como las caderinas y selectinas, permiten la adhesión selectiva entre las células y impiden la combinación caótica de los diferentes tipos celulares que componen un tejido Diversos eventos morfogenéticos dependen de la contracción de anillos apicales de actina anclados a las uniones adherentes

FACTORES DE CRECIMIENTO Y DIFERENCIACIÓN

PROTEÍNAS DE ADHESIÓN CÉLULA-CÉLULA Y PROTEÍNAS REGULADORAS DE LA EXPRESIÓN GÉNICA (PROTEÍNAS DE UNIÓN AL DNA) SON DETERMINANTES EN EL DESARROLLO DE LAS ESPÉCIES.

EMBRIOGENESIS EN DIFERENTES ESPECIES ANIMALES

Las proteínas que controlan los patrones de expresión génica durante el desarrollo son altamente conservadas en las especies. Ej. Englailed-1 (desarrollo del cerebelo).

Proteínas homólogas funcionando de forma intercambiable en el desarrollo de ratones y moscas

4 PROCESOS BÁSICOS QUE DETERMINAN LA FORMACIÓN DE UN ORGANISMO MULTICELULAR

LAS CÉLULAS FORMAN TEJIDOS ANIMALES Y VEGETALES

Las células diferenciadas de los seres pluricelulares están organizadas en tejidos: células especializadas en realizar una función concreta

Las distintas variedades de tejidos se asocian para realizar funciones aún más especializadas y complejas: los órganos

Células del extremo de la raíz de uh helecho

Células de los túbulos colectores del riñón

LA PIEL HUMANA: FORMADA POR DISTINTOS TEJIDOS

LAS CÉLULAS QUE FORMAN LOS TEJIDOS TIENEN VELOCIDADES Y PATRONES DE RECAMBIO MUY DIFERENTES Recambio tissular: involucra proliferación, diferenciación y muerte celular Células epiteliales intestinales Células sanguíneas

Recambio de eritrocitos: 120 días Recambio: 1011 células/día

Células nerviosas

La mayoría dura toda la vida del individuo sin ser sustituida

CÉLULAS MADRE O TRONCALES (STEM CELLS) Reposición de las células en diferenciación terminal

Células capaces de dividirse ilimitadamente y de diferenciarse en muchos tipos celulares

Para una populación estable de células troncales, 50% de las células hijas en cada generación deben mantenerse como células troncales.

DIVISIÓN DE LAS CÉLULAS MADRE

DOS FORMAS DE PRODUCIR HIJAS CON DIFERENTES DESTINOS

1) Asimetría ambiental: las células hijas nacen iguales y el medio externo determina destinos diferentes.

2) Asimetría divisional: las células hijas nacen diferentes. Una des las hijas hereda una determinada característica de la célula madre y otra hereda un factor que determina su diferenciación.

DIVISIÓN ASIMÉTRICA DE LA CÉLULA GERMINATIVA DEL GUSANO C. elegans División asimétrica de los gránulos P (ribonucleoproteínas)

Caenorhabditis elegans hermafrodita

TIPOS DE CÉLULAS MADRE •  Células madre totipotentes: pueden formar un organismo completo, tanto los componentes embrionarios (como por ejemplo, las tres capas embrionarias, el linaje germinal y los tejidos que darán lugar al saco vitelino), como los extraembrionarios (como la placenta). Es decir, pueden formar todo los tipos celulares. •  Células madre pluripotentes: no pueden formar un organismo completo, pero sí cualquier otro tipo de célula correspondiente a los tres linajes embrionarios (endodermo, ectodermo y mesodermo), así como el germinal y el saco vitelino. Pueden, por tanto, formar linajes celulares. •  Células madre multipotentes: son aquellas que sólo pueden generar células de su misma capa o linaje de origen embrionario (por ejemplo: una célula madre mesenquimal de médula ósea, al tener naturaleza mesodérmica, dará origen a células de esa capa como miocitos, adipocitos u osteocitos, entre otras). •  Células madre unipotentes: pueden formar únicamente un tipo de célula particular.

ORÍGENES DE LAS CÉLULAS MADRE 1) CÉLULAS MADRE EMBRIONARIAS Espermatozoides y óvulo (células germinativas)

Huevo o zigoto

Blastocisto

Célula totipotente Células pluripotentes

Embrión

Origen de todas las células somáticas

PRODUCCIÓN DE DISTINTAS CÉLULAS DIFERENCIADAS A PARTIR DE CÉLULAS MADRE EMBRIONARIAS DE RATÓN EN CULTIVO.

1997: EL CLON DOLLY ES PRODUCTO DE LA TRANSFERENCIA DEL NÚCLEO DE UNA CÉLULA DE LA GLÁNDULA MAMÁRIA DE UNA OVEJA ADULTA AL OVOCITO PROVENIENTE DE OTRA OVEJA AL CUAL SE LE EXTRAJO SU NÚCLEO (TANSFERIENCIA DE NÚCLEOS)

ORÍGENES DE LAS CÉLULAS MADRE 2) CÉLULAS MADRE ADULTAS

•  Sistema hematopoyético •  Intestino •  Epidermis •  Cérebro •  Mesenquimales • Epitelio del ducto mamario

CÉLULAS MADRE NEURONALES

PROLIFERACIÓN DEL TEJIDO GRANULAR EN LA GLÁNDULA MAMÁRIA CÉLULAS MADRE DEL EPITÉLIO DEL DUCTO MAMÁRIO

CÉLULAS PROGENITORAS

EN VÁRIOS TEJIDOS, LAS CÉLULAS MADRE SE DIVIDEN RARAMENTE PERO DAN ORIGEN A PROGENITORES COMPROMETIDOS CON UN TIPO CELULAR, QUE SE DIVIDEN RAPIDAMENTE UN NÚMERO DETERMNADO DE VECES ANTES DE TERMINAR SU DIFERENCIACIÓN

DISTRIBUCIÓN DE LAS CÉLULAS MADRE EN LA EPIDERMIS HUMANA

HEMATOPOYESIS

FACTORES DE CRECIMIENTO HEMATOPOYÉTICO

iPS CELLS (INDUCED PLURIPOTENT STEM CELLS): CÉLULAS MADRE INDUCIBLES

Células somáticas pueden ser desprogramadas a células pluripotentes por la adición de cuatro factores de transcripción (Oct4,Sox2,Klf4,and c-Myc). Bang and Carpenter, 2009 Science

PRODUCCIÓN DE DISTINTAS CÉLULAS DIFERENCIADAS A PARTIR DE CÉLULAS MESENQUIMALES (ADIPOCITOS): 2001

LA CÉLULA MUSCULAR: UN TIPO MUY PARTICULAR Nuclei, F-actin, skeletal myosin I

Mioblastos: Precursores mononucleados.

FIbras musculares esqueléticas: Son multinucleadas y se forman a partir de la fusión de muchos mioblastos, célular precursoras musculares

ORGANIZACIÓN DE LA FIBRA MUSCULAR

FACTORES DE SEÑALIZACIÓN Y EVENTOS CELULARES INVOLUCRADOS EN LA FORMACIÓN DEL MUSCULO ESQUELÉTICO EMBRIONARIO

PROCESO DE REPARO DEL MÚSCULO ESQUELÉTICO Caracterizado por una fase degenerativa seguida de una fase regenerativa

Fase degenerativa

Fase regenerativa

Injuria del músculo tibial anterior por cardiotoxina: necrosis rápida de las miofibras y activación de respuesta inflamatoria con pérdida de la arquitectura del músculo.

Regeneración de las miofibras: activación de la proliferación y diferenciación de las células miogénicas y de su fusión a las fibras necróticas para la formación de nuevas fibras. Las fibras en regeneración son caracterizadas por su pequeño calibre y sus miocnúcleos centralizados.

LA REGENERACIÓN DEL MÚSCULO ESQUELÉTICO ADULTO INVOLUCRA LA ACTIVACIÓN, PROLIFERACIÓN Y DIFERENCIACIÓN DE LAS CÉLULAS SATÉLITE

Células satélite: células madre tejido-específicas quiescentes, que ocupan un nicho especializado ubicado debajo de la lámina basal de las miofibras.

Célula satélite

Interelaciones de linaje entre células madre, células progenitoras y su progenie relacionada. Las células madre tanto se autorrenuevan cmo generan progenitoras, que tipicamente sufren varios ciclos de división

CÉLULAS SATELITE: MARCADORES Pax7 (verde, A) y CD34 (roja, B): marcadores de las células satélite destacan una células satélite quiescente en la superficie de un miotubo. D) Detección por manipulación génica de los mionucleos en azul y de la célula satelite en salmón. E) Célula satélite activada, que rapidamente co-expresa MyoD (verde, E) con CD34 (rojo, E). F, G) Pax7 también es usada para identificar células satélite.

Halevy et al., 2004

Fin