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17/10/14

María Pérez Prieto

DISEMINACIÓN DE LAS NEÓPLASIAS MALIGNAS FORMAS DE DISEMINACION La diseminación es lo que realmente confiere la malignidad a los tumores en la mayoría de los casos. Esta diseminación puede ser por:  

Infiltración directa: Invasión local Extensión a distancia: Metástasis

INVASIÓN LOCAL Dentro de estos encontramos los microinvasores o invasores propiamente dichos. Un ejemplo de microinvasor sería un carcinoma microinvasor, es aquel que como su nombre indica “invade poco” y que en la mayoría de ocasiones solo se ve microscópicamente. Su invasión es inferior a los 3 mm. Esto es importante ya que según en que tipo de tumores y su localización ayuda a tomar decisiones terapéuticas, ya que por estadística se sabe, que cuanto menor es la invasión local el pronóstico es mucho mejor.

Imagen: Cuello uterino. Infiltración de 3mm.

La invasión local propiamente dicha conlleva a la invasión y destrucción del parénquima del órgano, pudiendo ocasionar una insuficiencia (por ejemplo en el hígado la infiltración en ocasiones ocupa mas de un 70-80% de la superficie hepática) o la destrucción de estructuras vitales (hay órganos que aunque la infiltración sea mínima las consecuencias pueden ser desastrosas por ejemplo en el cerebro).

Imagen: Se trata de un mioblastoma (tumor cerebral). Se observa zona necrótica y hemorrágica con signos de malignidad (ya comentados en clases anteriores)

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Tambien es importante la invasión local hacia órganos vecinos (adyacentes). Este tipo de invasión se ve mucho en el cuello uterino (carcinoma de cérvix uterino) en que las invasiones se dirigen a la vejiga o vagina provocando fistulas vesico-vaginales, o en tumores de pulmón en que se extienden hacia la pleura provocando fístulas bronco-pleurales.

METÁSTASIS Se trata de una colonización a distancia. En principio es un signo inequívoco de malignidad. Habrá células neoplásicas en órganos que no se encuentren conectados al órgano que contiene el tumor primario. Con mucha frecuencia éstas metástasis consiguen un tamaño superior en relación al tumor primitivo. Se trata de células con alta carga de malignidad, resultantes de la selección de clones agresivos. En nuestro entorno a un 30% de los pacientes se les detecta metástasis en el momento del diagnóstico, por lo que la mayoría no podrá recibir tratamiento quirúrgico. A otro 20% no se le detecta metástasis por medio de imágenes radiológicas u otras pruebas y sin embargo tienen micrometástasis o metástasis ocultas. No todos los tumores tienen las mismas capacidades de metástasis: 



Baja capacidad: o

Carcinoma basocelulares: es un cáncer frecuente de crecimiento lento que metastatiza en raras ocasiones. Tiende a presentase en zonas sujetas a exposición crónica al sol.

o

Tumores cerebrales.

Alta capacidad: o

Osteosarcomas: Son tumores mesenquimatosos malignos productores de hueso.

o

Cáncer de células pequeñas: pulmonares, formados por células tumorales de forma redonda y fusiforme, citoplasma escaso y cromatina finamente granular. En este tipo de cáncer no se suele realizar cirugía, ya que se sabe que existirán muchas micrometástasis que no se verán y por tanto no se extirparan durante la cirugía, posibilitando que el cáncer vuelva a desarrollarse).

Generalmente cuanto MÁS grande y anaplásico sea el tumor primario más probabilidad de desarrollar metástasis.

VIAS DE DISEMINACION Existen 5 vías de diseminación diferentes: -

Hemática Linfática

-

Canalicular Transcelómica Subaracnoidal

Implica necesariamente infiltración con invasión de vasos

No implica necesariamente infiltración. Es consecuencia del desprendimiento celular en cavidades que se encuentran en relación directa con el tumor.

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Metástasis hemática Invasión de vasos por parte de las células neoplásicas y su consecuente paso al torrente sanguíneo, alojándose en la microcirculación con posterior salida en otro órgano donde colonizará y formará un tumor secundario. También pueden existir segundas metástasis, células que provienen de una metástasis y generen otra a distancia. Lo mas común es la infiltración a través de capilares y vénulas, donde el grosor de la pared vascular es mucho menor que en grandes vasos como la arteria pulmonar. Este tipo de diseminación es frecuente en sarcomas (desde el principio tiende a irse por vía sanguínea) y menos frecuente en carcinomas, ya que suelen dar metástasis por vía linfática. La localización metastásica dependerá de la anatomía vascular. Ejemplo:  

Los tumores abdominales se dirigirán fundamentalmente a través del sistema porta al hígado. Otros tumores tienden a ir hacia los pulmones por el sistema cava.

No necesariamente los órganos más vascularizados son los que reciben más metástasis, por ejemplo el bazo, el musculo, etc.. están muy bien vascularizados y sin embargo el porcentaje de metástasis por vía sanguínea es escaso. Un tema importante y que ha estado muy de moda es el estudio de células malignas circulantes, ya que se suponía que ante la presencia de este tipo de células el pronostico del cáncer sería peor. Es un tema bastante contradictorio ya que la mayoría de las células que están en el torrente circulatorio acabaran muriendo a los pocos días que comiencen a circular por la sangre (por razones inmunológicas, mecánicas…) y finalmente menos de un 0,1% de estas células neoplásicas serán capaces de colonizar y comenzar un nuevo tumor. Por lo tanto la presencia de células neoplásicas en la sangre no es sinónimo de metástasis. (Suele ser pregunta de examen: muy pocas células circulantes son capaces de dar una metástasis). Aproximadamente un 60% de la distribución de la metástasis no se explican por vía vascular. Existen una serie de órganos donde es mas frecuente la aparición de metástasis: hígado, pulmón y hueso. Gracias al estudio de patrones metastásicos se ha podido conocer que existen tumores que tienden a dar metástasis en estructuras de forma más selectivas:  

Tumor próstata y mama: metástasis ósea. Tumor pulmón: metástasis cerebro y suprarrenal.

Metastasis pulmonar bilateral. Depósitos metastásicos pulmonares en forma de nódulos múltiples redondeados. Muy mal pronóstico.

Metástasis hepática frecuentes en cáncer de colón. Vemos nódulos blanquecinos confluentes. Las áreas centrales rojizas de los nódulos metastasicos corresponden a pequeñas necrosis por falta de irrigación (no llega sangre debido al tamaño).

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Metástasis a nivel cortico y subcortical. Son mortales y generalmente provienen del pulmón.

Metástasis ósea en la médula ósea de la columna vertebral, muy frecuente.

Metástasis linfática Es la vía frecuente de diseminación de todos los carcinomas (tumores epiteliales malignos). Existen numerosas comunicaciones entre sistemas vasculares hemáticos y linfáticos, de manera que todas las formas de cáncer pueden diseminarse por uno o por los dos sistemas. A nivel ganglionar el circuito de diseminación empieza por la parte aferente, en el seno subcapsular, irá infiltrando el ganglio y finalmente infectaran el hilio. Una vez esté completa la afectación ganglionar en su totalidad la metástasis saldrá por el vaso eferente, hacia otro ganglio o bien pasará a las vénulas dirigiéndose a la vía vascular. Por lo tanto primero se infiltrará la parte más periférica del ganglio. La afectación suele ser muy ordenada, siguiendo unos patrones secuenciales bien definidos que dependen de la anatomía linfática. Generalmente se produce afectación de los ganglios regionales más cercanos al tumor (centinelas). Dependiendo de la localización del tumor primario habrá una determinada afectación ganglionar: -

En tumores abdominales o de estómago, las células neoplásicas siguen el recorrido del conducto torácico hasta metastatizar en el ganglio supraclavicular izquierdo o ganglio centinela de Virchow. En cánceres testiculares producen metástasis linfáticas a través de los ganglios retroperitoneales.

En clínica se apreciará un aumento del tamaño del ganglio (aadenomegalia), aunque no siempre que haya un ganglio grande en el área de drenaje de un tumor es consecuencia de la metástasis (puede deberse a causas inflamatorias). Habrá que confirmarlo histológicamente.

Imagen: a la derecha se observa la capsula ganglionar y a la izquierda tejido linfoide. Se observa en la parte central de la imagen un vaso con tejido epitelial maligno

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Imagen: micrometástasis (color marrón) teñido con anticuerpo de antiqueratina.

Términos a tener en cuenta 



Linfadenopatía o adenopatía: transtorno inespecífico de los ganglio linfáticos. En la mayoría de los casos se trata de una tumerofacción o adenomegalia. Puede ir acompañado de síntomas como la fiebre. Adenomegalía: aumento de tamaño de los ganglios.

Metastasis canarlicular Son las que utilizan los canales del organismos para su diseminación, no habrá invasión de ningún vaso. Es característica de la vía urinaria principalmente. Por ejemplo, se desprenden células del uréter y generan otro tumor a lo largo de la vía. También es característico aunque en menor grado de las vías respiratorias. Este tipo de diseminación tiene una causa física, y se dará en el sentido del flujo.

Imagen: se observa en tumor en la pelvis renal y otro en el uréter.

Hay diversas explicaciones de porque encontramos dos tumores, una de ellas podría ser el multicentrismo: encontramos un
tumor principal y uno o varios secundarios que se han formado por separado los unos de los otros, de manera que estamos creando múltiples focos del mismo tumor en otras zonas. Estos tumores secundarios muy frecuentemente se originan por desprendimiento de células neoplásicas del tumor primario. Hará falta un análisis de los tumores para ver si son realmente el mismo tumor o bien son dos diferentes.

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Metástasis transcelómica Es característica de los tumores que crecen sobre superficie serosa, como pleura y peritoneo. Es una vía de diseminación muy frecuente en tumores ováricos y de colon, que se diseminan por contigüidad hacia el peritoneo, dando lugar a un gran número de metástasis muy difícil de limpiar quirúrgicamente (suele ver micrometástasis no visibles macroscópicamente que se pasan por alto y permiten que el tumor vuelva a resproducirse). Pasa lo mismo con los tumores pulmonares al esparcirse por la cavidad pleural, dando metástasis a nivel de la pleura. También hay frecuentes metástasis de otros tumores como el de mama a cavidades celómicas.

Imagen: diseminación tumoral a la cavidad peritoneal. Podemos observar la cavidad peritoneal llena de metástasis (más blanquecinas).

Metástasis subaracnoidal Forma de diseminación de algunas metástasis a nivel del SNC. Las células neoplásicas se extienden por las leptomeninges, ya que es una forma de diseminación muy fácil. Algunos gliomas o meduloblastomas (tumores de predominancia infantil) afectan a nivel del cerebelo y se diseminan sobretodo por la aracnoides. Tiene mucha importancia ya que además de tratarse de niños, hay que prever su posible irradiación hacia la columna vertebral para evitar problemas en el crecimiento del paciente (los tratamientos que afectan a la columna pueden producir efectos en el crecimiento).

Imagen: canal raquídeo con metástasis.

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PROCESO METÁSTASICO Las células tumorales deben desprenderse de la masa tumoral primaria, aumentar su motilidad (movimiento), atravesar la membrana basal, infiltrar el tejido subyacente. Atravesar la apred vascular, sobrevivir el transporte y finalmente salir del sistema circulatorio y exitosamente colonizar un nuevo tejido. El proceso de metástasis es altamente ineficiente; millones de células tumorales pueden entrar al torrente sanguíneo diariamente, pero solo una pequeña fracción logra colonizar a otro tejido exitosamente. En esta diapositiva, comentada por el profesor, se observa un carcinoma in situ, cuyas células presentan un crecimiento local. Los clones de las células tumorales, situados más cerca de la membrana basal adyacente, inician el proceso de perforación de la misma con el paso final a la vía sanguínea, intravasación. Todo esto implica muchos procesos bioquímicos. En el torrente sanguíneo habrán linfocitos que las atacarán, sobreviviendo menos del 0’1%. Por otro lado, las plaquetas rodean a las células neoplásicas formando “nidos”, lo que las protege de estas células linfoides. Una vez llegado al tejido que invadirán, se enganchan a la membrana basal del vaso de la zona y se produce la extravasación y las células neoplásicas se depositan en la zona para crecer, lo que irá acompañado de angiogénesis.

Formación metástasis -

-

Separación de las células, pérdida de adhesión celular. Intervienen la cadherina E (disminuye su expresión para que la célula se pueda desprender) y catenina B. Fijación de la célula tumoral a proteínas de la matriz extracelular, como laminina y fibronectina. Degradación local membrana basal y tejido conectivo intersticial, para ello se destruyen
 metaloproteinasas como la gelatinasa, colagenasa y estromelisinas. Migración células tumorales a través de factores de crecimiento de hepatocito-met, snail... Intravasación: Es el proceso de entrada de las células cancerosas a la luz del vaso sanguíneo o linfático. Extravasación: Es el paso de células tumorales desde los vasos
hacia el parénquima del tejido de destino. Sobre todo se produce en hígado y pulmón. Micrometástasis: metástasis tan pequeña que es indetectable (aún). Metástasis: con angiogénesis. Hay muchas líneas de investigación que están estudiando parar este 
 proceso de angiogénesis para evitar el proceso metastásico, pero hoy en día no se han obtenido 
 grandes resultados. Invasión extracapsular

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GANGLIO CENTINELA Se llama «ganglio linfático centinela» al primer ganglio linfático regional que recibe el flujo linfático de un tumor primario. Se puede identificar mediante la inyección de colorantes azules o trazadores radiomarcados en el tumor primario. El isótopo radioactivo se dirigirá al ganglio linfático más cercano al tumor. Este ganglio será extraído para su estudio y se comprobará si presenta signos de metástasis. Si no hay metástasis no se extirparan mas ganglios para evitar efectos secundarios (intervención más conservadora). Por lo tanto es un tema importante a la hora de la calidad y morbilidad post-operatoria del paciente. Este proceso se realiza con el objetivo de cambiar el tratamiento quirúrgico del cáncer de mama y la forma de evaluar los ganglios linfáticos, ya que antes se realizaba la extracción de la totalidad de los ganglios de la zona, aunque en realidad no fuese necesario.

En la primera imagen se observa un ganglio totalmente invadido por metástasis. En la ultima se detecta una micrometastasis.

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RESUMEN

Hemática

Implica infiltración vascular. Generalmente a través de capilares y vénulas. Sigue la anatomía vascular. Es propia de sarcomas.

Linfática

Implica infiltración vascular. Es propia de carcinomas. Sigue la anatomía linfática. Afectación ordenada: sinus ganglio  extraganglio.

Canalicular

Típica de vías urinarias y respiratoria.

Transcelómica

Tumores que crecen en las superficies serosas (pleura y peritoneo)

Subaracnoidal

Típica de algunos tumores cerebrales.

LOCAL DISEMINACIÓN METÁSTASIS

PROCESO DE FORMACIÓN DE LA METÁSTASIS:

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