MEDISAN 2001;5(1):25-30

Empresa Laboratorio Farmacéutico “Oriente” DISEÑO Y FORMULACIÓN DE COMPRIMIDOS DE JALEA REAL CON CALCIO Ing. Marta Zoe Lemus Rodríguez, 1 Lic. Marlen Vistel Vigo, 2 Ing. Mario Hung Arbelo 3 y Lic. Rosa M. Alcántara Alexander 4

RESUMEN La asociación de sustancias naturales con otras de origen sintético para potenciar sus efectos beneficiosos, constituye un recurso que aprovechado en el proceso de diseño y formulación de una forma de dosis, puede conducir a un producto más atractivo y eficaz para el consumidor. Este es el caso de la jalea real con calcio en comprimidos masticables; suplemento dietético que permite administrar el calcio de manera agradable y a la vez aprovechar la jalea real, sustancia natural producida en el país para aumentar el poder nutricional del producto, que mejora la fijación y absorción del calcio por las hormonas y enzimas presentes en este derivado apícola. Para obtener dicho resultado se hizo una amplia revisión bibliográfica sobre el tema y se aplicaron los métodos inherentes al desarrollo de productos farmacéuticos industriales, con las restricciones que implica el empleo de una sustancia natural. El producto es nuevo en Cuba y cuenta con registro aprobado por el Instituto de Nutrición e Higiene de los Alimentos. Su uso aporta un indudable beneficio a grupos poblacionales especialmente sensibles, como son los ancianos, las mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas y los niños mayores de 5 años. Descriptores: ABEJAS; CALCIO DIETÉTICO; COMPRIMIDOS En la última década ha existido una tendencia, en gran parte de las principales compañías farmacéuticas, a dirigir sus investigaciones hacia productos que sirvan para preservar la salud, más que para curar, lo cual se basa en la preferencia mostrada por los consumidores en tal sentido. 1 Paralelamente se evidencia cómo el crecimiento de la industria farmacéutica y -------------------------1 2 3 4

Ingeniera Química. Investigadora Auxiliar Licenciada en Química. Investigadora Auxiliar Ingeniero Químico. Aspirante a investigador Licenciada en Farmacia

el desarrollo incesante de preparados medicinales biológicos y sintéticos, nuevos y más efectivos, no ha disminuido la importancia de aquellos de origen natural; por el contrario, el aumento de la población en el llamado Tercer Mundo y el interés creciente en las naciones industrializadas ha expandido grandemente la demanda de estos fármacos. 2

Uno de los productos naturales, cuyo uso tiene amplia extensión y vigencia universales, es la jalea real, fruto de las abejas. Un análisis efectuado de las investigaciones de perfiles agrícola, químico, farmacéutico, preclínico, clínico y comercial de que es objeto, publicados en la literatura (Lemus Z, Vistel M, Alcántara R. Comprimidos masticables de jalea real. Trabajo presentado en el XII Fórum de Ciencia y Técnica, La Habana, 1998), muestra que estas han crecido 80 % en el último decenio con respecto al anterior. Teniendo en cuenta el efecto beneficioso de dicha sustancia sobre la salud humana en cuanto a la prevención de enfermedades, así como la necesidad de calcio para el organismo por su importancia para la nutrición, se ha concebido la asociación de ambos en una forma terminada, sólida, bajo la premisa de una fácil y agradable administración como suplemento dietético, lo cual constituyó el objetivo del presente trabajo. MÉTODOS Para la realización del estudio se utilizó jalea real natural, suministrada por la Empresa Cubana de Apicultura; 2 saborizantes del tipo “aromas”, producidos por la Industria Alimenticia Nacional, además de materias primas de calidad farmacéutica: fosfato dibásico de calcio dihidratado (USP 23), celulosa microcristalina (NF XIX), sacarosa (NF XIX), manitol (USP 23) y estearato de magnesio (NF XIX). Se empleó la metodología internacional para la investigación y desarrollo de una forma oral comprimida: 3 a) Preformulación: Los excipientes “candidatos” evaluados, fueron los usualmente utilizados en la elaboración tecnológica de masticables, disponibles para la industria farmacéutica nacional. b) Formulación: Las formulaciones de prueba fueron preparadas según un

plan de diseño factorial 31 x 21 (cuadro), donde se obtuvo la significación de los factores sobre las respuestas evaluadas a través de un análisis de varianza para un nivel de confiabilidad de 95 %. 3 Para la ejecución del diseño se consideraron las siguientes premisas: - Lograr un aspecto atractivo y un sabor agradable para el consumidor -Administrar, a través de una ración diaria recomendada (RDR), no más de 4 comprimidos, por estimarse una cantidad aceptable la de 300 mg de jalea real natural y no menos de 25 % de la ingestión diaria requerida (IDR) de calcio; proporción establecida por el Instituto de Nutrición e Higiene de los Alimentos (INHA) para los suplementos dietéticos. -Utilizar un mínimo de aditivos/excipientes para preservar al máximo la condición de producto natural, aportada por la presencia de la jalea real. c) Desarrollo de la técnica del fabricante (métodos analíticos) (Expediente de registro de jalea real con calcio, comprimidos. Empresa Laboratorio Farmacéutico “Oriente”, Santiago de Cuba, 1999) y evaluación de las especificaciones fisicoquímicas y microbiológicas acorde con la calidad requerida. 4 d) Evaluación del valor nutricional de la fórmula prototipo mediante el análisis bromatológico del producto (Expediente de registro de jalea real con calcio, comprimidos. Empresa Laboratorio Farmacéutico “Oriente”, Santiago de Cuba, 1999). e) Estudio de estabilidad en estante: El producto terminado fue almacenado en el envase proyectado durante un año, a temperatura de 30 +-3 0C, humedad relativa de 80 a 90 % y analizado con una frecuencia semestral.

f) Escalado industrial: Los métodos analíticos y de fabricación empleados en el escalado industrial se detallan en el documento al respecto (Expediente de registro de jalea real con calcio, comprimidos. Empresa Laboratorio Farmacéutico “Oriente”, Santiago de Cuba, 1999). g) Registro por la autoridad reguladora competente, en este caso, el INHA. Cuadro. Diseño factorial 31 x 21 Factor Nivel A =Edulcorante a 0 = dextrosa a 1 = sacarosa a 2 = sacarosa + dextrosa B =Saborizante b 0 = con saborizante b 1 = sin saborizante RESULTADOS

como portador de este mineral y se definió la elaboración del comprimido a partir de la preparación, de forma independiente, de 2 granulados, lo cual condujo a una formulación prototipo, masticable y con 2 sabores diferentes. En el ANOVA realizado resultó signifi cativo el factor saborizante, pero no así las respuestas cuantitativas evaluadas, pues el contenido del ácido 10- hidroxidecenoico (10- HDA) y el tiempo de desintegración (td) de los comprimidos se hallaban dentro de los límites en todos los casos. La estabilidad físico-química y microbiológica del producto con ambos sabores quedó demostrada al año de almacenado en estante, según se observa en las tablas 1 y 2, además de aportar un valor calórico por RDR igual a 4,18 kcal (tabla 3).

Se seleccionó el fosfato dibásico de cal-

Tabla 1. Estabilidad físicoquímica y microbiológica en comprimidos con sabor a anís T (mes)

td (min) < 30

Límite 0 12

6 11

ao Carmelita claro moteado en blanco y en carmelita oscuro Responde Responde

10 – HDA (mg/ comp.) 1,01 – 1,91 1,61 1,74

Ensayo microbiológico USP 23 estériles) Responde Responde

(no

td: Tiempo de desintegración ao: Aspecto organoléptico comp.: comprimido Tabla 2. Estabilidad físicoquímica y microbiológica en comprimidos con sabor a caramelo T (mes)

td (min) < 30

Límite 0 12

6 9

10 - HDA (mg/ comp.)

ao Carmelita claro moteado en blanco y en carmelita 1,01 – 1,91 oscuro Responde 1,32 Responde 1,02

Ensayo microbiológico USP 23 (no estériles) Responde Responde

DISCUSIÓN El calcio, entre los minerales, posee una IDR de las más altas en todo el orbe (800-1 200/mg), 5 lo cual implica que los comprimidos sean extremadamente voluminosos y resulten al consumidor desagradables al tragarlos. De hecho, por lo general, las tabletas de calcio que actualmente se comercializan, son masticables y saborizadas para enmascarar el sabor “pizarroso” del metal. 3, 6 - 9 Tabla 3. Valor calórico por RDR Ensayos Grasas Proteínas Carbohidratos Ingestión calórica (por RDR de 4 comprimidos)

Resultados (%) 1,56 1,11 24,42 4,18 kcal

La asociación de la jalea real y el calcio en un mismo comprimido se justifica como atributo fundamental de un suplemento dietético: ofrecer un valor nutricional significativo, que se logra plenamente al unir a este valioso mineral el aporte de la jalea real en cuanto a: vitaminas (E y todas las del grupo B), proteínas (contiene los 8 aminoácidos esenciales), carbohidratos, lípidos, hormonas y enzimas, los cuales, al administrarse en conjunto, pudieran favorecer la absorción y fijación del calcio en el organismo. 7 - 9 Se decidió no incluir la vitamina D -importante para el mantenimiento de las cifras de calcio en plasma-- en la composición del comprimido, porque en nuestro medio (país tropical) es excepcional la deficiencia de ésta, ya que el organismo puede sintetizarla en cantidades suficientes por la radiación solar. 5 Sobre estas bases se proyectaron diversas variantes de diseño del comprimido objeto de estudio, con las que se probaron

las formulaciones hasta lograr la combinación diseño/formulación más favorable, atendiendo a los factores de tipos farmacéutico, comercial y biológico. 3 Partiendo de la revisión bibliográfica realizada 6 - 9 y de los resultados experimentales obtenidos en el ensayo de preformulación, se derivaron como “candidatos” 2 sales: carbonato y fosfato dibásico de calcio; la primera, con la relación calcio/sal (40 %) más favorable para una tableta, y la segunda --que ofrece una fuente valiosa de fósforo, necesario también para la nutrición-- con una IDR muy semejante a la del calcio 6 y cuya relación calcio/ sal osciló entre 29 y 23 %, en dependencia del uso de la forma anhidra o dihidratada. Ambas sales son insolubles y deben tomarse con las comidas para favorecer la absorción, además de ser incompatibles con los ácidos (la primera en mayor cuantía que la segunda); por tanto, su asociación íntima por el método de granulación húmeda con la jalea real, rica en ácidos orgánicos, no es factible. Este hallazgo fue comprobado experimentalmente en algunas formulaciones de prueba con carbonato de calcio, donde se midió la interacción carbonato/jalea real, a través de la disminución en la formulación del contenido de ácido 10 - HDA, indicador característico de la jalea real, con respecto al que inicialmente contenía la materia prima. Ello condujo a la idea de que la asociación requerida de la sal con la jalea real debía realizarse de la manera menos íntima posible, es decir, por compresión directa, por lo que se definió formular el comprimido a partir de 2 fases sólidas o granulados preparados independientemente, cada uno contentivo de uno de los principios activos, sal de calcio y jalea real, respectivamente. Este recurso tecnológico derivó en la utilización del “Emcompress”, forma comercial granulada no higroscópica del fosfato dibásico de calcio dihidratado, como la materia prima idónea para uno de

los granulados concebidos para el comprimido; mientras que el de jalea real se preparó con la tecnología conocida para la tableta masticable de esta sustancia (Lemus Z, Vistel M, Alcántara R. Comprimidos masticables de jalea real. Trabajo presentado en el XII Fórum de Ciencia y Técnica, La Habana, 1998). El “Emcompress” es ampliamente utilizado en la industria farmacéutica como excipiente de compresión directa por sus excelentes propiedades físicas, tales como densidad, granulometría, fluidez y compresibilidad; cualidades que son aprovechadas ventajosamente en la formulación del comprimido en estudio, aun cuando se determinó emplear una fracción de éste en forma micropulverizada para obtener la textura requerida por el comprimido masticable. La relación calcio/ fósforo aportada por dicha sal es de 1,29:1, lo cual se notifica como un balance favorable. 4 Los parámetros–respuesta evaluados como críticos fueron: contenido de 10 HDA, aceptación al gusto (sabor), masticabilidad y desintegración del comprimido en cada una de las 6 formulaciones preparadas con 2 saborizantes: “aroma de anís” y “aroma de caramelo”. El contenido de 10HDA y la desintegración se analizaron estadísticamente como variables-respuesta del diseño factorial mediante un ANOVA en comprimidos de 75 mg de jalea real natural y 125 mg de calcio, inicialmente y al mes de tratamiento acelerado en condiciones de humedad relativa (75 ± 5 %) y temperatura (45 ± 3 °C) en el envase propuesto para el producto. La masticabilidad y el sabor de los comprimidos fueron analizados en un panel en busca de consenso. En todas las

formulaciones, la humedad residual del granulado se ajustó al mismo nivel (1–2 %) para bloquear su posible influencia en los parámetros evaluados. Las especificaciones físico-químicas se establecieron de acuerdo con los requerimientos determinados por el diseño e informaciones brindadas por otros autores. 5 Fue desarrollada una técnica del fabricante (Expediente de registro de jalea real con calcio, comprimidos. Empresa Laboratorio Farmacéutico “Oriente”, Santiago de Cuba, 1999), compuesta por todos los métodos de ensayo correspondientes a los índices de calidad prefijados. Las especificaciones microbiológicas del producto guardan relación con las reguladas para los productos orales no estériles en la USP 23. 4 El valor calórico total aportado por la RDR de 4 comprimidos del producto se obtiene a través del análisis bromatológico del contenido de proteínas, lípidos y carbohidratos, para lo cual fueron desarrollados y validados los métodos analíticos pertinentes (Expediente de registro de jalea real con calcio, comprimidos. Empresa Laboratorio Farmacéutico “Oriente”, Santiago de Cuba, 1999). El escalado se realizó con carácter semiindustrial, a fin de evaluar el proceso tecnológico de la fórmula prototipo, de manera que se obtuvo un producto nuevo en el país, en forma de comprimidos masticables de jalea real con calcio, registrado por el INHA. Se recomienda valorar su eficacia clínica como medicamento preventivo de la osteoporosis en la mujer climatérica.

ABSTRACT Design and Formulation of Royal Jelly Tablets with Calcium The association of natural substances with others of synthetic origin to potentate their beneficial effects constitutes a resource that, used in the design and formulation process

in a dose pattern, it can lead to a more attractive and effective product for the consumer. This is the case of the royal jelly with calcium in chewable tablets; a dietary supplement that allows to administer the calcium in a pleasant way and at the same time to make use of the royal jelly, a natural substance produced in the country to increase the nutritional potential of the product that improves the binding and absorption of the calcium through the hormones and enzymes present in this bee derivative. In order to obtain this result a wide bibliographical review on the topic was made and the methods inherent to the development of industrial pharmaceutical products were applied, with the restrictions, implicating the use of a natural substance. The product is new in Cuba and it has a registration approved by the Institute of Nutrition and Food Hygiene. Its use provides a certain benefit to specially sensitive population groups, such as the elderly, premenopausal and postmenopausal women and children over 5 years old. Subject headings: BEES; CALCIUM; DIETARY; TABLETS REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Consultoría Biomundi. El mundo en hechos y cifras. En: Farmacia y biotecnología 19961997. La Habana: IDICT; 1997.p.67;76;87. 2. OMS. Situación regulatoria de los medicamentos herbarios. Una revisión de todo el mundo. Ginebra: OMS; 1998. 3. Cochram WG, Cox G. Diseños experimentales. México, DF: F. Trillas; 1965:177-214. 4. United State Pharmacopia. 23 ed. New York: USP Convention; 1995. 5. Porrata C, Hernández M, Argüelles J. Recomendaciones nutricionales y guías de alimentación para la población cubana. La Habana: Editorial Pueblo y Educación; 1996:27. 6. Wen HM, Hwang LW. Quality survey of commercial royal jelly products. J Food Drug Analitics 1994;2(33):229-34. 7. Vecchi MA, Sabatini AG. Vitamin contents as a possible element in the characterization of royal jelly. Apicultura 1988;(4):133-46. 8. Terada H, Yamamoto K, Miyabe M. Determination of corticosteroids and agents in health food by HPLC. Jap J Toxicol Env Health 1992;38(6):537-44. 9. Chowhan ZT. The effect of low and high humidity on the hardness, desintegration time and dissolution rate of dibasic calcium phosphate. J Pharm Pharmacol 1980;332:10-145. Ing. Marta Zoe Lemus Rodríguez. Prolongación de calle 5ta, s/n, Rpto. 30 de Noviembre. Santiago de Cuba.