HETERÓSIDOS CARDIOTÓNICOS

Distribución restringida: Brassicaceae Fabaceae Lilaceae Moraceae Scropulariaceae Solanaceae Sterculiaceae DRA. CARLA DELPORTE VERGARA

Tilaceae

FARMACOGNOSIA - 2010

Nerium oleander, Apocinaceae Los heterósidos cardiotónicos son:

• •

Origen:

vegetal (principalmente)

indicaciones:

insuficiencia cardíaca

presentan estrecho

margen terapéutico

Estructura de las geninas FORMACIÓN DE UN O-HETERÓSIDO

O 12 11 9

1 2

HO

3

A 4

10

H

B 6

C 8 7

14

D

OH

O

O

O

17 16

C

15

cardenólidos

HO

A

B

D

H

OH

H-C-O-R'

C O

+

H-O-R'

OH

O R

R bufadienólidos azúcar

genina

O-HETERÓSIDO

1

ESPECIES RICAS EN HETERÓSIDOS CARDIOTÓNICOS

TOXICIDAD DE LA DIGITAL

40g de hojas frescas = 10g de hojas secas

nombres vulgares:

• Digital • Dedalera • Dedal colorado • Dedaleira

Digitalis purpurea

Scrophulariaceae

Digitalis lanata

Siglo XVI: se conoce por su toxicidad

HISTORIA DE LA DIGITAL

DESCRIPCIÓN DE LA D. purpurea

1766: se usa como diurética para el alivio de la hidropesia (médico William Withering) 1785: publicó su acción sobre el corazón indicaciones: en insuficiencia cardiaca

1741 - 1799 Primer año En 1818 fue publicada como: Droga oficial en la Farmacopea Francesa

Segundo año Planta herbácea bianual. De 1 a 1,5 m de altura considerando el pedúnculo floral.

Descripción de la D. purpurea

inflorescencia: en racimo terminal unilateral color púrpura

DROGA VEGETAL D. PURPUREA

DEFINICIÓN La droga está constituida por las hojas secas de Digitalis purpurea, Scrophulariaceae

2

Características macroscópicas de las hojas de D. purpurea

Características macroscópicas de las hojas de D. purpurea


Limbo: oval lanceolado
Ápice: obtuso o redondeado
Base::

bruscamente contraída que se continua en un pecíolo alado


Borde: crenulado (festoneado)

haz: verde oscuro envés: verde blanquizco y pubescente sobre la nervadura textura: hojas frágiles olor:

característico

sabor: muy amargo


Dimensión:

10 a 35 cm largo 8-10 cm de ancho

Características microscópicas de las hojas de D. purpurea

Características mIcroscópicas de hojas de D. purpurea 1. Epidermis superior con empalizada debajo. 2. Epidermis inferior con estomas anomocíticos 3. Tricomas glandulares 4. Pelo tector simple pluricelular 5. Pelo glandular con trozo de epidermis 6. Epidermis en sección transversal con pelo glandular 7. Fragmento de un pelo tector a: célula apical; b: célula basal unida a un trozo de epidermis 8. Células del parénquima en empalizada 9. Epidermis en vista frontal con cicatrices 10. Parte de un pelo tector con una célula colapsada 11. Pelo glandular uniseriado: el pie pluricelular y la cabeza unicelular. 12. Trozo de epidermis en vista frontal con cicatrices. 13. Fragmento de un pelo tector 14. Epidermis superior vista de frente con cicatrices y parénquima en empalizada.

COMPLEJOS ESTOMÁTICOS

ORIGEN DE LA D. PURPUREA • Sur de Francia • Norte de España • Alemania occidental • Noroeste de África • Asia central

3

CULTIVOS DE D. PURPUREA

CULTIVO Y REPRODUCCIÓN DE D. PURPUREA

•

Requiere de suelos

silicosos o ligeramente calcáreo de pH 7,5 para producir un mayor rendimiento en p.a.

Se cultiva en:

Francia Holanda Inglaterra

Se reproduce por semillas

Estados Unidos Alemania

ÉPOCA DE RECOLECCIÓN DE LAS HOJAS DE D. PURPUREA

ÉPOCA DE RECOLECCIÓN

Año 1 1er año de vida:, posee la máx. cantidad de p.a. en otoño

Año 2 antes de floración

2º año de vida: la mayor cantidad de p.a. la tiene antes de la floración, pero el % de p.a. es menor que en el primer año

otoño

CONDICIONES DE SECADO DE LAS HOJAS DE DIGITAL A temperatura controlada entre 20 a 25ºC y con buena ventilación

primavera

FARMACOGNOSIA GENERAL: CONSERVACIÓN DE LA DROGA VEGETAL PROCEDIMIENTO DE SECADO A mayor extensión en superficie de la droga vegetal y mayor ventilación (mover el material) se acelera el secado

El secado artificial es más ventajoso que el secado al aire, porque detiene la acción enzimática en forma más rápida

4

FARMACOGNOSIA GENERAL: CONSERVACIÓN DE LA DROGA VEGETAL

ALMACENAMIENTO Y CONSERVACIÓN

ESTABILIZACIÓN

luz

humedad

OBJETIVO: destrucción irreversible de las enzimas contenidas en las células vegetales.

Digitali s purpur ea

Digita lis purpu rea

SE SOMETE LA DROGA VEGETAL A LA:
acción de los vapores de alcohol hirviendo
acción de vapores de agua

El material vegetal debe guardarse en frascos oscuros bien tapados. Los estándares se comercializan en ampollas de vidrio ámbar y ambiente de nitrógeno. Humedad < 5% hoja entera; humedad < 3% hoja pulverizada

COMPOSICIÓN QUÍMICA HOJA DE DIGITALIS PURPUREA

COMPOSICIÓN QUÍMICA DE LA HOJA DE D. purpurea OH 4

Ácido cafeico

1

OH 3 2

CH CH COOH


ácidos orgánicos Ácido n-valeriánico : CH3


flavonoides
pigmentos quinónicos

Ácido succínico :

(CH2)3 COOH

CH2 COOH


minerales 7 a 8% (K, Mn)

CH2 COOH


heterósidos esteroidales

Ácido acético :

CH3 COOH

Ácido fórmico :

H COOH

FLAVONOIDES PIGMENTOS QUINÓNICOS LUTEOLINA 3’- 4’- 5- 7tetrahidroxiflavona libre y como 7β β-glicósido

O

DIGITOLUTEÍNA

8

9

OCH3

6 5

10

OH

1 2

7 4

3

CH 3

O

DIGICITRINA 3,5-dihidroxi-3,6,7,8,4’,5’hexametoxiflavona

1-metoxi-2 hidroxi-3 metil antraquinona

5

HETERÓSIDOS ESTEROIDALES: 0,4 – 0,6 %

SAPONÓSIDOS 21

18

Existen en la hoja y en la semilla son muy solubles en

Se dividen en tres grupos :

agua.

1 2

a) saponósidos

Están constituidos por una genina de 27 C cuyo núcleo

b) Heterósidos cardiotónicos

R2

9

CH 3

27

15

R3

6

H

R1 = R2 = R3 = H

Estos compuestos favorecen la

ESPIROSTANO

solubilidad de los cardenólidos

SAPOGENINAS

24

7 4

es el espirostano, y una cadena azúcares en C-3.

c) digitanol - heterósido

14

10

3

O

17

H

26 25

23

13

11

CH 3

R1

22

CH 3 20

12

19

O

H3 C

SAPONÓSIDOS 21

18

CH 3

R1

1 2

R2

25 23

24

O

17

H

26

27

CH 3

13

11

14

9

15

R3

10

3

22

CH 3 20

12

19

O

H3 C

7 4

6

H

Geninas

R1

R2

R3

Digitogenina

OH

OH

OH

Gitogenina

OH

OH

H

Tigogenina

H

OH

H

R1 = R 2 = R 3 = H

ESPIROSTANO

GENINA DE LOS HETERÓSIDOS CARDIOTÓNICOS

AZÚCARES MÁS FRECUENTES EN LOS HETERÓSIDOS CARDIOTÓNICOS DEOXIAZUCARES

CARDENÓLIDO

CHO

CH3

hidroxilos en C-3 y C-14

• Un anillo lactónico no saturado de 5 miembros, unido en β al C-17

CHO

CH 3

CH 3

CH3 O

• dos metilos unidos al C-10 y C-13 • Dos

CHO

CH2

Es un ciclopentanoperhidrofenantreno con:

digitoxosa

digitalosa

fucosa

D - digitoxosa D - digitalosa D - fucosa

6

heterósidos cardiotónicos de la D. purpurea CONTENIDO DE CARDENÓLIDOS EN D. PURPUREA:

0,1 – 0,3 % Grupo A Heterósido primario

GRUPO A

Heterósido secundario digipurpidasa

Glucósido purpúreo A

gl. + digitoxina

Glucósido purpúreo A H+

digitoxina

GRUPO B

3 digitoxosa + digitoxigenina O

Glucósido purpúreo B CH3 17 CH3

digipurpidasa

GRUPO E Glucósido purpúreo E o Glucogitaloxina

3

A

dig dig O

dig

gl

10

C

13

D

14

B

OH

digitoxigenina

H

digitoxina

O

12

Glucósido purpúreo A digitoxina o digitalina clorofórmica o digitonósido

HETERÓSIDOS CARDIOTÓNICOS DE LA D. PURPUREA

HETERÓSIDOS CARDIOTÓNICOS DE LA D. PURPUREA

Grupo B

Grupo E

digipurpidasa

gl. + gitoxina

Glucósido purpúreo B H+

gitoxina

3 digitoxosa + gitoxigenina O

22

CH3

CH3

digipurpidasa gl

dig

dig dig O

3

A

10

B

12

C

21

D

digipurpidasa

H+

gitaloxina

Glucosa + gitaloxina

3 digitoxosa + gitaloxigenina

23

O

O

22

OH

17

14

Glucósido purpúreo E O glucogitaloxina

CH3

16

CH3

OH

12

C

digipurpidasa

6

H

gl

dig

dig dig O

GITOXINA

3

A

10

B

21

D

O

OOC.H

17

14

23

16

OH

6

H

GITALOXINA

RESUMEN D. PURPUREA

OTROS HETERÓSIDOS MINORITARIOS DEL GRUPO A

HETERÓSIDOS PRIMARIO

Digiprósido Odorósido H

Ez Ez

digitoxigenina + fucosa

20 - 30 % del contenido total de heterósidos cardiotónicos

GENINA

gl. + digitoxina

3 dig + digitoxigenina

Glucósido purpúreo B

gl. + gitoxina

3 dig + gitoxigenina

Glucósido purpúreo E

gl. + gitaloxina

digitoxigenina + digitalosa CHO

HETERÓSIDO SECUNDARIO

Glucósido purpúreo A

Ez

3 dig + gitaloxigenina H+

CHO

gl = glucosa

CH 3O

dig= digitoxosa CH 3 digitalosa

CH 3 fucosa

7

Digitalis lanata Enrh.

DEFINICIÓN

Características macroscópicas de las hojas de D. lanata


Hojas: sésiles

La droga está constituida por las hojas secas de Digitalis lanata, Scrophulariaceae


Limbo: lanceolado
Ápice: acuminado (en punta)
Borde: entero

n.v.: digital


Dimensiones: 10- 30 cm de largo y 1- 4 cm de ancho

Descripción de la flores de D. lanata Flores: en racimo terminal largo y denso

ORIGEN DE D. LANATA

Toda Europa central y oriental: Hungría

Brácteas y cáliz: fuertemente pubescentes Corola:

Rumania Grecia

• blanca cremosa • bilabiadas (labio inferior largo y superior bífido y corto El fruto es una cápsula ovoide con 3 semilas en su interior

CULTIVO DE D. LANATA

Se cultiva principalmente para la obtención de digoxina.

ÉPOCA DE RECOLECCIÓN

Se cultiva en: •Checoslovaquia

PRIMER AÑO DE VIDA:

•Suiza

la planta consiste en una roseta de hojas, en otoño posee la máx. cantidad de p.a.

•Holanda •Inglaterra •Austria •Francia •Estados Unidos

SEGUNDO AÑO DE VIDA: da origen al pedúnculo floral, la mayor cantidad de p.a. la tiene antes de la floración

8

COMPOSICIÓN QUÍMICA DE LAS HOJAS DE DIGITALIS LANATA

COMPOSICIÓN QUÍMICA DE LAS HOJAS DE DIGITALIS LANATA = D. purpurea FLAVONOIDES:

Ácido cafeico = D. purpurea

Ácido n-valeriánico

O 1

8 7 6

Ácido succínico

5

4

OH

O

OH

3'

2'

HO

4'

2 3

6'

OH

5'

LUTEOLÍNA 3'-4'-5-7-tetrahidroxiflavona

Ácido acético Ácido fórmico

COMPOSICIÓN QUÍMICA DE LAS HOJA DE Digitalis lanata

COMPOSICIÓN QUÍMICA DE LAS HOJAS DE DIGITALIS LANATA FLAVONOIDES DE DIGITALIS LANATA

= D. purpurea

HETERÓSIDOS ESTEROÍDICOS: HO

8

1

7 6

HO

3'

O 2 3

5

4

OH

O

4'

OH

6'

a) SAPONÓSIDOS

HO 7

ESCUTELARREÍNA

6

1

2

4'

4

OH

O

b) HETEROSIDOS CARDIOTÓNICOS

OCH3

6'

3

5

HO

3'

O

8

4'-5-6-7-tetrahidroxiflavona

c) DIGITANOL – HETERÓSIDO

4'-metoxiescutelarreína DINATINA

SAPOGENINAS EN D. LANATA

SAPONÓSIDOS EN D. LANATA

21 21

H3 C 18

Existen en la hoja y en la semilla son muy solubles en

agua.

1 2

Están constituidos por una genina de 27 C cuyo núcleo es el espirostano, y una cadena azúcares en C-3.

Estos compuestos favorecen la

solubilidad de los cardenólidos

R2

26

23

24

18

CH 3

27

R1

15

1 2

R3 R2

6

O

17

H

26 25

23

24 27

CH 3

13

11

14

9

15

R3

10

3

7 4

CH 3

22

CH 3 20

12

19

O

H3 C

25

O

17

14

9 10

3

22

20

H

13

11

CH 3

R1

CH 3

12

19

O

7 4

6

H

H

Geninas

R1

R2

R3

Digitogenina

OH

OH

OH

Gitogenina

OH

OH

H

Tigogenina

H

OH

H

R1 = R2 = R3 = H

ESPIROSTANO

R1 = R 2 = R 3 = H

ESPIROSTANO

9

CONTENIDO DE HETERÓSIDOS CARDIOTÓNICOS EN D. LANATA = 0,5 a 1,0 %

SAPONÓSIDOS EN D. LANATA

Serie A :

Serie B:

Lanatósido A: gl-acetil-digitoxina

Lanatósido B: gl-acetil-gitoxina

Serie C:

Lanatósido C: gl-acetil-digoxina

Serie D:

Lanatósido D: gl-acetil-diginatina

Serie E:

Lanatósido E: gl-acetil-gitaloxina

SERIE A y C constituyen un 40 - 50 % de los p.a.

Serie A :

derivados de cardenólidos : 0,5 a 1 %

Serie B

derivados de cardenólidos : 0,5 a 1 %

Heterósido primario Heterósido primario

Heterósido secundario Digilanidasa

Lanatósido A

Digilanidasa

Lanatósido B

Gl + acetildigitoxina

H+

Acetilgitoxina

H+

Acetildigitoxina

Heterósido secundario Gl + acetilgitoxina

CH 3 COOH + 3 digitoxosa + gitoxigenina O

CH3COOH + 3 digitoxosa + digitoxigenina

CH3 O CH3 CH3

digilanidasa gl

acetildig

dig dig O

10

A

3

C

O

17

12 14

D

A

3

gl

OH

B

acetildig

H

10

dig dig O

17

12

CH3

digilanidasa

C

B

D

14

O OH

OH

H

ACETILGITOXINA

ACETILDIGITOXINA NaHCO 3 / MeOH NaHCO3 / MeOH GITOXINA + CH 3COOH

DIGITOXINA + CH3COOH

derivados de cardenólidos : 0,5 a 1 %

Serie C

Heterósido primario

Heterósido secundario Digilanidasa

Lanatósido C

Gl + acetildigoxina

(Digilanido C)

H+

Acetildigoxina

CH3COOH + 3 digitoxosa + digoxigenina

derivados de cardenólidos : 0,5 a 1 %

Serie D

Heterósido primario

Heterósido secundario Digilanidasa

Lanatósido D

H+

Acetildiginatina

Gl + acetildiginatina

CH3COOH + 3 digitoxosa + diginatigenina

O OH C

digilanidasa 3

gl

acetildig

dig dig O

10

A

B

O OH

O 17

12

14

OH

D

3

H

ACETILDIGOXINA

17

12

C

digilanidasa gl

acetildig

dig dig O

10

A

B

14

D

O OH

OH

H

ACETILDIGINATINA NaHCO 3 / MeOH

NaHCO 3 / MeOH

DIGOXINA + CH3COOH

DIGINATINA + CH 3COOH

10

derivados de cardenólidos : 0,5 a 1 %

Serie E

Heterósido primario

Heterósido secundario Digilanidasa

Lanatósido E

Gl + acetilgitaloxina

(16 formil lanatósido B)

H+

Acetilgitaloxina

CH3COOH + 3 digitoxosa + gitaloxigenina O CH3 CH3

digilanidasa 3

gl

acetildig

Resumen heterósidos primarios, secundarios y geninas de D. lanata

dig dig O

10

A

17

12

C

B

14

D

O OOC.H

OH

H

Lanatósido A: acetildigitoxina:

digitoxigenina

Lanatosido B: acetilgitoxina:

gitoxigenina

Lanatósido C: acetildigoxina:

digoxigenina

Lanatósido D: acetildiginatina:

diginatigenina

Lanatosido E: acetilgitaloxina

gitaloxigenina

ACETILGITALOXINA NaHCO 3 / MeOH

GITALOXINA + CH 3COOH

Propiedades fisicoquímicas

Reacciones de reconocimientode cardiotónicos

• En general los heterósidos son solubles en agua y ligeramente solubles en etanol y cloroformo • La digitoxina es mucho más soluble en cloroformo que la digoxina, la cual es bastante soluble en etanol diluido y en la mezcla etanol-cloroformo. Las dos son muy poco solubles en acetato de etilo.

•

SOBRE EXTRACTOS PURIFICADOS

•

PRINCIPIOS ACTIVOS AISLADOS.

• La presencia de la lactona hace la molécula más frágil: posibilita la apertura en medio alcalino.

REACCIONES DE RECONOCIMIENTO DE CARDIOTÓNICOS

Reacciones de reconocimiento Reacciones debidas a las geninas

EN EXTRACTOS PURIFICADOS DEFECACIÓN Eliminación de: pectinas, mucílagos, saponinas y taninos

Reacción general del núcleo esteroidal Reacción de Liebermann-Burchard: 1) a la solución clorofórmica de la sustancia, agregar gota a gota el reactivo de LB

• se macera 1,0 g de la droga pulverizada en 1 mL de alcohol de 70°, se filtra y se agrega solución de ACETATO DE Pb al 10%, 2) A la c.c.f. se le pulveriza el reactivo de LB • se filtra y se elimina el exceso de Pb con H2S, se vuelve a filtrar y se lleva a sequedad. • El RESIDUO se disuelve en una mezcla de CHCl3:EtOH = 3:1, y sobre esta solución se hacen las reacciones.

violeta

100°C

azul verdoso

LB: 5 mL de anhídrido acético, 5 mL de ácido sulfúrico concentrado y 50 mL de etanol absoluto

11

Reacciones de reconocimiento Reacciones debidas a las geninas

Reacciones de reconocimiento Reacciones debidas al anillo láctonico

Reacción del anillo lactónico no saturado: Reacción de Kedde: FUNDAMENTO: •Estas reacciones se atribuyen a la presencia de un hidrógeno activo unido al doble enlace, en posición α al carbonilo del anillo

se agregan a la muestra ácido 3-5 dinitrobenzoico con gotas de NaOH, dando una

láctonico.

coloración rojo-violácea

Es una reacción sensible y estable, lo que permite valorar por

espectrofotometría

Reacciones de reconocimiento Reacciones debidas al anillo láctonico

Reacciones de reconocimiento de la digitoxosa

Reacción de Keller Killiani

Reacción de Baljet:

a 2 mL de muestra se agregan 0,5 mL de ácido pícrico al 1 % y 0,5 mL de NaOH al 5 %, se desarrolla una

Si se trata de comprimidos que contengan heterósidos cardiotónicos se procede de la siguiente forma: tomar una cantidad de tabletas pulverizadas equivalentes a 0,25 mg de digoxina, agregar 1 mL de ácido acético glacial que contenga 0,05 % p/v de FeCl3.

coloración anaranjada

Agitar unos minutos y filtrar a través de placa porosa. Agregar al filtrado 1 mL de H2SO4 concentrado para formar una capa inferior. Se forma un anillo café y el ácido acético pasa a color índigo (British Pharmacopeia, 1963).

Es una reacción sensible y estable, lo que permite valorar por

espectrofotometría

IDENTIFICACIÓN DE H. CARDIOTÓNICOS POR CCF REACCIONES IDENTIFICACIÓN DE CARDENÓLIDOS

R. KEDDE O

• R. BALJET

22

21 12

C

• R. KELLER KILLIANI gl

dig

• R. LIEBERMAN-B

dig dig O

3

A

10

B

D

O

OH

17

14

23

16

OH

6

H

1

234 5

6

7

234 8 6 7

5

7

5

1. D. lanata, 2. lanatósido A, 3. lanatósido B, 4. lanatósido C, 5. D. purpurea , 6. gitoxina, 7. digitoxina, 8. digoxina

12

IDENTIFICACIÓN DE H. CARDIOTÓNICOS POR CCF Indicación terapéutica de heterósidos cardiotónicos

Insuficiencia cardiaca congestiva debido a disfunción ventricular sistólica

1

234 5

6

7

8

6

7

5

7

Corazón normal

1. D. lanata, 2. lanatósido A, 3. lanatósido B, 4. lanatósido C,

Nº latidos/min = 70

5. D. purpurea , 6. gitoxina, 7. digitoxina, 8. digoxina

Características de las cardiomiopatías dilatadas o isquémicas:

Nº latidos/ año = 37.000.000

Las CARDIOMIOPATÍAS se caracterizan por:


disminución de la fuerza de contracción
dilatación de las cavidades ventriculares
contracciones débiles y frecuentes
vaciamiento sanguíneo incompleto


edema
fibrilación auricular

Frecuencia 160 a 180 pul/min

MECANISMOS DE ACCIÓN EN CONDICIONES NORMALES PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS DE LOS DIGITÁLICOS

1.

Aumentan la fuerza de contracción miocárdica

acción inotrópica positiva

cardiomiocito

2. Disminuyen la frecuencia cardíaca

ATP acción cronótropa negativa

ADP + P

E

activa la bomba Na+- K+

sale Na+ de la célula y entra K+ conjuntamente se regula la salida de Ca+2 intracelular

13

sitio de acción de los H. Cardiotónicos en la membrana del sarcolema mecanismos de acción

ACCIÓN FARMACOLÓGICA DE LOS HETERÓSIDOS CARDIOTÓNICOS

BLOQUEO DE LA ENZIMA Na/K ATPasa EFECTOS BENÉFICOS de la acción inotrópica positiva:

AUMENTAN NA+ Y CA+2 EN EL SARCOPLASMA

a. Mayor vaciamiento durante la sístole b. Recuperación del tamaño normal del corazón

EL CA+2 SE UNE A LA TROPONINA C

c. Aumento del gasto cardíaco

CONTRACCIÓN FIBRA MUSCULAR

RELACIÓN ESTRUCTURA ACTIVIDAD

RELACIÓN ESTRUCTURA ACTIVIDAD

Muy importante para la actividad:

AUMENTA la actividad:

fusión cis-trans-cis A-B/B-C/C-D




Grupo aldehido o hidroximetilo en




OH en posición 5β β, 11α α y 12β β




OH en posición 16 β




grupo formilo en C-16

C19 La inversión en C-5 para formar compuestos A-B trans, origina gran pérdida de la actividad

(aumenta 30 veces)


grupo acetilo en C-16 (aumenta 10 a 12 veces)

RELACIÓN ESTRUCTURA ACTIVIDAD AUMENTA LA ACTIVIDAD O

O 6

HO HO

CH 2OH

4 3

5

2

O 1

OH

O

OH

H 3C 6 β

4 3

2

O

5 2

1

α O

3

O

5

4

H 3C

1

O

6

O

HO

H 3C 6

19

5

4 3

2

O 1

OH

1

O

R2

Glucosa

Digitoxosa

2 3

A

10 5

11

H

4

6

12

H

13 14

23

21

OH18

22 20 17

D 16 15

R1

8 7

OH

No es indispensable el anillo lactónico insaturado. De encontrarse debe estar unido: en C-17 en posición β del anillo y presentar el doble enlace

OH

Digitoxosa

Digitoxosa

Glicósido purpúreo A : R1 = R2 = H

Lanatósido A : R1 = H ; R2 = acetilo

Glicósido purpúreo B : R1 = OH ; R2 = H

Lanatósido B : R1 = OH ; R2 = acetilo

(esta conformación presenta la distancia ideal entre C17 y grupo carbonilo, menor energía y mayor estabilidad a la molécula)

14

RELACIÓN ESTRUCTURA ACTIVIDAD


saturación doble enlace del anillo disminuye aprox. 10 veces la actividad

RELACIÓN ESTRUCTURA ACTIVIDAD

lactónico

Pérdida de actividad: 6. Introducción de OH en β en C1, C6, C11 reduce la actividad


OH en 14β β no es indispensable para la actividad

7. Cierre del anillo C1-C19: suprime la actividad

Influencia de los azúcares: favorecen solubilidad

DISMINUYE LA ACTIVIDAD O

O 6

HO HO

3

5

2

O 1

OH

O

OH

H 3C 6 β

4 3

2

O

5 2

1

α O

3

O

5

4

1

O

H 3C 6 5

4 3

O

2

O 1

OH

H 3C 6

HO OH 19 1

O

Digitoxosa

2 3

A 4

10 5

22

18

11

H 6

12

H

13 14

17

D 16 15

OH R 1

8 7

Digitoxosa

NO son necesarios para la actividad pero la potencian:

20

OH

H OH

R2

Glucosa

23

21

CH2OH

4


agregar 1 digitoxosa aumenta la actividad 18 veces
digitoxina 10-12 veces más activa que la genina
modulan los parámetros farmacocinéticos

Digitoxosa

Glicósido purpúreo A : R1 = R 2 = H

Lanatósido A : R1 = H ; R2 = acetilo

Glicósido purpúreo B : R1 = OH ; R2 = H

Lanatósido B : R1 = OH ; R2 = acetilo

Comparación de los parámetros farmacocinéticos entre digitoxina y digoxina (cardiotónicos más usados) digitoxina*

digoxina*

Absorción

90-100%

75-90%

Unión a proteínas

> 80%

< 80%

Vida media

7 días

1,5 días

Período de latencia

4-6 horas

1-2 horas

Efecto máx.

12 horas

7 horas

Eliminación

hepática

renal

Eliminación diaria

10%

30%

Comparación de digitoxina y digoxina

Conc. plasmática terapéutica Dosis habitual mg/día

digitoxina

digoxina

10-30 ng/mL

0,5-2,0 ng/mL

0,05-0,30

0,125-0,375

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TOXICIDAD DE LOS DIGITÁLICOS : ADEMÁS SE PRODUCE : Fatiga, debilidad, coma, amnesia, inquietud, irritabilidad, vértigo, excitación, euforia, depresión, alucinaciones, confusión, delirio, cefaleas, dolor de muelas, faciales, musculares y de piernas. EFECTOS OCULARES :

arritmias (pone en peligro la vida)

anorexia, náuseas y vómitos

Fotofobia, visión borrosa, trastornos de la visión de colores, los objetos se ven verdes o amarillentos o menos frecuentemente de color rojo, pardo, azul o blanco.

diarrea con dolor abdominal Y necrosis intestinal

Tratamiento paliativo de la intoxicación por DIGITÁLICOS

arritmias cardiacas son las manifestaciones tóxicas más graves. INTERRUMPIR TERAPIA TRATAMIENTO: Sales de potasio administradas v.o. o v.i. tienen comprobado valor en muchos tipos de disritmias cardiacas CONTRAINDICADAS en: Pacientes con insuficiencia renal

Tratamiento paliativo de la intoxicación DIGITÁLICOS

•

Fenitoína: anticonvulsivo, antiarrítmico: estabiliza membrana celular por salida del contenido intracelular del Na+.

•

Propanolol: antihipertensivo, bloqueador β-adrenérgico, reduce frecuencia cardíaca y la contractibilidad

•

Lidocaína: anestésico local, antiarrítmico

Pacientes con bloqueo aurículo ventricular

DIGITALIZACIÓN mg/comprimido

dosis inicial

dosis mantención

0,1 mg (100 µg)

1 mg/día 3 a 5 días

0,1 – 0,2 Mg/día

Digoxina

0,25 mg

1 – 1,5 mg /día 0,75 mg = 3 comp/día

0,25 – 0,50 mg/día

Lanatósido C

0,25 mg

Acetildigoxina

0,25 mg

1 mg/día

0,25 mg/día

Acetildigitoxina

0,2 mg 0,5 mg

1 mg/día

0,20 mg/día

0,6 – 1,2 mg/día

0,4 mg/día 1 ampolla

Interacciones medicamentosas con DIGITÁLICOS Digitoxina

Antagonistas β adrenérgicos

favorezcan la metabolización

FÁRMACOS

alteren la absorción o la distribución

afecten los niveles de K+ y Ca+2

INYECTABLE Lanatósido C

Contraindicaciones de los digitálicos Bloqueo AV completo y bloqueo AV de 2do Grado, paro sinusal, excesiva bradicardia sinusal

0,2 mg/mL 0,4 mg/ 2 mL

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Productos farmacéuticos que contienen digoxina

•
• •


LANOXIN COMPRIMIDOS 0,25 MG DIGOXINA COMPRIMIDOS 0,25 MG DIGOXINA SOLUCION ORAL 50 MCG/ML LANOXIN ELIXIR PEDIATRICO 0,25 MG/5 ML DIGOXINA SOLUCION INYECTABLE 0,5 MG/2 ML

Productos farmacéuticos que contienen lanatósido c


LANATOSIDO C SOLUCION INYECTABLE 0,4 mg/2 mL (i.m. o i.v)

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