DOLENTIUM HOMINUM N. 61 – año XXI – N. 1, 2006

REVISTA DEL PONTIFICIO CONSEJO PARA LA PASTORAL DE LA SALUD

Actas de la XX conferencia internacional promovida y organizada por el Pontificio Consejo para la Pastoral de la Salud sobre

El genoma humano

17-18-19 noviembre 2005 Nueva Sala del Sínodo Ciudad del Vaticano

DIRECCION

CORRESPONSALES

S.EM. CARD. JAVIER LOZANO BARRAGÁN, Director S.E. MONS. JOSÉ L. REDRADO, O.H., Redactor Jefe P. FELICE RUFFINI, M.I., Secretario

COMITE DE REDACCION BENEDETTINI P. CIRO BOLIS DRA. LILIANA CUADRON SOR AURELIA D’ERCOLE P. GIOVANNI EL-HACHEM DRA. MAYA GRIECO P. GIANFRANCO HONINGS P. BONIFACIO IRIGOYEN MONS. JESÚS JOBLIN P. JOSEPH MAGNO P. VITO NEROZZI-FRAJESE DRA. DINA PLACIDI ING. FRANCO SANDRIN P. LUCIANO TADDEI MONS. ITALO

BAUTISTA P. MATEO, Bolivia CASSIDY MONS. J. JAMES, U.S.A. DELGADO P. RUDE, España FERRERO P. RAMON, Mozambique GOUDOTE P. BENOIT, Costa de Marfil LEONE PROF. SALVINO, Italia PALENCIA P. JORGE, México PEREIRA P. GEORGE, India VERLINDE SRA. AN, Bélgica WALLEY PROF. ROBERT, Canadá

TRADUCTORES CHALON DRA. COLETTE CASABIANCA SRA. STEFANIA FARINA SRA. ANTONELLA FFORDE PROF. MATTHEW QWISTGAARD SR. GUILLERMO

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Sumario

6 Homenaje al Santo Padre S.Em. Card. Javier Lozano Barragán

30 4. Las enfermedades monogénicas Prof. Pietro Chiurazzi

7 Discurso del Santo Padre Benedicto XVI

33 5. Las enfermedades multifactoriales Prof. Maurizio Genuardi

EL GENOMA HUMANO

jueves 17 noviembre

PROLUSIÓN 10 Vida: donación de amor S.Em. Card. Javier Lozano Barragán 15 Introducción a la primera jornada P. Angelo Serra

PRIMERA SECCIÓN REALIDAD

36 6. Predisposición genética al cáncer y a las enfermedades latentes P. Jacques Simporé, M.I. 42 7. Asistencia médica para los pacientes y sus familias Prof. Giovanni Neri 45 8. El juicio, el error y la negligencia en los aspectos genéticos de la medicina materno-fetal Prof. Aubrey Milunsky 50 9. Desarrollo de test diagnósticos para enfermedades genéticas Dra. Christine M. Eng 54 10. Screening genético de la población S.E. Mons. Johannes Baptist M. Gijsen, D.D.

24 2. Genoma y postgenoma: presente y futuro. Variabilidad del genoma humano y disturbios Prof. Stylianos E. Antonarakis

58 11. Células estaminales: terapia génica in utero Prof. Christopher D. Porada Prof. Graça Almeida-Porada Prof. Paul Park Prof. Ferhat Ozturk Prof. Joe Tellez Prof. Esmail D. Zanjani

26 3. Enfermedades congénitas vinculadas a una anomalía cromosómica Dra. Clotilde Mircher

62 12. Bioética internacional y genética humana. La actividad de la UNESCO Prof. Henk A.M.J ten Have

16 1. La genética humana hoy: esperanzas y riesgos Prof. George Robert Fraser

65 13. Investigación genética y cooperación internacional S.E. Mons. Celestino Migliore

viernes 18 noviembre

SEGUNDA SECCIÓN ILUMINACIÓN 69 1. Recorrido histórico de la genética humana Prof. Vincenzo Cappelletti 75 2. La genética humana a la luz de la palabra de Dios S.Em. Card. Darío Castrillón Hoyos 81 3. La ética della genética médica: el reto de la concreción de las potencialidades de la medicina genética sin tener que recurrir a manufacturas Prof. Paul Lauritzen 87 4. Hacia el eugenismo liberal. Una valoración ética P. Bonifacio Honings, O.C.D. 89 5. La prevención de las enfermedades genéticas desde el punto de vista de la pastoral S.Em. Card. Karl Lehmann 97 6. Diálogo interreligioso en la aplicación del conocimiento de la genética humana

102 6.4 El Budismo y el genoma humano Dr. Masahiro Tanaka 105 7. Genética y postmodernidad P. Ján Ďacˇok, S.J.

TERCERA SECCIÓN ACCIÓN 108 1. Genética y nueva cultura S.Em. Card. Paul Poupard 114 2. Visión pastoral de la investigación genética S.Em. Card. Angelo Scola

sábado 19 noviembre

120 3. Genética médica y comités éticos en los hospitales Prof. Maria Luisa Di Pietro 124 4. Genética y sociedad Dra. Francesca Pasinelli 127 5. Economía y genética Dr. Xavier Pomés 130 6. Formación y puesta al día del agente de pastoral en el campo de la genética Prof. Francisco de Llanos Peña 134 7. Etica del counselling genético P. Maurizio Pietro Faggioni, O.F.M.

97 6.1 Perspectiva hebrea Prof. Abramo Alberto Piattelli 98 6.2 Perspectiva islámica Prof. Justo Lacunza Balda 100 6.3 Hinduismo y la aplicación de los conocimientos de la genética humana Dr. Vasantha Muthuswamy

Las ilustraciones de este número proceden del volumen: La Casina Pio IV in Vaticano. Guida storica e iconografica Pontificia Academia de las Ciencias Ciudad del Vaticano, 2005

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EL GENOMA HUMANO

HOMENAJE AL SANTO PADRE

En la Carta Apostólica “Motu Proprio” Dolentium Hominum, con la que se constituyó este Dicasterio para la Pastoral de la Salud, se nos pide “promover e intensificar las actividades necesarias de estudio, de propuesta y de profundización”(n.5) de los problemas específicos del servicio sanitario, en el contexto profundo del verdadero bien del hombre. Entre estos problemas dicha Carta Apostólica menciona: “Las nuevas metas pues, que ha abierto el progreso de la ciencia y sus posibles aplicaciones técnicas y terapéuticas, tocan los ámbitos más delicados de la vida en sus mismas fuentes y en su significado más profundo” (n.3). Precisamente para intentar una profunda respuesta a los problemas de los orígenes de la vida y de la salud, en el Pontificio Consejo para la Pastoral de la Salud, con el beneplácito de Vuestro amado predecesor, Su Santidad Juan Pablo II, hemos elegido el Genoma Humano como tema para nuestra XX Conferencia Internacional. Para realizar este cometido, se han reunido relatores de gran competencia de 17 países y participantes de 82 países. Nuestro objetivo es confrontar con el Evangelio las maravillas genéticas actuales para iluminar con la Palabra de Dios los ámbitos más delicados de la vida en su misma fuente. En esta iluminación, su

palabra, Santidad, será nuestra ruta que nos conducirá hacia el verdadero bien del hombre en la fuente misma de la salud. Santo Padre, tengo el honor de manifestarle el afecto y la adhesión de nuestros relatores y de nuestros participantes: cardenales, obispos, sacerdotes, religiosas y religiosos y laicos que, con su competencia científica, filosófica y teológica, han realizado esta Conferencia. Nos alegra mucho gozar de la presencia del Delegado personal de Su Santidad Alexis II del Patriarcado de Moscú, y del Metropolita Nicolaos miembro del Santo Sínodo y Delegado de la Iglesia ortodoxa de Grecia. Santo Padre, ahora hemos llegado al final de nuestra Conferencia para ser recibidos por su Santidad y tener el privilegio de escuchar su autorizada Palabra que será guía segura para nuestro trabajo. Muchas gracias, Santo Padre; con el gozo de estar en su presencia, nos preparamos a escucharle con atención, humildad y devoción. Ciudad del Vaticano, 19 de noviembre de 2005. S.Em. Card. JAVIER LOZANO BARRAGÁN Presidente del Pontificio Consejo para la Pastoral de la Salud Santa Sede

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DISCURSO DEL SANTO PADRE BENEDICTO XVI

Todo descubrimiento científico contribuya al bien integral de la persona en el respeto constante de su dignidad Señor cardenal; venerados hermanos en el episcopado y en el sacerdocio; ilustres señores y señoras: Saludo a todos con afecto y agradezco en particular al señor cardenal Javier Lozano Barragán las amables palabras de saludo que me ha dirigido en nombre de los presentes. Saludo de modo especial a los obispos y a los sacerdotes que participan en esta Conferencia, así como a los relatores, que durante estos días han dado una contribución ciertamente cualificada sobre los problemas afrontados: sus reflexiones y sugerencias serán objeto de atenta valoración por parte de las instancias eclesiales competentes. Situándome en la perspectiva pastoral propia del Consejo pontificio que ha organizado esta Conferencia, me complace notar cómo hoy, sobre todo en el ámbito de las nuevas aportaciones de la ciencia médica, se ofrece a la Iglesia una posibilidad ulterior de realizar una valiosa obra de iluminación de las conciencias, para que todo descubrimiento científico contribuya al bien integral de la persona, en el respeto constante de su dignidad. Al subrayar la importancia de esta tarea pastoral, quisiera decir ante todo una palabra de aliento a quienes se encargan de promoverla. El mundo actual se caracteriza por el proceso de secularización que, a través de complejas circunstancias culturales y sociales, no sólo ha reivindicado una justa autonomía de la ciencia y de la organización social, sino también, a menudo, ha cancelado el vínculo de las realidades temporales con su Creador, llegando incluso a descuidar la salvaguardia de la dignidad trascendente del hombre y el respeto de su misma vida. Sin embargo, hoy la secularización, en la forma del secularismo radical, ya no satisface a los espíritus más conscientes y atentos. Esto quiere decir que se abren espacios posibles, y tal vez nuevos, para un diálogo fecundo con la sociedad y no sólo con los fieles, especialmente sobre temas importantes como los que atañen a la vida. Esto es posible porque en las poblaciones de larga

tradición cristiana siguen presentes semillas de humanismo a las que no han afectado las disputas de la filosofía nihilista; semillas que, en realidad, tienden a reforzarse cuanto más graves son los desafíos. Por lo demás, el creyente sabe bien que el Evangelio tiene una sintonía intrínseca con los valores inscritos en la naturaleza humana. La imagen de Dios está tan profundamente grabada en el alma del hombre, que difícilmente puede silenciarse del todo la voz de la conciencia. Con la parábola del sembrador, Jesús nos recuerda en el Evangelio que existe siempre un terreno fértil en el que la semilla echa raíces, germina y da fruto. También los hombres que no se reconocen ya como miembros de la Iglesia o que incluso han perdido la luz de la fe siguen estando atentos a los valores humanos y a las contribuciones positivas que el Evangelio puede aportar al bien personal y social. Es fácil darse cuenta de esto, sobre todo reflexionando en lo que constituye el objeto de vuestra Conferencia: los hombres de nuestro tiempo, que se han vuelto más sensibles a causa de los terribles acontecimientos que han ensombrecido el siglo XX y el inicio del actual, pueden comprender bien que la dignidad del hombre no se identifica con los genes de su ADN y no disminuye por la posible presencia de diferencias físicas o de defectos congénitos. El principio de “no discriminación” sobre la base de factores físicos o genéticos ha penetrado profundamente en las conciencias y está formalmente enunciado en las Cartas sobre los derechos humanos. Este principio tiene su fundamento más verdadero en la dignidad ínsita en todo hombre por el hecho de haber sido creado a imagen y semejanza de Dios (cf. Gn 1, 26). Por otra parte, el análisis sereno de los datos científicos lleva a reconocer la presencia de esta dignidad en cada fase de la vida humana, comenzando desde el primer momento de la fecundación. La Iglesia anuncia y propone estas verdades no sólo con la autoridad del Evangelio, sino también con la fuerza que deriva de la razón, y precisamente por esto siente el deber de apelar a todos los hombres de buena voluntad, con la certeza de que la aceptación de estas verdades no puede por menos de

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favorecer a las personas y a la sociedad. En efecto, es preciso evitar los riesgos de una ciencia y de una tecnología que pretenden ser completamente autónomas con respecto a las normas morales inscritas en la naturaleza del ser humano. No faltan en la Iglesia organismos profesionales y academias capaces de evaluar las novedades en el ámbito científico, especialmente en el mundo de la biomedicina; hay, además, organismos doctrinales dedicados específicamente a definir los valores morales que hay que salvaguardar y a formular las normas que requiere su tutela eficaz; por último, hay dicasterios pastorales, como el Consejo pontificio para la pastoral de la salud, a los que corresponde elaborar las metodologías oportunas para asegurar una presencia eficaz de la Iglesia en el ámbito pastoral. Este tercer momento es valioso no sólo para una humanización cada vez más adecuada de la medicina, sino también para asegurar una respuesta oportuna a las expectativas, por parte de las personas, de una eficaz ayuda espiritual. Por consiguiente, es necesario dar nuevo impulso a la pastoral de la salud. Esto implica una renovación y una profundización de la misma propuesta pastoral, que tenga en cuenta el aumento del conjunto de conocimientos difundidos por los medios de comunicación en la sociedad y del nivel de instrucción más elevado de las personas a las que se dirige. No se puede descuidar el hecho de que, cada vez con más frecuencia, no sólo los legisladores, sino también los mismos ciudadanos están llamados a expresar su pensamiento sobre problemas también científicamente cualificados y difíciles. Si falta una instrucción adecuada, más aún, una formación adecuada de las conciencias, en la orientación de la opinión pública fácilmente pueden prevalecer falsos valores o informaciones inexactas. Adecuar la formación de los pastores y de los educadores, a fin de capacitarlos para asumir sus res-

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ponsabilidades de modo coherente con su fe y al mismo tiempo en un diálogo respetuoso y leal con los no creyentes, es la tarea imprescindible de una pastoral actualizada de la salud. En particular, en el campo de las aplicaciones de la genética, hoy las familias pueden carecer de las informaciones adecuadas y tener dificultades para mantener la autonomía moral necesaria para permanecer fieles a sus opciones de vida. Por tanto, en este sector se requiere una formación profunda y clara de las conciencias. Los actuales descubrimientos científicos afectan a la vida de las familias, impulsándolas a opciones imprevistas y delicadas, que hay que afrontar con responsabilidad. Así pues, la pastoral en el campo de la salud necesita consejeros formados y competentes. Esto permite entrever cuán compleja y exigente es hoy la gestión de este sector de actividades. Ante estas mayores exigencias de la pastoral, la Iglesia, a la vez que sigue confiando en la luz del Evangelio y en la fuerza de la gracia, exhorta a los responsables a estudiar la metodología adecuada para prestar ayuda a las personas, a las familias y a la sociedad, conjugando fidelidad y diálogo, profundización teológica y capacidad de mediación. Para ello cuenta, en particular, con el apoyo de cuantos como vosotros, reunidos aquí para participar en esta Conferencia internacional, se interesan por los valores fundamentales en los que se basa la convivencia humana. Aprovecho de buen grado esta circunstancia para expresar a todos mi gratitud y mi aprecio por la contribución en un sector tan importante para el futuro de la humanidad. Con estos sentimientos, imploro del Señor copiosas luces sobre vuestro trabajo y, como testimonio de estima y afecto, os imparto a todos una especial bendición. Ciudad del Vaticano, sábado 19 de noviembre de 2005. BENEDICTO XVI

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PROLUSIÓN

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JAVIER LOZANO BARRAGÁN

Vida: donación de amor Reflexionando sobre el genoma humano, como una pequeña introducción a nuestra Conferencia internacional trataré de presentar algunos aportes respecto a la vida como donación de amor, con la esperanza de que puedan ser de alguna utilidad para encuadrar nuestro estudio a la luz del Mensaje Revelado. Mi reflexión abarcará los siguientes puntos: I. Vida. Rudimentos de Biogenética Inicio de la vida humana II. Vida. Movimiento Organicidad-Finalidad Unidad interna Unidad externa Negación de distinción III. La Vida como Oposición Diversas Oposiciones Contradicción Contrariedad IV. Vida Cristiana Trinitaria Encarnación Contradicción y Contrariedad I. Vida. Rudimentos de Biogenética Séame permitido enunciar algunos rudimentos científicos sobre el origen de la vida humana. Parecería ridículo hacerlo frente a científicos de tan alta calidad como los que se encuentran participando en esta Conferencia internacional. Sin em-

bargo, pidiendo su venia y comprensión, lo hago sólo en cuanto me sirven como datos elementales desde los cuales deseo hacer partir mi reflexión sobre la vida como donación de amor. Inicio de la vida humana La vida humana se inicia en una célula que está formada por membrana celular, citoplasma, membrana nuclear y núcleo. En el citoplasma hay una serie de estructuras con diversas funciones como los ribosomas, donde se sintetizan las proteínas, consideradas como el producto primario de la actividad genética. La membrana nuclear separa al citoplasma del nucleo, dentro del cual se encuentran los cromosomas, en los que están colocados el ADN y los genes que a su vez se encuentran ubicados en el ADN. Desde los cromosomas brota la vida humana mediante la energía del ADN con sus genes. ¿Cómo sucede? Elementos iniciales de la vida humana: 1. Actores Tenemos cinco actores, a saber: los cromosomas – 23 pares, 46 en total –, el ADN – ácido desoxidoribonucléico donde se ubican los cromosomas que los envuelve a manera de hélice con una vuelta y tres cuartos –, el ARN – ácido ribonucléico, tanto mensajero como traductor del ADN: ADNm y ADNt –; Genes – mínima porción del ADN que determinan la vida, para ello

deben ordenarse de tres en tres, conjuntos que se denominan “tripletas” –; Proteínas – que si tienen una función de metabolismo se llaman “Enzimas”, son 20 aminoácidos que son ordenados por el ADN –. La función de los genes se explicita más adelante. De los 23 pares de cromosomas humanos, 22 se llaman autosomas y un par, el número 23 se llama gonosoma o cromosoma X. Cuando el par tiene dos cromosomas X porta el sexo femenino, cuando contiene un cromosoma X y otro Y, origina el sexo masculino. Los genes residen en el ADN que a su vez se ubica en estos cromosomas, como ya se ha dicho. El movimiemto básico del ADN se realiza desde el núcleo de la célula hasta su citoplasma. Para ello atraviesa la membrana del núcleo y se encuentra en el citoplasma con las proteínas que va a ordenar. El ADN se replica en el núcleo, se transcribe en el mismo núcleo y se traduce fuera del núcleo, en el citoplasma en el Ribosoma, y traducido llega a las Proteínas, ubicadas como se ha dicho en el mismo citoplasma. Manda su información desde el núcleo, esta información se transcribe y se traduce para llegar así a las Proteínas. La recepción de la información, su transcripción y traducción se hace en el ácido ribonucleico: ARN, que se llama “mensajero”, ARNm, hasta salir del núcleo de la célula; y se llama “traductor”, ARNt, cuando hace la traducción del ADN en el citoplasma, en el Ribosoma, para que así se puedan ordenar los ami-

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noácidos de las Proteínas. Los 20 aminoácidos de la proteína que ordena el ADN son: arginina, cisteína, asparagina, ácido glutónico, fenilalamina, glicide, histidina, isoleucina, lijaide, licina, mediodine, prolina, glutomina, serina, treandine, valine, triptófano, tirocina, argidina y apartica. 2. Estructura del ADN La estructura del ADN consta de cuatro elementos que se combinan pero que en su expresión más simple son: una base nitrogenada, dos ácidos y una proteína. La base nitrogenada puede ser “púrica” o “primídica”: la base púrica consta de Adenina y Guanina; la base primídica, de Citosina y Tiamina. Las bases púricas y primídicas se unen por ligamentos de hidrógeno. Los ácidos son el ácido fosfórico y la desoxidoribosa (azúcar). La Proteína es la Histona. El conjunto de estos cuatro elementos forma un Nucleótido. El conjunto de nucleótidos se encadenan y sus cadenas forman el ADN.

3. Estructura del ARN El ARN se distingue del ADN en que el primero tiene una sola banda en lugar de las dos que tiene la “hélice” del ADN. En esta banda tiene las mismas bases nitrogenadas del ADN, excepto la tiamina que suple por otra base denominada “Uracilo”. Queda así constituido por adenina, citosina, guanina y uracilo. El ARN mensajero (ARNm) “fotografía” al ADN en el núcleo y así transcribe y transmite la información del ADN al citoplasma para ordenar los aminoácidos de las Proteínas. La información “fotografiada” por el ARNm se lee en las secuencias de tres genes de las que hablábamos y que decíamos que se denominaban “tripletas”; estas tri-

pletas se llaman a su vez “Codones” y sirven como molde para que en ellas se ubiquen las proteínas y así se haga su síntesis; junto con los codones se encuentra otra substancia del ARN que se denomina “Anticodón”; los anticodones son los que se encargan de dar la secuencia correcta a los aminoácidos de las proteínas que se han amoldado en los codones. Aquí el ARN se convierte en “traductor”, ARNt, y realiza una transferencia de familias de moléculas, cada una para un aminoácido distinto de la proteína. Ahora se realiza la codificación de la secuencia de las mismas proteínas que lleva a cabo otro elemento que aquí se origina desde el ARN, este elemento se llama “Exón”. Junto con éste viene otro más, el “Intrón”. Del intrón se sabe poco, algunos dicen que ayuda al exón en la codificación. Sin embargo, cuando el ARN llega al Ribosoma, que como decíamos se ubica en el citoplasma de la célula, elimina a los intrones y deja sólo operar a los exones. 4. Los Genes Los genes son la unidad de la herencia colocada en línea en el núcleo celular como una partecita del ADN (entre el 2 y 3% del ácido). Cada gene tiene muchos nucleótidos. Un nucleótido está formado por azúcar de cinco carbones, ácido fosfórico y una base nitrogenada. La base nitrogenada a su vez está formada por cuatro componentes, a saber: adenina, citosina, guanina y tiamina. Es muy importante notar que la secuencia y proporción de estos elementos determina las propiedades del gen. Los genes actúan a través de las moléculas del ácido ribonucleico para el metabolismo del organismo, o bien, para la producción de las proteínas. Las proteínas a su vez están formada por cadenas de veinte aminoácidos. La secuencia de los aminoácidos en una proteína específica determina si esta proteína formará parte de la estructura de un organismo o bien de su metabolismo. Hay otros componentes de los genes en los animales y en las plantas que se encuentran en proporción de diez a una en relación con la base nitrogenada; pero todavía no se conocen muy bien.

La secuencia interna en el nucleótido es la secuencia de las bases nitrogenadas purídicas y primídicas que a su vez están formadas en grupos de tres, que reciben el nombre de tripletes o cod genes. Es muy importante notar que la secuencia interna y externa de estas bases y su proporción es la que marca la diferencia entre todos los seres vivientes. Un ejemplo de secuencia de tripletes podría ser: ATT—-CGC—CGA—-AAC—-ACG—-AAA. 5. Código genético El Código genético es la información genética cifrada de la secuencia de los nucleótidos. La información del Código genético del ADN se transcribe en una información complementaria en los tripletes del RNA mensajero, que reciben el nombre de codones, y finalmente esta se traduce para ordenar los aminoácidos de la proteína. Realizado todo el proceso, se ha llegado a poder ubicar el lugar donde se ubican los genes en los cromosomas humanos. Estos lugares les dan la denominación latina: “loci”. Se ha llegado así a poder determinar el trabajo que cada gen realiza con cada aminoácido de las proteínas. Así se ha podido trazar el mapa del genoma humano, su código genético. 6. Reproducción Las células así formadas se dividen y se reproducen por la “Mitosis” en proporciones geométricas; cada una con sus 46 cromosomas; excepto la reproducción de las células de las gonadas, la que se reproducen por otro proceso llamado “Meiosis”, según el cual la cadena de cromosomas que formaba una hélice de 46, se parte en dos por la mitad. Una mitad va al óvulo y otra al espermatozoo. Cuando el óvulo es fecundado por el espermatozoo, éste se reproduce ya con los 46 cromosomas normales por mitosis, forma así el blastocito, el embrión y el feto. Conclusión del muestreo biogenético De acuerdo a lo anterior podemos sacar las siguientes conclusiones: – La vida aparece como un movimiento – Como un movimiento orgánico,

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– Como un movimiento orgánico complementario que procede siempre a base de intrincadas relaciones, – Y tiene siempre una finalidad. Se perfila así la vida como “un movimiento orgánico complementario de relaciones y finalidad”.

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cartesiana, sino una expansión finalística que trasciende la cantidad aunque no prescinda de ella, y que precisamente, gracias a esta finalidad, el movimiento vital es un movimiento que se encuentra en el campo de las relaciones y apunta a una finalidad definida que hace precisamente que la vida orgánica sea unidad y que la desintegración vital constituya la muerte.

II. Vida. Movimiento 3. Organicidad Si ahora nos preguntamos: ¿qué hay más allá de la Biogenética para entender la vida? La respuesta la encontramos en el capítulo 11 del Evangelio de San Juan en la narración de la resurrección de Lázaro: Cristo le dice al muerto Lázaro: - “Lázaro, ¡sal fuera! Y el paso de la muerte a la vida se da visiblemente por el movimiento: Lázaro, inmóvil y cubierto de vendas, empieza a moverse, camina, sale fuera. Una vez más aparece el movimiento que observamos en la Biogenética, superficialmente observado ahora como movimiento local: sale fuera; ¿qué hay de vital dentro del movimiento? 1. Antigua definición de la vida Recuerdo una vieja definición de la vida: la vida es moverse a sí mismo. Esto es, la vida, nos decían los antiguos, es el ser o actuar de la substancia que según su naturaleza o su operación natural se relaciona con el movimiento o con alguna operación. Se trata de un ser constituido en sus partes esenciales que ahora se lanza a la vida, esto es a su movimiento interno. Pero, ¿qué es este movimiento? Se nos responde, es aquello que es en capacidad y potencia en cuanto tal. Por tanto la vida sería la capacidad primordial de ser y de actuar. 2. Movimiento orgánico Precisando más este movimiento orgánico o finalísimo se puede comprender mejor contraponiéndolo a cierta concepción de la vida que se coloca dentro de un parámetro mecanicista, concibiendo el movimiento vital como una colisión cuántica. El movimiento orgánico que constituye la vida no es un choque de cantidades de la “res extensa”

Ser actuando, y actuando siendo. Pero en todo movimiento hay dos términos, uno del que se procede y otro al cual se tiende y aquel al cual se tiende es su finalidad, lo que especifica y define todo el movimiento. ¿Hacia dónde pues tiende la vida? Pienso que la respuesta es que la vida tiende hacia la unidad. La organicidad es lo que especifica la vida, hay una unidad que organiza al ser viviente desde dentro y hay una unidad que lo organiza desde fuera, esto es, con relación a otros seres. Pero para que haya organicidad, debe haber distinción de partes, distinción de órganos, tanto interna como externa, si no, no puede haber unidad. La unidad interna, la organicidad del ser vivo lo constituye presente en la vida, generar la propia organicidad es generar la propia vida. Sin embargo, esta organicidad no se agota en lo interno, sino que mira a la organicidad externa, mira hacia la unidad con los demás seres vivos. La unicidad interna da la individualidad, sin embargo esta unicidad interna no es vital si no está íntimamente transformada por la unicidad externa, la relación con otros seres vivos. La organicidad externa afecta en tal manera la individualidad que ésta no se puede cerrar en sí misma para ser vida individual, sino que su riqueza la obtiene cuando se abre hacia los demás y se realiza la unidad, la armonía, la convergencia de distintos. Podríamos así decir que la vida es la convergencia de distintos. Así la organicidad externa se vuelve en cierta manera organicidad interna sin dañar la distinción de los seres vivos. 4. Seres distintos Ahora bien, alguien se puede de-

cir distinto en cuanto tenga lo que otro no tiene y no tenga lo que otro tiene. Hay un aspecto de la vida que implica negación y que a través de esta negación se produzca la vida. Esta negación implica una afirmación que exige la organicidad, la convergencia misma en la unidad de diversos seres, la vida. Esta convergencia de distintos, que en último término constituye la vida en su totalidad, ha sido pensada o negada de diversas maneras a través de la historia del pensamiento. Una manera de hacerlo ha sido el Panteísmo en todas sus formas, otra, la Participación. Ha habido también un pensamiento que estructura muchas corrientes contemporáneas y ha sido la negación básica de la organicidad externa al menos al llegar al hombre en la llamada cultura o anticultura de la muerte. 5. Negación de la distinción: Panteísmo En el Panteísmo realmente no existe organicidad distinta, pues las barreras se suprimen y el uno es el todo y el todo es uno. Por lo tanto el Panteísmo no explica la vida, pues en él no hay verdaderamente coincidencia de distintos, sino un todo amorfo y por tanto sin vida. Verdaderamente en el Panteísmo no existe una auténtica oposición entre privación y posesión pues todo es todo. III. Vida como oposición En concepciones ajenas del Panteísmo, en cambio, existe la oposición, pero atendamos a la clase de oposición que se piensa: la vida es oposición, la oposición según la Lógica puede ser oposición de contrariedad u oposición de contradicción. Si es de contrariedad, nos encontramos en el ámbito de la vida. Si es de contradicción, nos lleva a la muerte. La oposición de contrariedad une los contrarios con una partícula copulativa: esto y esto; la oposición de contradicción excluye a uno de los opuestos para afirmar al otro. Al excluir uno de los opuestos no se da más organicidad y así no se puede hablar de la vida. Abundando más en lo anterior podemos decir que hay oposición

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entre dos contenidos cuando la posición de uno excluye en cierta manera la del otro. Según sea la índole de esta exclusión, resultan diversas clases de oposición. La oposición de contradicción es irreductible, se da entre el ser y el no ser, no tolera término medio. La oposición de contrariedad u oposición contraria hace que dos contenidos se excluyan en un campo particular del ser, y por tanto acepta que haya un término medio en el campo universal del ser. La oposición contraria puede ser privativa o bien relativa según se opongan los dos contenidos por privación – posesión, o bien por mera relación. 1. Oposición de contradicción en el concepto de la vida Hay una mentalidad que en la modernidad se basa fuertemente en la oposición de contradicción. Y es la mentalidad evolucionística aplicada al hombre directa y plenamente. En efecto, en la mentalidad evolucionística la supervivencia de las especies se da por la lucha a muerte que es una oposición de contradicción, y así por la supervivencia del más fuerte. Se trata de una concepción mecanicista que concibe la vida como simple movimiento contradictorio de colisión cuántica. Posiblemente muchos pasos de la evolución de los seres inferiores al hombre se puedan explicar en algunos sectores por esta lucha por la vida, la famosa “struggle for life”. Pero no puede ser aplicada en su totalidad, pues si bien es cierto que existe una graduación en la existencia actual de las especies en el mundo vivo infrahumano, persiste hoy la gradualidad de las mismas, no han desaparecido las inferiores. Y en su conjunto forman la esfera infrahumana orgánica. Sin embargo, el problema aparece fuertemente cuando esta explicación de la vida por la oposición contradictoria se aplica a la misma vida en su esfera humana. Entonces se llega a la opinión de la prevalencia y supervivencia del más fuerte como norma y de allí se generan todas las opiniones maltusianas y de super razas en las cuales alguien se afirma tratando de matar a los demás, de una manera salvaje en estadios primitivos, y de una manera sofisticada en la actualidad. Esta es

la cultura de la contradicción o lo que es lo mismo la cultura de la muerte o la anticultura propiamente tal. En esta posición no hay propiamente organicidad, la vida como organicidad desaparece, pues no hay término de oposición al cual oponerse, pues se ha destruido. Y el problema es que como el término de oposición es absolutamente indispensable para la vida, al no existir más éste, la vida se marchita y cabalmente se llega a la cultura de la muerte. No hay el término contra el cual afirmarse y como éste pertenece también internamente a la propia organicidad, la misma vida individual perece. Nuevamente, incluso desde la misma Lógica, nos enfrentamos a la cultura de la muerte. 2. Oposición de contrariedad en el concepto de la vida La auténtica oposición que es la que puede garantizar la vida es la oposición de contrariedad, que como decíamos anteriormente, se expresa mediante una partícula copulativa, “esto y esto”. En otras palabras, la vida es complementariedad orgánica, alguien vive en cuanto se opone a otro ser vivo porque no tiene lo que este otro ser vivo posee, pero quiere participar de su riqueza. Y a la vez, el otro ser vivo vive en cuanto que permaneciendo distinto, participa de la riqueza del primero. El ideal es que esta participación sea sin mengua ajena, esto es, sin restar para nada lo que cada uno de los seres vivos posean de por sí, aquí nos encontraremos con la oposición por mera relación. IV. La vida trinitaria cristiana 1. La vida en la Santísima Trinidad Exactamente este ideal es el que se realiza en la fuente de la vida de todo lo creado que es la Santísima Trinidad. La Santísima Trinidad, según nos lo ha revelado el mismo Dios, se constituye por una oposición relativa y una coincidencia absoluta. Esto es lo que quiere decir que Dios sea uno en tres personas distintas. En Dios la oposición entre las divinas personas es la oposición de relación, sin que la privación signifique mengua y sin que la posesión signifique cualquier resta

a la otra persona. La oposición entre las divinas personas es una oposición de contrariedad relativa. Esto es, lo que una persona tiene se relaciona con lo que la otra persona posee de tal manera que la privación permanece en una posesión infinita. Y esta aparente contradicción se aclara viendo las tres personas en concreto: el Padre no tiene la filiación, sin embargo es Padre por la filiación. El Hijo no tiene la paternidad, sin embargo es Hijo por la Paternidad, el Espíritu no tiene la inspiración activa, sin embargo es Espíritu por la Inspiración activa del Padre y del Hijo. La vida infinita de las tres divinas personas se realiza por una donación absoluta y total de dicha vida, del Padre al Hijo, del Hijo al Padre, del Padre y del Hijo al Espíritu y del Espíritu al Padre y al Hijo; por eso son un solo Dios. La distinción de las tres divinas personas es sólo por oposición de contrariedad relativa y por su oposición de contrariedad relativa son la vida en sí, esto es, un solo Dios, a la vez que tres personas distintas.

Desde este modelo divino podemos intuir que la vida es moverse a sí mismo en un conjunto de relaciones hacia la plena donación. Se dona lo que se tiene y se recibe lo que no se tiene en un proceso incesante que enriquece y que precisamente es el proceso vital. Los puntos fundamentales son las relaciones, que fundan la oposición contraria, no para encerrarse en la propia posesión o en la propia privación, sino para abrirse en total donación. Así la vida es relación fecunda de donación amorosa. Esta es la vida en sí y cuando Dios la participa a su creación, en especial, cuando la participa al hombre, la da de este talante. Dios inscribe esta donación dentro de la

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libertad humana. Y precisamente, cuando el hombre no quiere más proceder a esta donación, entonces se cierra en sí mismo, se opone a los demás en contradicción. Esto es el pecado, y lo que es lo mismo, la muerte. 2. La Historia de la Salvación

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dad, la vida. La vida trinitaria de oposición contraria de pura donación pasa ahora a través de la contradicción de la muerte para vencer a esta misma muerte y volverla pura donación en el Espíritu. La convierte en donación de puro amor. Se supera la contradicción de la muerte en la oposición relativa de

Dentro de estas coordenadas se escribe la Historia de la Salvación, como una historia de la libertad. Y como el hombre eligió la oposición de contradicción, el pecado y la muerte y a pesar de ello Dios no le retiró el que desde dentro siga siendo su imagen, la historia de la humanidad viene a ser una historia que se realiza dentro de dos términos: contradicción-contrariedad; muerte-vida; odio-amor; egoísmodonación. 3. La Encarnación pascual En este ámbito, la Encarnación pascual viene a realizar el rompimiento de la contradicción amorosa de contrariedad de relación. Esto es, la muerte viene a ser vencida por la resurección. Cristo asume la contradicción del hombre que significa su pecado y su muerte, y esta contradicción la lleva hasta sufrirla en sí mismo con el sufrimiento de la muerte. Pero esta muerte, por el amor del Espíritu Santo se torna en fuente de vida, en resurrección. La muerte se coloca como la mayor prueba de amor, la mayor prueba de donación. Y así, Cristo, de la nada culpable, esto es de la contradicción absoluta del hombre, recrea al nuevo hombre en la relación de justicia y santidad. Esta es la profundidad ilógica de ha historia que sólo la Omnipotencia de Dios-Amor pudo hacer lógica, como la expresión humana máxima de la Verdad, esto es Cristo, el Verbo de Dios encarnado. 4. La contradicción asumida en la contrariedad Siguiendo el hilo conductor de nuestra reflexión, Cristo asume la contradicción y la vuelve contrariedad de relación de máximo amor y así de máxima vida, contrariedad en la que se opone relativamente al hombre como a un sujeto al que le dona lo que le face falta en totali-

contrariedad que es relación de amor. Habíamos dicho como la oposición de contradicción genera la cultura de la muerte; en Cristo, esta oposición lo llevó a la máxima muerte por decirlo así y la Redención consistió en volver esta máxima muerte en máxima vida, volver la contradicción a través del Espíritu en pura relación de amor, como donación total. Este es el sentido último de la resurrección. Si como decíamos la vida es la capacidad de ser y de actuar, ahora podemos concluir que la vida es la capacidad de ser y de actuar a través de una oposición contradictoria, esto es la muerte, la oposición contraria como relación de donación amorosa absoluta en la que se recibe la vida participada de la Santísima Trinidad. La vida es así la Resurrección. Conclusión En la reflexión que hacíamos sobre algunos elementos de la Biogenética que describen el inicio de la vida humana, hacíamos una primera conclusión, encontrábamos que

la vida aparecía como “un movimiento orgánico complementario de relaciones y finalidad”. Cuando avanzábamos desde el aspecto filosófico confirmábamos lo anterior, incluso a la luz de la resurrección de Lázaro y decíamos que la vida es “moverse a sí mismo”, y que esto implica una oposición vital, que para ser tal debe ser no de contradicción sino de contrariedad, esto es, de integración. Teológicamente avanzábamos y veíamos que la vida no puede ser más que una oposición de contrariedad, esto es, de integración, pero que pasa a través de la contradicción de la muerte, en la historia de la salvación. Para concluir pudiéramos decir que la vida es amor. Sólo el amor rompe la contradicción de la muerte y su absurdo de destrucción total lo vuelve fuente inagotable de vida. Lo ilógico se torna en plena y única racionalidad. Es la lógica histórica del Amor que irrumpió en el mundo en el Misterio de la Encarnación pascual. Así entendemos el aforismo de Tertuliano: “Credo quia ineptum”. Así, la vida que es donación de amor, fluye victoriosa iluminando la oscuridad de la muerte, apoyada en la plena confianza en Aquel que la hizo triunfar en la resurrección de Jesucristo. S. Em. Card. JAVIER LOZANO BARRAGÁN Presidente del Pontificio Consejo para la Pastoral de la Salud Santa Sede

Nota Bibliográfica ARISTÓTELES, Metafísica, vol 10, X, 3;b. De Anima II, 1-2 STO. TOMÁS DE AQUINO, Summa Contra Gentiles, 4,11; Summa Theologica I q. 18 aa. 1-2. R. GUARDINI, Der Gegensatz, 1925. C. NINK, Sein, Einheit, Gegensatz, en Scholastik 17 (1942) 504-522 M. HONECKER. Logik 1927 (índice) J. FRÖBES, Tractatus Logicae Formalis, Roma 1940, 70 y ss. 156 y ss. J. DOPP, Lecons de Logique formelle 3 vols, Lovaina 1950. M. GRABMANN, Die Idee des Lebens in der Theologie der hl. Thomas, 1922. H. DRIESCH-R WOLTERECK, Das Lebens Problem in der Lichte der modernen Forschung. 1931 C. BURDO Y OTROS, La vie et l’evolution, en “Archives de Philosophie” 6, (1928) Fase. Links, Biogenética, México 2000.

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ANGELO SERRA

Introducción a la primera jornada Se me permita una brevísima introducción a esta primera jornada de trabajo sobre un tema hoy apasionante y de extraordinaria importancia para el povernir de la Medicina. El primer pensamiento es de agradecimiento a su Eminencia Reverendísima el Cardenal Javier Lozano Barragán, Presidente del Pontificio Consejo para la Pastoral de los Agentes Sanitarios, que a través de este Congreso ha querido presentar a quienes están comprometidos en la solicitud y la asistencia a los enfermos uno de los pasos más recientes, que ha dado la ciencia y la tecnología, y está abriendo caminos realmente nuevos para un gran progreso de la Medicina. El segundo pensamiento lo recojo de la “Editorial” que introduce al volumioso número de la conocida revista Science del 16 de febrero 2001, donde se presentan los resultados de la secuenciación del genoma humano alcanzados en 18 años de intenso trabajo de centenares de laboratorios en todo el

mundo, coordinados por el “Human Genome Project”. Escribía así: “La humanidad ha recibido un don inmenso. Al completarse la secuenciación del genoma humano, hemos recibido un potente instrumento para revelar los secretos de nuestro patrimonio genético y para encontrar nuestro puesto entre todos los que participan en la aventura de la vida”. De hecho, se había traducido en letras el texto del código secreto del plan-programa de nuestra vida biológica; texto escrito en lenguaje molecular en 23 capítulos, los 23 cromosomas. Un texto que en los cuatro años que han seguido, ha sido anotado, determinando y asignando a los diferentes cromosomas informaciones específicas – los “genes” - de los que hoy conocemos – por estructura y por función – 20,065 a la actualización del 23 de octubre de 2005, mientras otros 35,329 denominados “putativos” aún están siendo estudiados. Pasos extraordinariamente rápidos, que han abierto el camino a

grandes progresos y expectativas, pero también a peligrosos proyectos y riesgos si la ciencia, la tecnología y la sociedad se dejasen arrollar por la atractiva pero cegadora tentación prometeica de la omnipotencia. El tercer pensamiento es un ferviente y sincero agradecimiento a los que han aceptado ofrecer en pocos y preciosos minutos su profunda competencia en estos campos adelantados de la ciencia y de la sabiduría. Estoy seguro que del trabajo de estas jornadas surgirá un mosaico en el que cada pieza hará brillar la grandiosidad de las numerosas conquistas alcanzadas por la ciencia, y cada leyenda de caracteres góticos – fruto de la segunda jornada de trabajo – manifestará el pensamiento de una sabiduría iluminada por una luz que no es sólo humana. P. ANGELO SERRA Profesor emérito de Genética humana, Facultad de Medicina, Universidad Católica del Sagrado Corazón, Roma

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Primera Sección Realidad GEORGE ROBERT FRASER

1. La Genética humana hoy: esperanzas y riesgos Fue precisamente en la ciudad de Roma que hace 44 años, en 1961, hice mi primera intervención en un congreso internacional acerca de The Pool of Harmful Genes in Human Populations (Fraser 1962a), un tema que está dentro del que me toca desarrollar ahora, esto es, La genética humana hoy: esperanzas y riesgos. Se trata de un amplio panorama que traza la historia del desarrollo de nuestra especie tal como está documentado por la herencia común de nuestro genoma humano en toda su diversa, aunque armoniosa, complejidad. De acuerdo con la presentación escrita de los objetivos de esta Conferencia, en esta intervención me limitaré sobre todo a la perspectiva de la salud, dejando de lado otros aspectos de la genética humana; esto nos lleva a deducir que el término genética se podrá intercambiar ampliamente con el de genética médica (o genómica). Hablaré de las esperanzas y de los riesgos que acompañan el proceso de integración de la genética médica en la ciencia y en el arte de la medicina y de la práctica médica en general, un proceso que con mucho empeño se está tratando de alcanzar. Como parte de esta perspectiva de aplicar la genética humana a la salud, la reciente descripción de la secuencia y de la topografía del genoma humano (Proyecto Genoma Humano) representa un progreso importante que ha llevado a acumular un cuerpo de conocimientos, muy amplio y en rápido crecimiento, de nuestro material hereditario. Sin embargo, ello no es suficiente para un impacto importante en la

salud; es indispensable también la sabiduría para emplear el conocimiento. El principio que nos debe guiar para lograr esta sabiduría no es la arrogancia, sino más bien la humildad. De aquí que el filósofo pre-Sócrates, Xenófanes de Colofón, escribió en los pocos fragmentos que nos han llegado de su pensamiento sobre los límites del conocimiento humano: Los dioses no han revelado todo a los mortales desde el principio, pero buscando poco a poco los hombres encuentran lo mejor. OUTOI AP∆ARCHS PANTA QEOI QNHTOIS∆UPEDEIXAN, ALLA CRONW ZHTOUNTES EFEURISKOUSIN AMEINON. Aún pudiendo afirmar justamente que hemos hecho progresos en el camino hacia lo que es mejor, cuando consideramos la genética humana actual no deberíamos permanecer desilusionados al considerar que en nuestra investigación hemos dado sólo los primeros pasos a lo largo de este camino; tampoco deberíamos ufanarnos de que lo hemos realizado en la era moderna. Ya los antiguos griegos del sexto siglo a.C. en adelante, Anaximandro, Hipócrates, Aristóteles, Platón y otros habían escrito acerca de los mecanismos hereditarios y sobre aquellos que se refieren a la evolución. Para introducir un ejemplo bastante sorprendente que pone en evidencia uno de los mayores riesgos de la genética humana hoy en el contexto de las atribuciones injustificadas e injustificables a los individuos de superioridad e inferioridad heredi-

taria, Platón había aplicado ampliamente dichas ideas hace 2500 años a lo que hoy llamaríamos principios eugénicos, especialmente en el quinto libro de República, una crónica de los reglamentos que gobernarían el funcionamiento de la ciudad hipotética en la que la justicia reina suprema. En la cita que sigue, Platón pasa de la consideración de las prácticas referentes a la crianza de los perros de caza con el fin de maximizar sus capacidades, a los modelos que se deberían aplicar a los gobernantes o guardianes de la ciudad. Ante las premisas concordadas, es necesario que el hombre mejor se una con la mujer mejor en el mayor número de casos posibles, mientras lo contrario estaría reservado para el hombre y la mujer peores; si nuestra grey debe ser de la mejor calidad, nosotros deberíamos criar a los descendientes del primero y no del segundo. Moviéndonos velozmente de dos milenios y medio hacia el siglo XIX, según Theodosius Dobzhansky, la genética, una rama importante de la ciencia biológica, se ha desarrollado partiendo de la humilde planta de guisante en el huerto de un monasterio. Sin exagerar, los descubrimientos del monje Gregor Johann Mendel se pueden describir como únicos en los anales de la ciencia. Es en base a estos éxitos que, en los últimos 140 años hemos podido acumular el amplio cuerpo de conocimientos que he mencionado antes. Hasta un período muy reciente, el genetista en la medicina, ha sido ampliamente marginado al papel de

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counselling en lo que se refiere a la hereditariedad en la casualidad de la enfermedad y del handicap entre los que lo consultan, y sus hijos, especialmente en lo referente a la evaluación de los raros desórdenes monogénicos mendelianos, de los síndromes congenitos y de las anomalías cromosómicas. De ningún modo su papel ha sido seguir los preceptos eugénicos de Platón para animar la reproducción de un grupo de la población y desanimarla en otros. Una ventaja que deriva de la acumulación del conocimiento es que ahora sabemos que, además de una base moral para dicha selección de los padres de la próxima generación puesta en práctica hasta hace poco tiempo atrás, también puede no tener ninguna base racional para dicha selección entre la variedad virtualmente infinita de nuestra dote genética. Mi mentor, maestro y amigo, el profesor Lionel Penrose, escribió en 1966: “Los valores sociales y biológicos de las diferencias hereditarias se alteran continuamente con el cambio del ambiente. No podemos estar seguros que un gen sea malo en toda circunstancia y menos seguros aún que sea siempre bueno. Por el momento, estamos sólo raspando la superficie de esta gran ciencia. Nuestro conocimiento de los genes humanos y de su acción aún es tan sutil que es presuntuoso y una locura establecer principios positivos de la reproducción humana. Antes bien, cada persona puede maravillarse frente a la prodigiosa diversidad de los caracteres heredados del Hombre y respetar a los que difieren de él genéticamente. Todos somos parte del mismo gigantesco experimento en la selección natural.” (Penrose 1966). La genética humana actual no debe ser considerada absolutamente como un subrogado para las desacreditadas ideas eugénicas del pasado; antes bien, debemos verla como parte integrante de la medicina con el papel de incorporar el conocimiento logrado con el genoma humano en las actividades diagnósticas dirigidas al feto, al recién nacido, al niño o al adulto, en el contexto de la unidad familiar, al no haber discontinuidad entre estas fases de la existencia humana. En este contexto, la práctica del aborto selectivo del feto diagnosticado in utero como afectado por una enfermedad

genéticamente determinada o por una malformación, es contraria a los principios de nuestra tradición médica que pone énfasis en la preservación de la vida. Esto puede ser visto mejor como una fase transitoria en el desarrollo de la genética médica, que será sustituida por métodos generalmente más aceptables. Como alternativa, se ha propuesto el diagnóstico pre-implantación, que se practica en algunos centros, pero esto ha originado controversias éticas relacionadas con el status

moral del embrión. Pasando de la selección al nivel del feto y del embrión a la selección a nivel del gameto, la separación atendible del esperma del marido en secciones que llevan el cromosoma X e Y, seguida por la fertilización de la mujer usando únicamente el esperma portador del cromosoma X con el fin de evitar el nacimiento de hombres cuando la mujer es portadora de una disfunción vinculada con el cromosoma X, como la distrofia de Duchenne, puede ser posible en el futuro próximo y estar menos sujeta a objeciones en el terreno de la ética. Sin embargo, sería temerario prever las actitudes y las prácticas de las generaciones futuras con respecto a estos problemas en general, especialmente porque ellos tendrán acceso a tecnologías de las que no se puede prever su naturaleza. Aquí están presentes expertos que en los próximos días os explicarán todos los aspectos de esta integración de la genética humana en la práctica de la medicina. Naturalmente, el importante rol actual del genetista médico como un consultor no directivo seguirá siendo siempre

necesario y aumentará con el mismo ritmo de la expansión del conocimiento sobre el papel de la herencia en la etiología y en la patogénesis de la enfermedad. Un considerable ejemplo de dicho aumento ha sido la creación, relativamente reciente, de una subespecialización muy amplia de counselling genético en el campo del tumor, como resultado del descubrimiento de los locis del gen que alojan alelos de frecuencia sustancial, que da lugar a una fuerte predisposición en varias formas de esta enfermedad común, a menudo en una edad trágicamente joven. En efecto, siempre ha sido evidente que la herencia desarrolla virtualmente un papel en la etiología y en la patogénesis de cada estado de enfermedad, pero no estábamos en la capacidad para definir los mecanismos de esta implicación. Ahora podemos iniciar esta tarea y, por consiguiente, comenzar a pensar en formas terapéuticas para corregir defectos, enfermedades y disfunciones heredadas. Se piensa que el perfil genético se volverá la piedra miliar de esta tentativa para determinar el complemento genético de los individuos con gran número de locis cromosómicos, definiendo así sus predisposiciones específicas a enfermedades comunes, indicando posibilidades de prevención y de tratamiento y, de igual modo, prediciendo las variaciones que se pueden dar en la eficacia o en la toxicidad de agentes terapéuticos, proporcionando indicadores a la terapia concebida para el paciente (farmacogenómica). Este perfil genético constituirá un suplemento para los numerosos tipos de test y screening genéticos para cada gen, que se efectúan corrientemente y que proseguirán en el futuro. A parte de las perspectivas abiertas para progresos en los cuidados sanitarios de dichas amplias extensiones de genoma para determinar el completamiento genético del individuo, la genética médica se ha enriquecido con un nuevo armamentario de métodos que interesan la terapia génica – el tratamiento de disturbios genéticos introduciendo genes específicos preparados en las células del paciente. Dicho armamentario se inició en 1989 con el afortunado tratamiento de un raro transtorno inmuno-recesivo, el déficit de la enzima adenosina deaminasa (ADA), conocido también co-

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mo síndrome por immunodeficiencia combinada grave (SCID). Las posibilidades de dicha terapia génica en sustituir la función de genes defectuosos aumentará al crecer el empleo de células estaminales pluripotentes cultivadas y modificadas, que han mantenido tal plasticidad de modo que puedan ser integradas en múltiples tejidos. En el futuro será posible extraer estas células pluripotentes de tejidos adultos, obviando así los problemás éticos suscitados por el empleo de estaminales embrionales. Debo subrayar que este breve sumario de posibles aplicaciones de los progresos en nuestro conocimiento del genoma humano al tratamiento de enfermedades, más que una realidad actual representa una esperanza o una perspectiva para el futuro. En efecto, estamos al comienzo de una larga investigación por la cual lo mejor es lo que he mencionado al inicio de mi intervención al referirme al sentimiento de Xenófanes. Por ahora sólo podemos comenzar a nutrir esperanzas de mejoras en el tratamiento de enfermedades comunes de la vida adulta como la diabetes melito de tipo 2, el cáncer, la arterioesclerosis, la hipertensión, etc. Estas enfermedades tienen una causa multifactorial mediada por complejas interacciones de factores ambientales con múltiples genes que determinan la predisposición, que ahora están sometidos a intensa búsqueda por la creación del mapa de los aplotipos humanos o HapMap, de la pequeña proporción de los locis del gen donde la secuencia del ADN varía entre los individuos (SNPs o polimorfismo de nucleótido único). Hay que notar que muchos agentes implicados como desencadenates ambientales de dichas enfermedades en individuos genéticamente susceptibles, están tan profundamente radicados en nuestro modo de vida que son difíciles de evitar. Estos factores incluyen el humo, las dietas desbalanceadas o excesivas, una vida sedentaria y la exposición al estrés, ante todo entre los habitantes de las naciones ricas en las que el exceso, más que la escasez, constituye la carcterística de la sociedad, y donde ha aumentado de tal manera la expectativa de vida que la mayoría de la población vive por más tiempo. Lamentablemente, la abolición del empleo del tabaco y de sus produc-

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tos, y la adopción de una dieta sana, son proyectos que son sencillos en su concepción, pero difíciles en su ejecución. En este contexto, se derrollan hoy terrenos de genética médica específicamente en el campo del estudio de los efectos sobre el individuo de sustancias contaminantes y tóxicas como el tabaco (toxogenómica o toxicogenómica) y de la dieta (nutrigenómica). La farmacogenómica ya contribuye a favor de un cuidado mejor de algunos tipos de cáncer, grupo de enfermedades en las que desarrollan un papel de primera importancia generalmente son las mutaciones somáticas más que las células germinales. Por ejemplo, si los test revelan que el complemento genético de un cáncer de mama recientemente diagnosticado resulta en la presencia del receptor 2 del factor

preliminar a la corrección, que se ha discutido, debe estar acompañada por mayores progresos en biología computacional. No es suficiente tener un catálogo o un database del complemento genético de un individuo. Es necesario al menos un entendimiento elemental de los modelos del número virtualmente infinito de la interacción de primer, segundo y más elevado orden entre las miríadas de genes (genómica), gen transcrito mRNA (transcriptómica), proteínas (proteómica), azúcares (glicómica) y metabolitos (metabolómica), que constituyen la base del fenotipo y la fisiología de una sola célula. Y el funcionamiento, sano o enfermo, de un órgano del cuerpo no se puede definir simplemente haciendo un inventario del funcionamiento de cada una de las células que lo constituyen.

de crecimiento epidérmico humano (HER-2) en la superficie de la célula, como es el caso en el 25-30% de todos estos pacientes, se piensa entonces que la añadidura de la herceptina o trastuzumab, al régimen terapéutico, puede llevar a una considerable mejora en el pronóstico. También se espera mucho de la terapia génica para mejorar el pronóstico en varias formas más de enfermedades malignas. El mejor conocimiento de los mecanismos genéticos implicados en la patogénesis también puede contribuir a una identificación precoz de los tumores cuando la masa de las células malignas es mucho más pequeña y las perspectivas de un tratamiento positivo son mucho más prometedoras. Hay que notar que la aproximación a la terapia definiendo aberraciones de la función celular como

Dada la diversidad de causalidades multifactoriales que depende de la compleja interacción de factores ambientales con múltiples genes que determinan la predisposición, el desarrollo de la prevención y del tratamiento para las enfermedades comunes incluidas aquellas que hemos mencionado, será siempre muy difícil. Pero estas dificultades serán compensadas. Por ejemplo, en el caso del cáncer, ya se ha mencionado el descubrimiento de los locis de los genes (BRCA1 y BRCA2 responsables del cáncer de mama y de los ovarios, y otros), que acogen, con una frecuencia sustancial, alelos que dan lugar a una fuerte predisposición en varias formas de esta enfermedad común, a menudo en una edad trágicamente joven. Todas las enfermedades comunes son heterogéneas en su etiología y patogénesis, y hay formas insólitas y raras

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clasificadas en la generalidad de cada enfermedad común, heredadas en un modo simple monogénico como en el caso ya citado del cáncer de mama y de los ovarios debido a mutaciones a los genes BRCA1 y BRCA2. Un estudio intensivo de estos subgrupos, determinados monogénicamente, de cáncer, diabetes melito de tipo 2, arterioesclerosis, hipertensión y otras enfermedades comunes, y el descubrimiento de anomalías genéticas implicadas en raras e insólitas familias de este tipo, echarán luz en la etiología y en la patogenesis de estas enfermedades en general, sugiriendo en parte el camino para descubrir genes implicados en la predisposición a las formas más comunes. Durante estos viajes de descubrimiento, así como en muchos más, seguiremos los preceptos contenidos en un extracto avisor y muy cotizado, de gran belleza y fuerza de una carta de William Harvey, que escribió en 1657, seis semanas antes de su muerte, a John Vlackveld, un médico de Harlem en Holanda, como respuesta a una pregunta sobre un paciente. Harvey escribió la carta en latín, la lengua franca empleada en la profesión médica de ese tiempo. “La naturaleza en ningún otro lugar está tan acostumbrada a mostrar sus secretos misterios como en los casos en los que muestra señas de su proprio trabajo prescindiendo del camino abierto; tampoco existe un modo mejor para presentar la justa práctica de la medicina que aquella de dedicarnos al descubrimiento de la ley habitual de la Naturaleza mediante una atenta investigación de las formas más raras de enfermedad. Porque en casi todas las cosas se ha encontrado que lo que ellas contienen de útil o aplicable en la naturaleza difícilmente se puede percibir salvo cuando se nos priva de ellas, o en cierto modo es transtornado.” (Traducido del original latín al inglés por R Willis,1847) Non solet natura usquiam penitiora sua arcana apertius detegere, quam sicubi extra consuetam semitam tenuia sui vestigia monstraverit: nec est ad medicinam recte faciendam tutius iter, quam si quis ex morborum raro contingentium diligenti scrutamine, ad usitatam naturae legem dignoscendam, animum transtulerit. Quippe ita fere in rebus omnibus comparatum est, ut quid

illis insit commodi, cuive usui potissimum inserviant, nisi earundem carentia, aut vitiosa constitutione aliqua, vix satis perspicamus. William Harvey (1657). Por tanto, una atenta investigación de estas raras formas monogénicamente determinadas de enfermedades heterogéneas comunes no puede dejar de echar luz en los mecanismos de patogénesis de las correspondientes enfermedades comunes en general. Para pasar ahora a los raros síndromes de malformación genéticamente determinados, a los que este perspicaz precepto de Harvey se aplica naturalmente a fortiori, el nombre de mi colega y amigo, Profesor Jérôme Lejeune, es bien conocido a esta conferencia en este contexto. Quisiera decir una palabra sobre la enfermedad a la que se asocia de modo especial su carrera, es decir el síndrome de Down debido a una aberración cromosómica ocasionada por una trisomía del cromosoma 21 que él descubrió en 1959. En 1981, el Profesor Lejeune escribía: ¿Qué sabemos de la trisomía 21 después de veinte años de investigación? ¡Qué argumento de meditación e inquietud! Ciertamente, hemos aprendido muchas cosas y también a reconocer la enfermedad en niños muy jóvenes, aún en el seno materno. Pero si este nuevo poder ha suscitado en algunos la tentación de eliminar a los enfermos extremamente jóvenes, dicho conocimiento en ningún caso ha hecho retroceder la enfermedad. ¡Es a la enfermedad que es preciso vencer, y es a los pacientes que es preciso curar! El Profesor Lejeune estuvo siempre convencido de que estos pacientes pueden ser tratados y curados. Pensaba en las manifestaciones del síndrome de Down como en los síntomas de una enfermedad por derrotar, y estaba totalmente en desacuerdo con muchos de sus colegas que, siguiendo un diagnóstico prenatal, pensaban en la condición como a un síntoma de muerte, falseando así el objetivo tradicional de la medicina de un cuidado en un asalto al paciente. Su esperanza era que un día un paciente con el síndrome de Down se habría convertido en un genetista de éxito. Posiblemente en la nueva era de la genómica funcional, se descubrirá un camino para hacer inactivo el par supernumera-

rio del cromosoma 21, quizás comprendiendo el mecanismo de inactivación de uno de los cromosomas X en las mujeres. La afirmación del Profesor Lejeune arriba citada, hace eco a otra reflexión escrita por William Harvey, sacada de la dedicatoria de su excepcional libro titulado Exercitatio Anatomica de Motu Cordis et Sanguinis in Animalibus (1628), en el que describe su descubrimiento de la circulación de la sangre. La humildad intelectual contenida en este estracto, no obstante su exaltada proveniencia de un texto clásico que ocupa una posición fundamental en los anales del progreso científico, es de considerable importancia hoy como lo era cuando fue escrito en el siglo XVII. Si hubiese necesidad, sirve para recordar el amplio alcance de nuestra ignorancia actual, y como antídoto precaucional a todo concepto mal planteado sobre la envergadura ilimitada de nuestro actual conocimiento en el campo de la genética humana o en otros campos del esfuerzo científico. “Ni ellos son muy limitados para creer que cada arte o ciencia nunca haya sido tan absoluta o perfectamente enseñada bajo todos los puntos de vista por los antiguos, que nada permanezca a la industria y a la diligencia de otros, porque son muchos los que confiesan abiertamente que la parte mayor de las cosas que conocemos, es la parte menor de las que no conocemos.” (Traducido del original latín al inglés por G Witteridge 1976). Nec tam angusti animi ut credant quamuis artem aut scientiam adeo omnibus numeris absolutam et perfectam a veteribus traditam, ut aliorum industriae, et diligentiae nihil sit reliquum: cum profiteantur plurimi, maximam partem eorum quae scimus, eorum quae ignoramus minimam esse. (William Harvey 1628) Quisiera mencionar brevemente otro raro síndrome determinado genéticamente, el síndrome autosómico recesivo del criptoftalmos, al que se asoció mi nombre como un epónimo teniendo en cuenta un texto que escribí hace más de cuarenta años (Fraser 1962b). En los últimos tres años, se han identificado dos locis del gen donde residen alelos mutantes responsables de su entidad heterogénea y se han encontra-

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do las características de los mismos alelos mutantes y las proteínas a las que dan lugar. De modo que el síndrome del criptoftalmos ha entrado en la era moderna de la genómica trayendo consigo la esperanza de una eventual prevención y tratamiento. Las invalideces asociadas con la forma plenamente manifestada de esta condición son aún más serias de aquellas asociadas al síndrome de Down. Sin embargo, hay algunas familias que hacen crecer a estos niños en una atmósfera de armonía y felicidad. En un caso reciente en Alemania, al diagnóstico prenatal de una niña totalmente afectada siguió una importante operación quirúrgica fetal en sus malformaciones para asegurar su supervivencia, en vez de recurrir al aborto-no terapia génica in utero empleado hasta ahora, pero por lo menos un tratamiento convencional en la vida fetal de una enfermedad mendeliana de por sí fatal. Una de las chicas examinadas en mi texto de 1962 tenía en ese tiempo ocho años. La encontré por primera vez cuando tenía seis años y era sorda y ciega; se comportaba como un animal salvaje, reaccionaba con gritos de temor a toda tentativa de acercamiento hacia ella. Noté que le gustaba apoyar cerca de su cabeza para escuchar el ticteo de los relojes y, sospechando que su sordera fuese ampliamente conductiva, la llevé a un otorinolaringoiatra que conocía. El médico reconstruyó el oído extermo malformado y el oído mediano y, a la edad de siete años la niña escuchó hablar por vez primera; 45 años después, vive una vida que se ha vuelto más tolerable en comparación de la primera. Quizás esta pequeña contribución para mejorar la calidad de vida de esa niña representa un éxito mayor de aquel de que ve mi nombre ligado a un síndrome – incluso en una forma abreviada como FRAS1 – a un gen y a una proteína. No hay duda de que hacer crecer a un niño con este tipo de handicap pueda tratarse de una experiencia de enriquecimiento para la familia si la sociedad está preparada a proporcionar cierto alivio en el peso económico que esto comporta. Además, la sociedad en general puede obtener beneficio de esa inversión en términos de empleo remunerado e iluminación espiritual,

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como resultado de la cooperación en el sostén y en la educación de dichos niños. En el siglo XVI, en su obra Of a Monstrous Child, Michel Eyquem de Montaigne (1533-1592) escribió: “Los que llamamos monstruos no son tales para Dios que, en la inmensidad de su obra, ve la infinidad de formas contenidas en ellos”. Cuatrocientos años después, el Profesor Lionel Penrose, que compartió con el Profesor Lejeune el amor por los pacientes afectados por el símdrome de Down, escribió en 1971, un año antes de su muerte que “El objetivo de la ciencia médica en las comunidades civiles es mantener en vida a las personas. Este principio no tiene excepciones y se aplica también a los defectos de bajo nivel de todo tipo... No sólo estas personas son inocentes, sino que no son responsables de su condición; pueden ser felices y estimular sentimientos humanos y el amor de los padres. Según los cánones de una sociedad civil, tienen derecho a pedir cuidados y consolación incluso aunque no esten en la capacidad de restituirlos de manera adecuada. La capacidad de una comunidad de proporcionar condiciones satisfactorias para estas personas es índice de salud y progresivo desarrollo; en cambio, el deseo de eutanasia es signo de involución y de decadencia de los estándar humanos“ (Penrose 1972). Quisiera regresar ahora a la cita de Platón con la que he iniciado esta intervención, pues contiene ideas asociadas a una eugenética positiva, o a la mejora de las cualidades humanas, a realizar mediante acoplamiento controlado entre individuos con cualidades superiores, cuya superioridad sin embargo es definida. La aplicación de la genética humana a la medicina debería ser pensada en términos de individuo y de familia, como en el caso de todas las demás ramas de la medicina terapéutica, y no en el contexto de las generaciones futuras. Ante todo, deberíamos pensarla también en términos de lucha contra las enfermedades y no en el contexto de crecimiento de la capacidad del niño. La ingeniería genética que tiende a la transferencia de genes que determinan niveles más elevados de inteligencia o capacidad musical, o que modifican el comportamiento en direcciones socialmente deseables,

nunca podrá realizarse; ni siquiera será posible encontrar definiciones universalmente aceptables de la calidad de crecimiento que podría obtenerse de tales métodos si y cuando se identifican a dichos genes individualmente. No tenemos ni el conocimiento ni la sabiduría para perseguir las ilusiones eugénicas del pasado con respecto a una mejora hipotética de nuestra especie, y la analogía de Platón que trata de la reproducción de los perros de caza es inadecuada y sin importancia como los tratamientos de la actual crianza de animales con el fin de aumentar la producción de leche. Mientras los seres humanos no son candidatos para la ingeniería genética de “mejora” mediante tales medios, ellos son capaces de beneficiar abundantemente de las mejoras, cualitativas y cuantitativas, en el campo de la educación, en el sentido de extender oportunidades para una educación mejor a amplios segmentos de la sociedad. Con respecto al objetivo de la eugenética negativa, reflejada también en los escritos de Platón, de reducir o eliminar la reproducción del ser inferior e inhábil, no sólo nos falta el conocimiento y la sabiduría para definirlo, sino también, todos los seres humanos que no sufren una condición que los hace no fértiles tienen derecho a procrear. Este derecho está celosamente custodiado en la Declaración Universal de los Derechos Humanos, de las Naciones Unidas (Artículo 16-1— Hombres y mujeres de edad adecuada tienen el derecho a casarse y formar una familia, sin ninguna limitación de raza, ciudadanía o religión). Ningún ser humano tiene el poder de prohibir el ejercicio de este derecho de parte de otro ser humano. Y si la genética permite la transmisión reproductiva de las características hereditarias que ha cerrado la reproducción antes de que el tratamiento se volviese disponible, cada aumento en la frecuencia en la población de los genes que determinan dichos rasgos representará una modificación totalmente insignificante del pool genético. La tarea primaria de la sociedad es asegurar, de modo totalmente independiente la introducción de la medicina genética, la atenta conservación del ambiente y, por tanto, la transmisión a nuestros descendientes de una herencia física intacta y

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no disminuida. Es una sine qua non con respecto a la preservación de nuestra civilización y de nuestro planeta ante catástrofes mayores que resultan por el logro de nuestro nuevo dominio de los medios tecnológicos de autodestrucción. Admitido que será así, estos descendientes estarán entonces en la capacidad de asegurar la atenta conservación de un pool genético intacto y la transmisión de una herencia biológica no disminuida, empleando medios de los cuales no podemos predecir su naturaleza y ni siquiera imaginarla, porque se basarán en descubrimientos que aún se deben realizar. Según las palabras de Francis Bacon (1561-1626) “Los hombres deben perseguir las cosas presentes, y dejar el futuro a la Divina Povidencia.” Por tanto, ¿cuáles son las esperanzas y los riesgos de esta moderna transición de la genética humana para iluminar y uniformar un espectro más amplio de actividad médica – la genética médica? La esperanza principal es simple e indudablemente se realizará: mejorar la salud de la población. Pero dicho logro

enfermedades infectivas, donde el papel predominante del ambiente en la determinación de los efectos adversos asociados sobrepasa el papel de la variación genética. Al buscar mitigar los efectos de dichos flagelos, debemos hacer también que los potenciales beneficios de la genética médica no se queden confinados a pocos individuos de sociedades adelantadas. Desigualdades en el acceso a los beneficios de la genética médica son particularmente anómalos precisamente porque el genoma humano objeto de esta Conferencia, es herencia común de la familia mundial representada por miembros de nuestra especie, y constituye la promesa y la marca indeleble de su unidad intrínseca e inmanente. En términos de equidad de acceso a la salud en general el progreso no es un optional sino más bien un requisito esencial para la estabilidad a largo plazo de nuestra sociedad. Por ejemplo, en 1999 las mujeres en Japón tenían una expectativa de vida de 84.3 años mientras que en Sierra Leona lo tenían de 35.4 años, es decir del 42 por cien-

comportará riesgos, esto es, la acentuación de la desigualdad y de la injusticia. Por tanto, estas nuevas actividades médicas son todas muy costosas y difíciles de realizar, y sus beneficios no serán disponibles de manera equitativa para todos los miembros de la familia humana. Lamentablemente, fuentes actuales de morbilidad y mortalidad en la mayoría de la población de nuestro planeta, que está desventajada materialmente, o en muchos casos, totalmente pobre, derivan de flagelos como, por ejemplo, la carestía, la falta de acceso al agua limpia y a

to. El Papa Juan Pablo II escribió en la Evangelium vitae en 1995 que “la vida es siempre un bien. Esta es una intuición o incluso un dato de experiencia, del que el hombre está llamado a captar su razón profunda.” Una distribución inicua de este bien es una desgracia para nuestra civilización y también una importante fuente de dificultad social y política. Para regresar a nuestras esperanzas para la genética médica, no mencionaré posibles aplicaciones y usos en el campo de la clonación reproductiva, de la terapia génica de

líneas germinales, y del retraso del envejecimiento humano; estos argumentos no entran en el tema principal de esta breve intervención. Podría parecer presuntuoso embarcarnos en proyectos importantes que implican la terapia génica germinal con sus efectos potenciales en las futuras generaciones en un tiempo en que la terapia génica con células somáticas ha alcanzado solo un primer nivel experimental. Como ya he mencionado, algunos de los caminos más importantes que conducirán a progresos terapéuticos serán en el campo de la farmacogenómica, una ciencia que llevará al desarrollo de farmacos de pequeñas moléculas para modular secuencias conexas con la enfermedad en la dirección deseada y completará nuestro conocimiento de la variación en la reacción a los fármacos ya usados, ayudando a evitar el surgimiento de efectos colaterales que, a menudo pueden ser serios. La base genética de dichas reacciones a la amplia gama de fármacos antipsicóticos abundantemente prescritos en nuestra sociedad, parecería ser un campo potencialmente fructífero por estudiar. También he mencionado la terapia génica como una forma terapéutica que ya muestra promesas en el tratamiento de enfermedades como el síndrome de inmunodeficiencia combinada grave (SCID) sustituyendo la función de un gen defectuoso y añadiendo uno normal, aunque los progresos sean lentos y acompañados por momentos de detenimiento que representan resultados indeseados de los procedimientos empleados para introducir el gen normal. Una estrategia alternativa que promete evitar efectos dañinos consiste en sustituir solamente las secuencias mutadas del gen anormal, arreglando la función en vez de sustituir el gen. Habrá disponibilidad de test genéticos para identificar la predisposición a las enfermedades comunes, permitiendo estudiar medidas de protección referentes a cambios en el estilo de vida y el suministro de fármacos, a predisposiciones genéticas individuales. En este campo, será necesario un cuidado particular para evitar discriminaciones en materia de empleo y previsión social. El mantra de la medicina genética es que el perfil genético permitirá concretizar estrategias preventivas, tratamiento e intervenciones a los

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individuos y, por tanto, hará posible la medicina personalizada. Hay importantes implicaciones éticas legales y sociales particularmente en áreas como la privacidad, la previsión, el trabajo y la instrucción. Todas estas implicaciones están relacionadas con riesgos, y dentro del Proyecto Genoma Humano el 3-5 por ciento de los fondos ha sido destinado al estudio de estas cuestiones éticas, legales y sociales (ELSI). Además, ya he dicho que el gasto de la genética médica puede ser considerado un riesgo que comporta discriminación en terrenos económicos ya que una distribución inicua de los beneficios sanitarios acrecenterá las considerables tensiones de las que ya está llena nuestra sociedad. Hay también el riesgo de que el amplio desarrollo del conocimiento sobre el propio complemento genético y la potencial nocividad de algunos de sus elementos constitutivos sean psicológicamente deletéreos para muchos individuos y les cause una seria ansia en vez de animarlos a adaptar su estilo de vida a su constitución genética. Al respecto, el remedio está en aumentar la conciencia y el conocimiento de parte de los miembros de la profesión sanitaria a fin de que puedan desarrollar un mayor papel educativo. También debemos considerar los riesgos que pueden derivar de la comercialización de cada aspecto de la genética humana y de la genética médica. Esto comporta la introducción de test injustificados en amplia escala, la patente de las secuencias del ADN a fin de que se paguen los derechos sobre los procedimientos de laboratorio, aumentando grandemente los costos, rechazando desarrollar fármacos para el tratamiento de raras enfermedades “huérfanas”, y el desarrollo y la patente de fármacos sobre la base de falsas premisas. Por ejemplo la Federal Drug Administration (FDA) en los EE.UU. ha aprobado recientemente un fármaco llamado BiDil para prevenir el paro cardíaco en auto-identificados afroamericanos según un experimento (A-HeFT o African American Heart Failure Trial) que se refería solamente a dichos individuos. Este episodio ciertamente no representa un proceso en la farmacogenómica o en la medicina personalizada y, en efecto, tiene implica-

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ciones muy graves desde el punto de vista de la discriminación racial que han sido discutidas por Kahn (2005). De modo que, mientras la distribución de genes a la pequeñísima proporción de locis en los que ocurre la variación, puede ser diferente en razas diversas, la raza en sí no es una característica genética. Al respecto, en 1966 el Profesor Penrose escribió: “La exacta descripción del polimorfismo hereditario en nuestras especies, que va más allá de los confines de ideas anticuadas de grupos raciales, nos ayuda a comprender, más que a deplorar, las peculiaridades innatas de cada uno” (Penrose 1966). Sin embargo, la discriminación en base a supuestas e incluso reales diferencias en la frecuencia de varios genes entre diversos grupos étnicos representa un riesgo sustancial que deriva del desarrollo de la genética humana. Hay numerosos proyectos de investigación que prevén la recolección de sangre y de otras muestras para proporcionar información genética sobre la distribución de los genes en amplios grupos de individuos. El Human Genome Diversity Project de la HUGO (Human Genome Organization) y muchos biobancos de diferente tipo contienen grandes cantidades de sangre y otras muestras. Mientras dichos proyectos son válidos para el estudio de temas como la evolución y la migración del ser humano, así como sobre la predisposición diferencial a la enfermedad, ellos presentan también riesgos de mal uso y de abuso en el campo de la discriminación política, social, educativa, médica y económica. La privacidad y la confidencialidad deben ser consideraciones primarias en la conservación de los datos. Dichos riesgos de mal uso y abuso se intensifican considerablemente cuando se realizan tentativas para identificar los genes responsables de la inteligencia y del comportamiento normal y anormal, incluso criminal, con el fin de estudiar la distribución étcnica diferencial. Hasta ahora no se ha identificado ningún gen, y nunca será posible hacerlo, que tenga un efecto directo sobre la variación no patológica en la inteligencia y en el comportamiento, no asociada a la enfermedad. Como he dicho antes, las esperanzas referentes a la genética hu-

mana hoy se pueden resumir como promesa de una salud mejor a largo plazo, inseparablemente vinculada a la promesa de un mayor respeto para la vida humana en asociación con la aumentada conciencia de que todos los miembros de nuestra especie están inextricablemente unidos entre sí por la posesión de la común herencia de nuestro genoma humano. Dichas esperanzas se podrán realizar sólo si habrá una mayor educación del público y especialmente de la profesión sanitaria y un ataque concertado a las desigualdades globales que turban nuestra civilización. Numerosos riesgos de la genética humana hoy, se refieren a una discriminación geográfica, étnica y de clase, que lleva a restricciones en el uso benéfico de la información acumulada tan rápidamente. También está el riesgo que no sólo no emplearemos esta nueva información en beneficio de todos los miembros de la especie humana, sino en realidad haremos un mal uso para esconder y justificar las desigualdades existentes, reforzando de este modo los privilegios de una pequeña minoría, auto elegida como tal, de miembros de la sociedad que se consideran superiores, hasta llegar a negar el derecho a la reproducción y a la misma vida a la mayoría de los débiles y vulnerables, ya sea que tal debilidad y vulnerabilidad dependa de la pobre o de la mala salud, o de injustificables atribuciones de falta de idoneidad en el terreno de la inferioridad física o intelectual. En este contexto logra importancia un comentario del Profesor Penrose: “Los nuevos descubrimientos nos pueden agarrar a todos de sorpresa y los hombres de ciencia deben estar continuamente en alerta contra un mal uso de sus descubrimientos de parte de quienes tienen un conocimiento incompleto de los mismos” (Penrose 1966). Hemos revelado una parte de la naturaleza del genoma humano; en los límites de este genoma humano unitario, no podemos definir los complementos genéticos individuales totales que son cualitativamente superiores o inferiores. Lamentablemente dichas nociones corruptas de superioridad e inferioridad, basadas como están en un conocimiento incompleto, son profundamente fuertes en nuestra psique co-

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lectiva y expresadas explícitamente también por apreciados filósofos como Platón. El desastroso corolario de estas nociones bajo forma de exclusión y asesinato repetidas veces se ha puesto en práctica, y ha culminado en las exclusiones y en los asesinatos que han influido en muchas regiones del mundo durante el atormentado siglo apenas pasado. Frente a los peligros del siglo actual, debemos encontrar la sabiduría para evitar que los grandes éxitos científicos que han llevado a la genética de hoy, y que pueden ser vistos como la antítesis de los contrarios a los que la sociedad está sujeta en este período, sean usados para sostener estas prácticas divisorias, aumentando así el riesgo de que la discordia social y política y el disenso pongan en peligro el futuro de nuestra civilización. Debemos salvaguardar en general la integridad de nuestro genoma humano, la herencia de la familia mundial representada por los miembros de nuestra especie, totalmente independiente de la clase o del origen étnico, poniendo fin a las depredaciones ecológicas y dedicándonos en forma asidua y meticu-

losa a proteger al ambiente de daños posteriores, asegurando así la transmisión a nuestros descendientes de una herencia física intacta y no disminuida de modo que ellos sean capaces de curar adecuadamente su herencia biológica con el fin de reforzar las mejoras en sus circunstancias físicas y sociales. En este contexto, concluyo citando las últimas frases de mi intervención en Roma de hace 44 años que mencioné al comienzo de este artículo (Fraser 1962a): “La complejidad de las dinámicas genéticas de una población se puede confrontar con aquella de la organización molecular de una célula. Así como una célula funciona como un bellísimo conjunto integrado, así también hace la constitución genética total de una población, y como una célula es sensible a una variedad de insultos, así también el material hereditario de nuestras especies es sensible a todo cambio incontrolado en su ambiente”. Prof. GEORGE ROBERT FRASER Ex Profesor de Genética Humana de la Universidad de Leiden Holanda

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2. Genoma y postgenoma: presente y futuro Variabilidad del Genoma Humano y Disturbios Una de las cuestiones y retos más importantes y cruciales de la medicina moderna es identificar la variación genética que causa o predispone a la variación fenotípica. En términos simples la cuestión se plantea así: ¿cuáles son las variantes en el genoma de varios individuos que son el fundamento molecular del sufrimiento humano, causa de millares de disturbios raros y comunes? Este reto es antiguo como la misma medicina, pero el reciente completamiento de la secuencia del ADN (1) y la exploración continua del genoma humano proporcionan los medios para un nuevo y poderoso acercamiento para acrecentar nuestro conocimiento y proporcionar algunas soluciones a los problemas médicos. El Proyecto del Genoma Humano y sus elementos funcionales El proyecto (2) internacional y de colaboración del Genoma Humano inició el 1º de octubre de 1990 después de un período de gestación intelectual en los años 80. El proyecto tenía como finalidades el mapa, la clonación y la secuencia de todo el genoma humano. Esencialmente, se completó el proyecto en el 2004. Toda la porción eucromática (codificación de la proteína) porción que llega aproximadamente al 93% del genoma ha sido secuenciada con una precisión de menos de 1 error por 10,000 nucleótidos. Aún queda por conocer el 7% sobrante que corresponde a las regiones centrómero de los cromosomas humanos, los acrocéntricos brazos cortos, el cromosoma distal Yp y las construcciones secundarias de algunos cromosomas, llamados globalmente las regiones heterocromias. El largo total valorado del genoma aploide humano medio es de aproximadamente 3,076’700,000 nucleótidos. La secuencia se encuentra libremente disponible a través de bancos de datos

públicos, los denominados sitios del genoma (http://genome.ucsc.edu/ y http://www.ensembl.org/index.html). Sin embargo, nuestro conocimiento de los elementos funcionales del genoma humano es limitado y considerables esfuerzos se dirigen ahora hacia la identificación de importantes segmentos del genoma que es probable que sean implicados en la salud y en la enfermedad. La evidencia actual sugiere la presencia de no más de 25,000 genes en nuestro genoma (el banco de datos de la nomenclatura humana que enumeraba 23,413 genes los menciona el 15 de diciembre de 2005; http://www.gene. ucl.ac.uk/cgi-bin/nomenclature/search genes.pl), pero este número puede estar subvalorado. La secuencia nucléotido de un adicional mamífero y otros genomas (3-5) sugiere que aproximadamente el 5% de nuestro genoma está altamente conservado entre los mamíferos y esto se puede considerar como el límite más bajo de la funcionalidad de las importantes secuencias genómicas (3-6-7). También es probable que elementos genómicos añadidos no conservados en todos los mamíferos son de importancia funcional. Con este fin el National Institutes of Health de Estados Unidos ha puesto en marcha un proyecto internacional llamado EnCODE (Enciclopedia del ADN Elementos; http://www.genome.gov./10005107) para identificar todos los elementos funcionales del 1% del genoma humano(8). El objetivo global es desarrollar y establecer metodologías, de modo que eventualmente se puedan identificar todos los elementos funcionales de todo el genomna.

lidad de la secuencia entre los genomas de los individuos humanos. Esta variabilidad pleomórfica es tal que cada individuo posee un único genoma que no es compartido por ningún otro individuo en la tierra (excepto para los gemelos monocigotes). El tipo más común de las variantes son sustituciones nucleótidos (único pleomorfismo nucleótido; SNPs). Un banco público de datos SNP que enumera todas estas variantes potenciales contiene más de 10 millones de entradas (dbSNP; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/index.html). Se ha calculado que aproximadamente 1 de 1,000 nucleótidos se diferencia en 2 genomas humanos elegidos casualmente. Por tanto, contamos aproximadamente ¡aportes de 3’000,000 nucleótidos únicos variantes de genoma paterno y genoma materno para cada uno de nosotros! Ciertamente este número es una valoración completa porque se refiere sólo a la variación genética común. Recientemente se ha completado un proyecto internacional denominado proyecto HapMap (1012), tenía como objetivo definir los

Fig. 1 - La variabilidad genómica individual es un factor determinante de los diferentes fenotipos humanos. Las mutaciones de las células somáticas contribuyen en los varios síndromes neoplásicos. También el impacto ambiental representa un elemento de considerable alcance en la expresión fenotípica. La Medicina Genética tiene como objetivo importante identificar las variantes genómicas que son responsables del desarrollo de varios defectos Variabilidad genómica

Variación del genoma Desde la primera identificación del pleomorfismo del ADN (9) en 1978, numerosos estudios han revelado hasta ahora una amplia variabi-

Fenotipos (defectos y características) Mutaciones células somáticas

Ambiente

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modelos de la viariación común genética SNP en un ejemplar de 270 ADNs de individuos de origen europeo, africano, chino y japonés (http: //www.hapmap.org/). Los datos logrados en este proyecto involucran aproximadamente a 2.8 millones SNP y a nuestra literatura disponible. Asimismo, los resultados de este proyecto probablemente constituyen un significativo aporte para el entendimiento de los desórdenes genéticos raros y comunes. La variabilidad de los genomas humanos y por tanto los mayores esfuerzos de la investigación deben focalizarse en el descubrimiento de estos vínculos entre las variantes ADN y los fenotipos. La variación genómica no sólo se limita a los SNPs. Otros tipos de variación común son las breves réplicas de la secuencia (13), los pleomorfismos del número de la copia (http://projects.gs.washington.edu/stru cturalvariation; http://projects.tcag.ca /variation), los pleomorfismos inserción-deleción y la inversión del ADN. Se desconoce el significado funcional de la mayoría de estas variantes pleomórficas. Los “disturbios monogénicos” Los últimos 20 años han sido triunfantes para la identificación de los genes que causan numerosos disturbios monogénicos mendelianos. Un catálogo de estos disturbios, los genes implicados y la mutación patogénica se pueden encontrar en dos bancos de datos, el de la OMIM (Herencia mendeliana en el Hombre en el sitio web: http:// www.ncbi.nlm. nih.gov/entrez/query.fcgi?db=OMIM) y el HGMD (banco de datos de la mutación de los genes humanos: http://www.hgmd.org/). Los descubrimientos de genes alelomorfos responsables de los desórdenes monogénicos aumentaron nuestro entendimiento del mecanismo molecular que lleva a los fenotipos debido a las variantes del genoma, pero también nos introduce en la complejidad de las interacciones del ambiente del genoma y de gen-gen. El descubrimiento más importante de los desórdenes mendelianos ha sido que incluso estos disturbios “simples” son también multifactoriales y complejos (14). Cuestiones como la hereterogeneidad genética, serie alelomórficas, penetrancia, modificadores

del fenotípico (ambiental y genético), herencia digénica, herencia trialélica, mutaciones somáticas y disomia uniparental son fenómenos que contribuyen en la compleja interacción entre nuestros genomas y el ambiente (15). El aprecio de estas complicaciones no puede permitirnos formular hipótesis para comprender los fenotipos poligénicos complejos. Además, los disturbios mendelianos no sólo nos introdujeron en las importantes y serias cuestiones de diagnósticos presintomáticos, y de screening genético, sino que también revelaron los aspectos multidisciplinarios éticos, legales y sociales de la Medicina Genética (16,17). Objetivos médicos postgenoma para la próxima década Es obvio que nuestro conocimiento referente a las causas de la mayoría de los disturbios humanos comunes es un estudio primitivo. Dado que el aporte genético a casi todos estos desórdenes (incluido el cáncer) es sustancial (ver figura para una esquemática represetación de las causas de los disturbios), el estudio de los genomas de individuos con varios fenotipos de enfermedades se vuelve una absoluta prioridad por razones médicas. Actualmente, todos los emocionantes resultados y desarrollos de la investigación genética proporcionan una nueva infraestructura de conocimiento para afrontar los problemas sanitarios serios y comunes. Algunos objetivos de la investigación vinculados con la medicina genética incluyen: – Identificar todos los elementos del genoma que probablemente están implicados en la salud y en la enfermedad. – Descubrir la exacta función de cada porción del genoma. – Descubrir todo lo patológico, las mutaciones de elevada penetrancia que causan los desórdenes genéticos. – Identificar todas las variantes genómicas que aumentan o disminuyen el riesgo para los fenotipos multifactoriales, complejos y comunes. – Emplear el conocimiento postgenómico para introducir nuevas terapias. – Emplear el conocimiento postgenómico para mantener el capital

de salud de los individuos y de las poblaciones. Es probable que la información genómica tendrá profundos efectos en todos los aspectos de la medicina incluida la comprensión del mecanismo, del diagnóstico, del pronóstico y del tratamiento de gran número de disturbios. Prof. STYLIANOS E. ANTONARAKIS, Profesor y Director Departamento de Medicina Genética Universidad de la Escuela Médica de Ginebra, Suiza

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EL GENOMA HUMANO

CLOTILDE MIRCHER

3. Enfermedades congénitas vinculadas a una anomalía cromosómica 1. Introducción Las anomalías cromosómicas originan una porcentual no indiferente de enfermedades presentes desde el nacimiento. Dichas anomalías tienen consecuencias graves en el desarrollo precoz en el útero, en la salud del niño y del adulto y en su inteligencia o fertilidad. Se han realizado muchos progresos en términos de posibilidades diagnósticas, y de acompañamiento médico necesario ante estas enfermedades. Sin embargo, no existe un tratamiento radicalmente eficaz para ellas, aun cuando se conoce desde hace tiempo la causa, como es el caso de la trisomía 21. El Instituto Jérôme Lejeune (IJL) fue creado en 1997 por la Fundación que lleva el mismo nombre para curar a los pacientes de toda edad afectados por deficiencia intelectiva de origen genética cierta (cromosómica o monogénica), o sospechada como tal, y para promover una investigación no sólo epidemiológica y clínica sino también terapéutica a favor de dichos enfermos. Desde que se abrió este Instituto, regularmente se ha seguido, en forma pluridisciplinaria, cerca de 3,500 pacientes desde su nacimiento hasta más de 60 años, la mayoría de los cuales (90%) con una anomalía cromosómica. Por tanto, basándonos en la experiencia del Instituto Jérôme Lejeune y de la Fundación Jérôme Lejeune, hablaremos de las perspectivas existentes hoy para desarrollar la cura, el diagnóstico y la investigación terapéutica de estas enfermedades. 2. Definición-Epidemiología Lo particular de las anomalías cromosómicas es la implicación de

varios genes, ya sea faltantes, supernumerarios, contrariamente a las enfermedades monogénicas que se refieren a un solo gen. Las anomalías cromosómicas afectan a dos personas de cada mil, y ya se han descrito cerca de 1,000 síndromes. El 30% de las anomalías cromosómicas son equilibradas, y por lo general no comportan consecuencias para la persona que es portadora, pero pueden tenerlas en lo que respecta a su fecundidad o trascendencia. Las demás (el 70%) son desequilibradas y representadas por: – Anomalías de número (86%), trisomía o monosomía; – Anomalías de estructura (inversiones, delecciones, duplicaciones) (14%) que tiene lugar de manera accidental (3%) o hereditaria (11%). Las consecuencias de estas anomalías cromosómicas desbalanceadas son de mucha importancia, ya que ellas son responsables del 8% de los decesos infantiles, del 4 al 8% de las deformaciones congénitas, del 12 al 35% de las deficiencias intelectuales. Ellas se refieren también a la fecundidad masculina, son responsables de repetidos embarazos falsos y, en fin, de predisposición a algunos tipos de tumor. Las aneuploidías se deben a la

falta de separación meiótica; su frecuencia está ligada directamente a la edad de la madre, salvo para el síndrome de Turner (45, X). La anomalías de estructura sobrevienen también en el momento de la meiosis, debido a la ruptura y reparación no homólogos. Ahora ya se conocen las zonas del cariotipo predispuestas a estas recombinaciones ilegítimas: se considera que son 170 las regiones interesadas del genoma, pero actualmente se conocen sólo 30 enfermedades ligadas a este mecanismo. En los niños nacidos con técnicas de procreación medicalmente asistida, no parece existir un aumento de la frecuencia de las anomalías cromosómicas pero se observa un aumento de las enfermedades ligadas a una anomalía de imprinting parental. La mayor parte de dichas anomalías autosómicas comportan una deficiencia intelectiva (DI). 3. Historia y técnicas Las etapas del conocimiento de las enfermedades cromosómicas están conexas estrechamente con el desarrollo de las técnicas de observación de los cromosomas humanos: en 1912, Wini-Warter estudia los cromosomas humanos, pero no llega a una conclusión definitiva sobre el número de cromosomas de la especie humana. Sólo en 1956 Tijo y Levann mejoran las técnicas de cultivo celular, añadiendo la colquicina: al bloquear las mitosis, ella permitía ver de manera neta los cromosomas. Dicho progreso técnico permitirá que el Prof. Jérôme Lejeune [1], describa en 1959 la primera enfermedad vinculada a una anomalía de los cromosomas, la trisomía 21; a esta descripción seguirán muchas más de parte de su equi-

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po y de otros grupos del mundo, que vertirán sobre cromosomas sexuales o autónomos. En 1960, una conferencia internacional establece la primera clasificación de los cromosomas, numerándolos según una medida decreciente de 1 a 22, 22, más los cromosomas X e Y, responsables de la determinación del sexo.

nómica comparativa (CGH) estudia de manera global el genoma del paciente y permite identificar un desequilibrio de 5 a 10 Megabases. El desarrollo del CGH-array permite obtener una mejor resolución (0.5 a 1 Mb), siendo más rápidas y sistemáticas. 4. Diagnóstico

Hay que recordar que G. Mendel definió las leyes de la herencia en 1866 y que sólo en 1944 Avery afirma que el ADN es el soporte de la hereditariedad, y en 1956 Watson et Crick establecen la estructura de doble hélice del ADN. La mutilación del ADN, descrita más recientemente (1985), abre nuevas perspectivas para explicar enfermedades cromosómicas nuevas, vinculadas con un defecto de imprinting parental. En 1970, De Grouchy, Lejeune y Dutrillaux predisponen nuevas técnicas (calentamiento, empleo de la papaína) que permiten obtener bandas alternativamente claras y oscuras cuya distribución en cada cromosoma permite caracterizarlo mejor. El número de banda obtenida define la resolución del cariotipo; en la actualidad se obtiene cariotipos (alta resolución) de 700 a 1000 bandas. La citogenética clásica se combina actualmente a las técnicas de biología molecular (hibridación in situ de sondas fluorescentes – FISCH –, específicas de una determinada región; desde un punto de vista clínico o de modo más sistemático, dichos métodos permiten la búsqueda de micro ajustes, no visibles ni siquiera con técnicas de elevada resolución). En fin, aparecen nuevas técnicas prometedoras: las técnicas de hibridación de sonda fluorescente en moléculas de ADN. La técnica de la hibridación ge-

Aunque sigue siendo importante la porcentual de deficiencia intelectiva (DI), y de malformaciones congénitas de las que no se conoce la etiología, el desarrollo continuo de dichas técnicas, asociadas siempre a un análisis clínico (árbol genealógico, precedentes familiares y personales, examen del niño) ha permitido mejorar notablemente el diagnóstico. Este es importante para el mismo niño porque permite dar un nombre a la enfermedad y evitar errores diagnósticos, fuente de gran sufrimiento para los padres. También es indispensable el mejor conocimiento de la enfermedad para prevenir ulteriores handicap, que pueden alterar de modo significativo la vida de las personas. El diagnóstico permite también proporcionar un consejo desde el punto de vista genético para los padres, ya sea para confirmar el carácter accidental de la anomalía o, por el contrario, para informales sobre los riesgos para otro niño. Dicho consejo genético, en fin, es crucial para el resto de la familia, ante todo para los hermanos y las hermanas que están en edad de procrear. Se calcula que es necesario rehacer los análisis genéticos cada 5 años aproximadamente en caso de deficiencia intelectiva inexplicable, aprovechando los continuos progresos de las técnicas diagnósticas. Sin embargo, como hemos dicho, la mejora de las técnicas debería ser útil siempre ante todo para el niño; en efecto, es grande la tentación de utilizarlas para la identificación sistemática en la población, con el fin de eliminar el nacimiento de niños portadores de dichas enfermedades, por motivos “de compasión”, pero sobre todo, por razones económicas: la esperanza de vida aumenta en las personas con retrasos mentales, así como en la población en general, lo que genera costos considerados de importancia no prioritaria.

La propuesta de identificar sistemáticamente la trisomía 21 es actual en algunos países, una vez que sean predispuestas y convalidadas, se podrían utilizar para identificar de modo sistemático todos los fetos portadores de micro ajustes. Para hacer un ejemplo, con las técnicas actuales de identificación prenatal de la trisomía 21, la tasa de interrupción médica de embarazo para esta enfermedad es muy elevada en las regiones en las que la identificación prenatal es empleada de manera sistemática (Ile de France 79.7%, Barcelona 72.6%), con respecto a las regiones en que no existe esta política (Países Bajos del Norte: 23.7%; Portugal del Sur: 31.7%) [2]. Dichas políticas plantean la cuestión del lugar que corresponde a los discapacitados mentales en algunos países industrializados. Algunas naciones no cuentan con políticas de identificación sistemática de la trisonomía 21, pero tienen más bien una fuerte política para ayudar a las familias que deben afrontar dicho sufrimiento (ayudas económicas, escuelas, estructuras de acogida, ayuda a domicilio, etc.). En fin, una política sistemática de identificación prenatal hace aún más difícil la acogida de un niño discapacitado de parte de la familia; un estudio francés [3] ha hecho ver que el 22% de los niños trisómicos 21 nacidos en la región de París entre 1980 y 1989 eran abandonados al nacer. Según nuestra experiencia, de los 263 pacientes trisómicos 21 abandonados, seguidos por el Instituto Jérôme Lejeune (IJL), sólo 2 nacieron antes de 1980; los demás han nacido después de esa fecha, período en que inició en Francia una identificación prenatal más sistemática. 5. Seguimiento médico Ya hemos recordado la importancia del diagnóstico para permitir que el niño se beneficie de los progresos de la medicina. Uno de los papeles de IJL es proponer a los pacientes, a lo largo de su vida, un seguimiento médico adecuado a su edad y a su enfermedad, para identificar y afrontar las diferentes complicaciones que pueden sobrevenir. Algunas de estas son discapacida-

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des suplementarias que a veces alteran gravemente la calidad de la vida de los pacientes. Quisiera proponer algunos ejemplos significativos de utilidad de dicho estudio: – La trisomía 21 es responsable de una deficiencia intelectiva (DI) de importancia variable; potencialmente se asocia un número bastante grande de complicaciones, la mayoría de las cuales pueden ser prevenidas, o corregidas mediante un tratamiento adecuado. – El síndrome de West es un tipo de epilepsia que se manifiesta entre los 5 y los 15 meses aproximadamente, cuya frecuencia es del 1% en la trisomía 21 mientras es del 0.3 % en la población en general. El diagnóstico se puede efectuar con retraso debido a la expresión poco evidente de los síntomas (espasmos en flexión, bloqueo del desarrollo psicomotorio o regresión); por el contrario, el diagnóstico se puede hacer fácilmente mediante un encefalograma, y el tratamiento es bien codificado y eficaz. Un estudio reciente [4] sobre algunos niños trisómicos 21 ha mostrado que un retraso en el diagnóstico, y en el tratamiento de más de dos meses estaba ligado a un QI más bajo y, a la presencia de signos de autismo en los niños afectados. El conocimiento de esta complicación, y su identificación puede tener un impacto muy importante para la salud del niño y para el equilibrio de toda la familia. – El síndrome de Willi Prader es responsable de una DI de intensidad variable, asociada a un comportamiento alimenticio anormal (bulimia), causa de una obesidad que se instala a partir de los 2 años de edad y que luego es responsable, de otros disturbios médicos. Un control precoz y multidisciplinario del niño y de la familia (en ámbito dietético, endrocinológo, psicológico) permite una real prevención de las obesidades. En el IJL, los pacientes más jóvenes, bien seguidos, tienen un índice de masa corporal (IMC) controlado (40, que corresponde a una mayor obesidad). – El síndrome del “cri du chat” se debe a una delección del brazo corto del cromosoma 5; la mitad de

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estos pacientes no logran hablar, y a menudo tienen disturbios del comportamiento que conducen a proponer un tratamiento mediante psicótropos. Sin embargo, ante un transtorno del comportamiento, no se dejará de buscar también un dolor somático: ortopédico (gran frecuencia de escoliosis), o digestivo (hernia iatal con reflujo gastroesofageo). En efecto, dichas complicaciones son más frecuentes en esta enfermedad y no se deben dejar de lado en los enfermos que no saben expresarse. 6. Investigación y tratamiento Si es cierto que ya es posible prevenir y curar gran número de complicaciones de estas enfermedades, por el momento no existen tratamientos específicos para la deficiencia intelectiva en estas enfermedades cromosómicas. De todos modos, hay la posibilidad de varias vías de acceso a esta difícil problemática: – La vía genética, que es la más lógica: el conocimiento de los genes y de su función debería permitir elaborar estrategias terapéuticas racionales, tanto mediante la farmacología clásica, como a través de nuevas técnicas (terapia génica, RNA interferente). Por el momento, aún existiendo buenos modelos celulares y animales de las patologías cromosómicas más frecuentes, las pistas terapéuticas aún son modestas y aún queda mucho por hacer para comprender bien estas enfermedades en las que intervienen numerosos genes, ya sean faltantes o supernumerarios. – La vía clínica. Haremos dos ejemplos: - El síndrome de Smith-Magenis se debe a una microdelección en 17p11.2. Además de la DI, en estos pacientes se constatan fuertes disturbios del sueño, como también transtornos del carácter y del comportamiento que hacen muy difícil la vida cotidiana. La existencia de estos transtornos del sueño ha hecho que algunos médicos (Dr. de Leersnyder- Necker- París) estudien el ciclo de la melatonina y pongan en evidencia una inversión del ritmo circadiano de esta hormona

necesaria para el sueño. Un tratamiento que bloquea la secreción diurna de la hormona, y el aporte de melatonina por la noche ha permitido que estos niños encuentren un ritmo más regular del sueño, de modo que se pueda emprender el aprendizaje con mayor éxito [5]. - En la trisomía 21 existen varios factores que favorecen la presencia de apneas del sueño (particularidades anatómicas, mayor frecuencia de las infecciones ORL, de las apneas centrales, sobrecarga ponderal). Ante la ausencia de lamento de parte del paciente, el diagnóstico puede ser retrasado u omitido; sin embargo, una apnea del sueño crónica puede tener consecuencias graves a breve plazo en el crecimiento, el aprendizaje y el porte en los más jóvenes; en los adultos, en cambio, puede alterar la atención, la memoria, es responsable de transtornos del humor y del comportamiento. A largo plazo, una disminución crónica de la saturación arterial en oxígeno es deletérea a nivel celular, y en las neuronas en particular; un síndrome de apnea del sueño desconocida durante numerosos años podría ser causa de envejecimiento precoz y de regresiones cognitivas observadas en el 50% de los pacientes T21 de más de 50 años. El tratamiento no es simple si no pasa por algunas medidas de prevención; se puede tratar de usar para algunos pacientes aparatos de ventilación con presión positiva, lo que podría permitir mantener las funciones cognitivas y prevenir en parte dicha regresión cognitiva tan catastrófica. En estos dos ejemplos, se ve que incluso sin conocer todos los mecanismos genéticos, y sin mirar a los genes en cuanto tales, se pueden mejorar o preservar las funciones cognitivas de los pacientes. – El intercambio entre la investigación fundamental y la observación clínica son indispensables y muy fructíferos para hacer progresar los dos campos, y encontrar recorridos terapéuticos. - El conocimiento de los genes del cromosoma 21, por ejemplo, proporcionará informaciones útiles, esto es, progresos técnicos para otras enfermedades como los tumores (aumento de la frecuencia de las

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leucemias, disminución de los tumores sólidos en la trisomía 21) o el morbo de Alzheimer. - Otro ejemplo de dicha sinergía entre la clínica y la investigación es el interés por el gen CBS (Cystathionie‚ synthase): para oponerlos, Jérôme Lejeune había confrontado los signos clínicos observados en la trisomía 21 y la homocistinuria, enfermedad conexa con la falta de la enzima CBS; en 1975 [6] dedujo la localización del gen codante para este enzima en el cromosoma 21; dicha localización fue confirmada en 1985[7], en 21q22.3. La etapa siguiente fue pensar que este gen desarrollase un papel mayor en el DI presente en los pacientes T21; el IJL (Dott. H. Bléhaut) ha lanzado desde hace un año un programa de investigación CIBLES 21, destinado a crear un inhibido de este enzima para normalizar la actividad que aumenta en la trisomía 21.

en útero para proponer luego la eliminación de los fetos afectados. Aún desconociendo la causa exacta de la sobrevenida de las anomalías cromosómicas, la edad de la madre es ciertamente un factor de riesgo: en una reciente investigación (EUROCAT) [2], se constata que la prevalencia de la trisomía 21 (nacidos vivos + muertos fetales + interrupción médica de embarazo) varía mucho de un país a otro, y está directamente ligada a la edad de las mujeres embarazadas (el 3.72‰ en Ile-de-France donde las mujeres embarazadas son de mayor edad, contra el 0.94‰ de Portugal). Una campaña sanitaria pública dirigida a informar a las personas, y en particular a las mujeres, sobre este factor de riesgo, podría ser un medio eficaz de prevención, en el pleno respeto de las personas. Conclusión

– Otras perspectivas: - Medicina fetal: si un tratamiento se demostrase eficaz, lo más lógico sería proponerlo al feto en útero. El diagnóstico prenatal podría ofrecer entonces al joven paciente el beneficio de los progresos de la investigación. - Prevención: habida cuenta de las dificultades de la investigación, ciertamente la prevención es la mejor “terapia”. La única verdadera prevención es la que trata de impedir que el niño concebido sea portador de una anomalía cromosómica y no la búsqueda de una identificación sistemática

En los últimos años observamos numerosos progresos técnicos en materia de diagnósticos para las enfermedades cromosómicas; el empleo de dichas técnicas puede ser o no en beneficio de los pacientes. Estos años han aportado también mejoras significativas en el seguimiento médico, con una real prevención de los handicap asociados. Hay que encontrar tratamientos curativos más eficaces: el primer paso es la esperanza, creer, esto es, que es posible encontrarlo (“Los encontraremos; es mucho más fácil intelectualmente encontrar un trata-

miento para la trisomía 21 que enviar a un hombre sobre la luna”, decía el Prof. J. Lejeune); se trata también de justicia, para todos esos pacientes afectados en su inteligencia: como todos los enfermos, también ellos tienen derecho a un esfuerzo de investigación decidido y eficaz. Dra. CLOTILDE MIRCHER Instituto Jérôme Lejeune París- Francia

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4. Las enfermedades monogénicas Las enfermedades monogénicas se deben a alteraciones de la secuencia del ADN de genes individuales, las unidades fundamentales de la información hereditaria contenida en el núcleo de cada una de nuestras células. Dichas alteraciones (o mutaciones), generalmente no son visibles cuando se examinan los cromosomas, ya que implican incluso pocos nucleótidos, es decir las “letras” del ADN, y cada cromosoma está compuesto por decenas o centenares de millones de nucleótidos. Las mutaciones y las enfermedades genéticas correspondientes pueden ser transmitidas a la generación sucesiva siguiendo las leyes de la hereditariedad que describió Gregor Mendel en 1865, mucho antes de que se descubrieran los cromosomas y el ADN. El núcleo de cada célula del cuerpo humano contiene 46 cromosomas, compuestos por centenares de millones de nucleótidos (Adenina, Citosina, Guanina y Timina) por un total de aproximadamente 3 mil millones de “letras” de ácido desoxiribonucléico (ADN). No obstante que la secuencia del ADN humano haya sido determinada casi en su totalidad, el número de los genes aún es incierto y oscila entre 20,000 y 30,000. Dicha incertidumbre depende de que los genes están “fragmentados” y dispersos a lo largo del genoma. Lo mismo que en los átomos, en que mucho espacio vacío separa los electrones de los protones y neutrones del núcleo, así también sólo el 3% del ADN es empleado efectivamente para dirigir la síntesis de las proteínas, que animan la vida de la célula. De hecho, para desarrollar su función, uno de los dos filamentos de ADN debe ser primero “replicado” (o transcripto) en un filamento único de ARN (ácido ribonucléico), que luego se traslada del núcleo al citoplasma de la célula y es “transformado” (o traducido) en la proteína correspondiente. Resumiendo:

1) Los genes son las unidades fundamentales de la información hereditaria (globalmente llamada genoma). 2) Están escritos con las 4 letras o nucleótidos (A,C,G,T) del ácido desoxiribonucléico (ADN) que está distribuido en 46 cromosomas y es conservado en el núcleo de las células. 3) Los genes (cerca de 25,000) deben ser primero transcriptos en ácido ribonucléico (ARN) y luego traducidos en proteínas en el citoplasma. El ADN se puede comparar a un libro que contiene toda la música de la célula, el ARN mensajero a las partituras musicales que son impresas para los músicos, mientras que las proteínas corresponden a la música ejecutada. 4) Las proteínas dirigen la vida de la célula y pueden tener una función estructural (constituyendo el entramado de las células) o enzimática (capaz de transformar una molécula en otra). En fin, es importante recordar que todos los genes, así como los cromosomas en los que residen, están presentes en doble copia (una por cada progenitor). El Proyecto Genoma Humano, que fuera concebido hace cerca de 20 años atrás, ha permitido alcanzar el objetivo de reconstruir la secuencia de 3 mil millones de nucleótidos del ADN del hombre. Este resultado, anunciado en el 2000 y publicado por vez primera al comienzo del 2001 en las prestigiosas revistas Science y Nature, se debe considerar alcanzado al 90%, pero no corresponde a la identificación de todos los fragmentos del ADN que representan los genes. Además, la mitad de los genes yacen inexplorados en la secuencia de nuestro genoma, que todavía tenemos que descifrar en forma total. Asimismo, tenemos informaciones aún muy incompletas sobre las funciones desarrolladas por las correspondientes proteínas

en las varias células (musculares, nerviosas, epitetales, etc.). Las informaciones que derivan del Proyecto Genoma Humano y que por tanto siguen acumulándose en un ritmo exponencial, están encerradas en bancos de datos como el National Center for Biotechnology Information americano (http://www.ncbi. nlm.nih.gov) o el European Bioinformatics Institute (www.ensembl.org). A través de estos bancos de datos es posible para todos los investigadores, e incluso para los curiosos, explorar el gran libro del genoma de nuestra especie. Además del genoma humano, se han secuenciado, parcial o totalmente, los genomas de varias especies de vertebrados (ratón, chimpancé), invertebrados (mosquito de la fruta, gusanos) y organismos unicelulares (levadura de cerveza, varios microbios). Para simplificar, podemos explorar el genoma humano gracias al database EnsEMBL (http://www.ensem bl.org/Homo_sapiens/index.html), comenzando el mapa cromosómico presente en la página incial. Pulsando, por ejemplo, sobre el cromosoma X, aparece una panorámica que representa el cromosoma con su conjunto de banda citogenética Y al lado la densidad de genes para cada subregión. Los genes sobre el cromosoma X son cerca de 1000. Seleccionando luego una de estas regiones, es posible visualizar a varios grados de resolución los genes presentes en ella, separados unos de otros incluso por centenares de millares o incluso millones de nucleótidos. Con una mayor resolución se puede apreciar la fragmentación de los genes que están compuestos por varias porciones llamados “exones”, que se volverán a encontrar en la “partitura” del ARN mensajero por traducir en proteínas, interrumpidas por secuencias generalmente más largas (denominadas “intrones”) que son eliminadas por el ARN después que han sido replicadas por el ADN. El fenómeno de eliminación

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de los intrones (denominado “splicing”) permite obtener también del mismo gen ARN mensajeros diferentes (correspondientes a proteínas diferentes) con la inclusión o la exclusión de algunos exones en el ARN maduro. En fin, llegando al máximo nivel de resolución, encontramos la secuencia de los nucleótidos del ADN en aquel particular segmento del genoma humano. Dicha secuencia está escrita en ambos filamentos del ADN de modo complementario, con una A frente a cada T y una C frente a cada G, como fue hipotizado por Crick y Watson en 1953. En la tabla siguiente se presenta el largo en pares de nucleótidos de cada cromosoma y el número de genes previstos y confirmados localizados en él, por un total de cerca de 3.1miles de millones de nucleótidos y 22,531 genes totales presuntos. El número de los genes se relaciona vagamente con el largo de los cromosomas. cromosoma 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 X Y

largo (bp) 245.522.847 243.018.229 199.505.740 191.411.218 180.857.866 170.975.699 158.628.139 146.274.826 138.429.268 135.413.628 134.452.384 132.449.811 114.142.980 106.368.585 100.338.915 88.827.254 78.774.742 76.117.153 63.811.651 62.435.964 46.944.323 49.554.710 154.824.264 57.701.691 3.076.781.887

El genoma humano corresponde a cerca de 2 metros de doble hélice del ADN, más o menos envuelto estrechamente a proteínas llamadas histonas para formar la cromatina. Normalmente, el ADN es parcialmente desarrollado en el núcleo de las células y aparece como un ovillo indistinguible, pero cuando las células se deben dividir el genoma se re-

coge ordenadamente sobre sí mismo de modo tal que se vuelve visible bajo forma de cromosomas. La especie humana se caracteriza por 46 cromosomas: iguales en pares, 23 provenientes del padre y 23 de la madre. El modo más común de dividirse las células es a través del proceso de mitosis. Esta división produce un entero organismo a partir de la primera célula huevo fecundada o cigote. Cada división celular presupone la replicación del ADN de modo que asegura a cada célula una copia completa del genoma. Al comienzo de la mitosis cada cromosoma está constituido por dos cromatidos idénticos, unidos en un área que se llama centrómero, y dichos cromatidos se separarán ordenadamente para volverse a encontrar con 46 cromosomas en ambas células hijas, cada cromosoma ahora con un solo cromatido. Durante la replicación del ADN es posible que se verifiquen errores genes (conocidos +nuevos) 2281 1482 1168 866 970 1152 1116 794 919 862 1426 1104 399 733 766 957 1257 322 1468 631 271 552 931 104 22.531

genes conocidos 1988 1246 1033 743 834 1050 916 692 778 730 1264 1009 318 646 589 839 1104 267 1337 592 243 471 766 76 19.531

y que se inserten nucleotidos equivocados. Dichos errores, conocidos también como mutaciones se volverán a encontrar en las células hijas y también pueden ser transmitidas a la sucesiva generación, causando una enfermedad monogénica. Para que sean transmitidas a la generación sucesiva, las mutaciones deben estar presentes en células es-

pecializadas que son diputadas a la fertilización y, por tanto, a la formación del cigote. Dichas células, denominadas gametos (óvulo y espermatozoo), se forman con una especial división celular llamada meiosis que disminuye de la mitad el número de los cromosomas (de 46 a 23), permitiendo la segregación ordenada de los cromosomas homólogos (o los miembros de cada par). De hecho, el nuevo individuo recibirá 23 cromosomas de cada progenitor para tener nuevamente 46. Durante la meiosis, así como los cromosomas homólogos, se separan también los pares (los alelos) de cada gen y acaban en gametos diferentes. Esta es la base biológica de la ley de la segregación de los alelos descubierta por Mendel. Por tanto, cada alel tiene el 50% de posibilidades de estar incluso en el gameto que generará el cigote del hijo. Mendel también había observado que en las plantas híbridas, esto es heterocigotes por dos alelos diferentes (que por ejemplo determinan la producción de semillas amarillas o verdes), uno de los dos alelos es dominante y determina el fenotipo. Mientras que el otro alelo es recesivo. Un alelo recesivo determina el fenotipo sólo cuando está presente en doble pareja y el individuo es denominado homocigote. Aplicando las observaciones de Mendel a la genética médica podemos decir lo siguiente: 1) Las enfermedades monogénicas están determinadas por mutaciones en un único gen y por el correspondiente defecto proteico. 2) Un gen mutante puede resultar en la producción de una proteína anómala o de ninguna proteína. 3) Si un alelo mutante determina el fenotipo incluso cuando está presente en un sol par es dominante. 4) Si un alelo mutante determina el fenotipo sólo cuando está presente en doble par, es recesivo. En un típico árbol genealógico que demuestre una transmisión dominante, la característica (o la enfermedad) se transmite de padre a hijo de modo vertical con el pasaje de un solo alelo. El riesgo de transmisión es del 50% y la mayoría de los individuos afectados son heterocigotes con un alelo mutante y uno normal (Aa). En cambio, en el caso de una transmisión recesiva serán enfermos solamente los individuos ho-

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mocigotes por la mutación (como en el caso de hijos de consanguíneos) o heterocigotes compuestos por dos mutaciones diferentes pero del mismo gen. En este caso, los heterocigotes serán portadores sanos con un riesgo de tener prole enferma de cerca del 25%. Un caso particular lo representa la transmisión de cracterísticas X-linked, es decir, determinadas por mutaciones en genes en el cromosoma X, presente en doble par en las mujeres (XX) y en un solo par en los hombres hemicigotes (XY). De hecho, en el caso de la transmisión Xlinked recesiva, las mujeres heterocigotes por la mutación son portadoras sanas, mientras el 50% de sus hijos hombres será enfermo. En la transmisión X-linked no se observa nunca una transmisión de hombre a hombre, precisamente porque el padre transmite a sus hijos hombres el cromosoma Y. Todas las hijas de un hombre enfermo, en cambio, serán portadoras obligadas. También para las enfermedades monogénicas existe un banco de datos actualizado en Internet, OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man). OMIM se puede alcanzar a través del sitio del NCBI y cataloga prácticamente todas las condiciones genéticas de transmisión mendeliana (monogénica) descritas en la literatura. En OMIM se encuentran actualmente elencados y descritos más o menos detalladamente cerca de 10,000 genes con sus correspondientes mutaciones y enfermedades genéticas. Por cada gen y/o condición se presenta una breve descripción histórica, las características clínicas y algunas de las principales mutaciones descritas con los correspondientes fenotipos (enfermedades). Además, se citan las referencias bibliográficas más importantes. Es importante recordar que la expresión clínica de las enfermedades monogénicas puede ser extremadamente variable (de leve a muy grave). A veces esta diferencia se puede explicar por la presencia de mutaciones diferentes del mismo gen. Otras veces, incluso la misma mutación puede corresponder a cuadros clínicos de gravedad muy variable, lo que se explica con la acción modificadora de otros genes y de las proteínas correspondientes. Ninguna proteína actúa de modo aislado. Por heterogeneidad alélica entendemos, en cambio, cuando mu-

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taciones (generalmente diversas) de un mismo gen determinan cuadros clínicos absolutamente diferentes. A veces esto puede reconducir al efecto de la mutación sobre la actividad de la proteína (logro en vez que pérdida de función), en otros casos es posible que haya una alteración del splicing que determina la producción de una proteína en parte diversa. Un ejemplo clásico de heterogeneidad alélica lo proporcionan las mutaciones del gen del receptor por el factor de crecimiento de los fibroblastos FGFR3. Dichas mutaciones pueden ser responsables de cuadros clínicos totalmente diferentes, como displasias esqueléticas sin implicación del cranio, craniosinostosis o también una patología dermatológica. Finalmente, debemos tener presente que muchas enfermedades monogénicas presentan una heterogeneidad de locus (o precisamente, hetereoneidad genética). En este caso debemos recordar que múltiples proteínas pueden ser necesarias para una particular función celular y, por tanto, mutaciones en más genes diversos pueden causar el mismo fenotipo (enfermedad). Cuando mutaciones en más genes en contemporánea son necesarias para determinar una enfermedad genética, podemos hablar de hereditariedad poligénica o multifactorial (en el caso sean necesarios también particulares factores ambientales).

La caracterización detallada de las vías metabólicas y de los mecanismos moleculares del funcionamiento normal de las células es una condición preliminar al entendimiento de los mecanismos que determinan las enfermedades genéticas y a la identificación de eventuales terapias eficaces. Es muy instructivo el ejemplo de la fenilquetonuria, una enfermedad monogénica recesiva muy conocida que es buscada apenas nacen los niños. La

mayoría de los pacientes, en efecto, tiene mutaciones en el gen de la fenilalanina hidroxilasa (PAH) que generalmente convierte el aminoácido esencial fenilalanina en tiroxina. El fenotipo puede variar de la forma grave de fenilquetonuria clásica a hiperfenilalaninemias benignas (expresividad variable). En algunos casos, en cambio, están presentes mutaciones en genes que codifican para los encimas diputados a la síntesis de un cofactor indispensable para la reacción, la tetrahidrobiopterina (BH4). Este es un típico ejemplo de heterogeneidad genética. En fin, los niveles de fenilalanina asumidos con la dieta condicionan mucho el efecto fenotípico, configurando una enfermedad multifactorial en el que el efecto de las mutaciones génicas puede ser casi anulado por una deprivación de fenilalanina en las dietas. Esta observación es el fundamento del tratamiento dietético de la fenilquetonuria clásica, mientras los déficit de tetrahidrobiopterina de ningún modo responde a la dieta. En estos casos, el déficit de BH4 inhibe también el funcionamiento de otros encimas como la tiroxina hidroxilasis y la tiptofano hidroxilasis, fundamentales para la síntesis de los neurotransmisores dopamina y serotonina, necesitando de un diferente (y lamentablemente aún insuficiente) acercamiento terapéutico. Para concluir, el conocimiento de las decenas de millares de genes humanos contribuirá a la identificación de muchas enfermedades monogenéticas de transmisión mendeliana. La caracterización de las proteínas mutantes y de su funcionamiento natural y patológico en la compleja red de interacciones moleculares de la célula es el paso sucesivo, difícil pero necesario para la eventual identificación de terapias eficaces. Como se ha demostrado con el ejemplo de la fenilquetonuria, el conocimiento del mecanismo patogenético puede sugerir terapias más fáciles que la sustitución del gen defectuoso con una copia normal. La terapia génica, de hecho, representa hasta ahora una opción poco realista y un reto tecnológico formidable. Prof. PIETRO CHIURAZZI Instituto de Genética Médica Universidad Católica del Sagrado Corazón Roma

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5. Las enfermedades multifactoriales Las enfermedades multifactoriales son condiciones patológicas debido a complejas interacciones entre factores genéticos y factores ambientales. Generalmente, se considera que los factores genéticos son múltiples, al igual que aquellos ambientales, implicados en la patogénesis de estas condiciones. Precisamente en virtud de la complejidad de los mecanismos causales y de la multiplicidad de los factores genéticos involucrados, estas condiciones se denominan también enfermedades “complejas” o “poligénicas”. El completamiento del Proyecto Genoma Humano ha abierto perspectivas que eran inimaginables dos décadas atrás, y ha hecho que estas condiciones se conviertan en objeto de intensos estudios en el ámbito de las ciencias biomédicas, proporcionando las bases metodológicas para poner en marcha proyectos ambiciosos de amplia escala con el objeto de identificar los factores genéticos y ambientales implicados. Este grupo de patologías se diferencia de las tradicionales enfermedades genéticas causadas por defectos de genes individuales, tal como se presentan en las familias. En las enfermedades genéticas clásicas (o monogénicas) observamos que están implicados varios miembros de una familia y el examen sobre el número de individuos afectados y su grado de parentela en un número considerable de familias permite establecer el modo de transmisión genética. Por ejemplo, con respecto a una enfermedad autosómica dominante, observaremos en la mayoría de las familias analizadas la transmisión directa de la enfermedad de un progenitor al hijo y la presencia de varias generaciones de individuos afectados por la enfermedad. Por el contrario, en las enfermedades multifactoriales, la situación que encontramos con mayor frecuencia es representada por la presencia de un solo caso en la familia. En una parte de las familias en las que existe una condición multifac-

torial se observan dos individuos afectados, a menudo estrechamente emparentados entre sí o, más raramente, 3 ó más personas con la enfermedad. Este tipo de presencia podría estar determinado por factores puramente casuales, sobre todo si se tiene en cuenta las enfemedades frecuentes en la población general. La implicación de factores genéticos queda demostrada cuando se observa que la enfermedad aparece con mayor frecuencia en los parientes de los pacientes con respecto a la población en general. Estudios epidemiológicos de este tipo miden el valor de λ, es decir, de la relación entre prevalencia de la enfermedad en un tipo específico de parientes de sujetos afectados con respecto a la población en general. La clase de parientes tomada en consideración con mayor frecuencia es aquella de los hermanos. Para una enfermedad genética mendeliana clásica, como la fibrosis quística, el valor de λ referente a los hermanos – definido como λs, en que s= siblings (hermanos) – es muy elevado, siendo equivalente a 1 de 625. Esto quiere decir que la enfermedad es 625 veces más frecuente en los hermanos de una persona ya afectada por la enfermedad con respecto a la población en general. Esto significa también que el riesgo que un hermano de un paciente con fibrosis quística pueda desarrollar la misma enfermedad es 625 veces más elevado con respecto a la población general. El mismo cálculo de riesgo efectuado para la diabetes insulino-dependiente o juvenil (diabetes de tipo 1) proporciona un valor de λs equivalente a 15. Este valor es muy inferior con respecto al que se calcula para la fibrosis quística, debido a que analizando familias con casos de diabetes de tipo 1 se encuentra que en la mayoría de ellas la familia se limita a un solo individuo. Las enfermedades multifactoriales se caracterizan, pues, por valores de λs que indican un riesgo mayor de que aparezca la enfermedad en los parientes de individuos

afectados, aunque son inferiores con respecto a los que se observan en las familias monogénicas. Se ha propuesto varios modelos teóricos con el fin de explicar las razones de la agregación familiar en las condiciones multifactoriales. Por lo general, dichos modelos preven que una condición multifactorial esté causada por un número definido, que también puede ser muy amplio, y llegar quizás a unos centenares de variantes génicas en varios loci. Cada uno de estos loci puede existir bajo formas diferentes, cada una de las cuales confiere un diferente grado de susceptibilidad o de resistencia al desarrollo de la enfermedad. La aparición de la enfermedad tiene lugar cuando se logra la concomitancia de combinaciones genéticas y de exposiciones a factores ambientales que superan cierto nivel de umbral de suceptibilidad, más allá del cual aparecen las manifestaciones de la enfermedad. A diferencia de lo que sucede en las enfermedades genéticas clásicas, no existe una sola combinación sino más bien la enfermedad puede surgir en individuos que tienen combinaciones de genotipos y de factores ambientales con riesgos muy diferentes entre sí. Una de las razones por las que hoy estamos asistiendo a un considerable incremento de los estudios sobre las bases genéticas de las enfermedades multifactoriales, está en el hecho de que en esta clase de patologías está comprendida la mayoría de las enfermedades comunes en el hombre, que representan la mayor fuente de empeño en el plano sociosanitario. Por ejemplo, tienen origen multifactorial la diabetes, la arterioesclerosis y los tumores. Se trata de enfermedades muy frecuentes, en contraste con las enfermedades genéticas mendelianas, como la fibrosis quística, la b-talasemia y la distrofia muscular de Duchenne, cuya prevalencia, con excepción de algunas áreas geográficas particulares, es inferior a 1 de cada 2,000.

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Los riesgos de enfermedad conferidos por los genes implicados en estas últimas patologías son muy elevados, a menudo equivalentes al 100% o cercanos a estos valores en los portadores de las alteraciones genéticas causales. Existen también formas hereditarias de enfermedades comunes. Por ejemplo, se sabe que en una pequeña fracción de los tumores, como el cáncer de mama o del ovario, la susceptibilidad a su desarrollo puede transmitirse como carácter mendeliano. Uno de los genes implicados es el llamado BRCA1, y confiere un riesgo de desarrollar tumores en el arco de la vida comprendido entre el 40% y el 80% según las diversas casuísticas analizadas. El riesgo relativo expresa la relación entre el riesgo absoluto de enfermedad en el tipo de portadores de variantes genéticas particulares con respecto a la población general. Dicho riesgo es equivalente a miles de veces para los portadores de mutaciones genéticas que causan enfermedades raras, como la fibrosis quística o la distrofia muscular de Duchenne. Es más bajo (valor comprendido entre 5 y 10), pero siempre significativamente elevado, para el gene BRCA1 y el tumor mamario/ovárico, y esta diferencia de casos no está vinculada con mutaciones que actúan con el mecanismo mendeliano. En las enfermedades multifactoriales, los valores de riesgo relativo a menudo son muy inferiores, como en el caso del gen MTHR y de los defectos del tubo neural (riesgo relativo 2-4), incluso si los factores genéticos de susceptibilidad hasta ahora identificados son probablemente aquellos con efectos mayores como sucede para una particular combinación de genes del sistema HLA en la diabetes juvenil insulinodependiente. La teoría prevaleciente sobre los mecanismos patogenéticos de las enfermedades multifactoriales prevé que la susceptibilidad a su desarrollo esté determinada por variantes génicas comunes o relativamente comunes, diferentemente de lo que ocurre para las enfermedades mendelianas, en las que las variantes génicas interesadas son en realidad raras o muy raras. Las viariantes implicadas en las enfermedades multifactoriales están consideradas en la categoría de los “poliformismos” genéticos, es decir, de aquellas variaciones en la secuencia del

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ADN que tienen una frecuencia en la población general superior al 1%. En los últimos años un tipo particular de variantes genéticas ha asumido un papel predominante en el estudio de las enfermedades multifactoriales. Se trata de los llamados “Single Nucleotide Polymorphisms” (SNPs; polimorfismos de un solo nucleótido), que consisten en la sustitución de una sola base del genoma humano. Por ejemplo, una hipotética secuencia AGGTGTC en una específica posición del genoma podría existir en la forma AGGAGTC en algunos individuos; la sustitución de la base timina (T) con una base adenina (A) en la cuarta posición de esta secuencia correspondería en ese caso a un SNP. Se ha calculado que en el genoma humano está presente en un promedio de un SNP por cada 290 bases de secuencia: ya que el genoma humano contiene cerca de 3mil millones de bases, esto correspondería a un total de 10 millones de SNP esparcidos en el genoma en varias posiciones. Los

trata de investigaciones bastante sencillas desde el punto de vista conceptual, que consisten en determinar y confrontar la frecuencia de una o más variantes examinadas en una serie de casos, constituidos por sujetos afligidos por una específica condición, y en una serie de controles no afectados por la patología. Cuando la frecuencia de una variante, previa la aplicación de adecuados test estadísticos, resulta ser significativamente superior en los casos con respecto a los controles, la asociación se define como positiva. Esto indica que la variante en objeto está verosímilmente involucrada en la susceptibilidad hacia la enfermedad. Un ejemplo de estudio de asociación con éxito ampliamente positivo está representado por el resultado de la investigación conducida en el 2001 por un grupo de estudiosos franceses en pacientes afectados por el morbo de Crohn, una enfermedad inflamatoria del intestino, que puso en evidencia una frecuencia significativamente superior de variantes

SNP presentan la gran ventaja de que se pueden reconducir a un análisis automatizado y, por tanto, poder ser empleados para estudios de larga escala. Por esta razón, el descubrimiento de un enorme número de SNP que ha tenido lugar gracias a algunas ramificaciones colaterales del Proyecto Genoma Humano ha hecho entrever la posibilidad de superar los límites numéricos y tecnológicos que tradicionalmente han obstaculizado el desarrollo de proyectos que querían definir las bases genéticas de las enfermedades multifactoriales. Tradicionalmente la potencial implicación de polimorfismos genéticos en la génesis de las enfermedades multifactoriales se examina realizando estudios de asociación. Se

de un gen denominado CARD15 en los sujetos con el morbo de Crohn con respecto a la población de control examinada. Por el contrario, el mismo estudio no reveló ninguna diferencia entre controles y pacientes afectados por rectocolitis ulcerosa, una enfermedad cercana al morbo de Crohn, del que se distingue por algunos matices clínicos. La frecuencia de tres variantes específicas del gen CARD15 resultó ser equivalente respectivamente al 29% en los pacientes con el morbo de Crohn, al 7% en los sujetos de control y al 5% en la muestra de pacientes con rectocolitis ulcerosa. La diferencia entre el 29% y el 7% resultó ser ampliamente significativa desde el punto de vista estadístico. La observación de una menor frecuencia de

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las variantes en los casos con rectocolitis ulcerosa podría hacer pensar que estos polimorfismos genéticos tienen incluso un efecto protectivo hacia esta enfermedad. Sin embargo, es ya intuitivo que no existe una fuerte separación entre los valores del 7% y el 5% y, en efecto, esta diferencia no aparece como importante cuando es sometida a análisis estadístico. En verdad, los estudios de asociación a menudo son invalidados por una serie de problemas o de errores. Los datos obtenidos sobre el morbo de Crohn representan uno de los pocos ejemplos de resultados logrados en los últimos años que ha soportado la prueba de posteriores estudios tendientes a reproducir los datos en otras casuísticas. La gran mayoría de asociaciones positivas descritas en la literatura científica no ha sido reproducida en estudios posteriores. La explicación más sencilla de dichas discrepancias hay que buscarla en las fuentes de error, que se pueden representar por el exiguo número de las casuísticas examinadas, o por el empleo de métodos estadísticos indadecuados. Generalmente los estudios de asociación así como han sido configurados hasta ahora, han resultado ser inadecuados para el descubrimiento de variantes genéticas con efectos débiles, es decir, que confieren riesgos relativos inferiores a 2. Conociendo estas problemáticas es posible tratar de resolverlas hoy, al menos parcialmente, aplicando análisis estadísticos rigurosos, analizando un número elevado de muestras, de varios miles como mínimo, y tomando otras precauciones. En esta línea se orientan varios estudios que se están efectuando actualmente, que prevén precisamente como paso inicial la recolección de grandes números de muestras. Entre ellas la llamada UK Biobank, que enrolará cerca de 500,000 personas en el arco de los próximos años, el estudio europeo de los mellizos, GenomEUtwin, que prevé la recolección de más de 600,000 parejas de mellizos, y los estudios sobre las poblaciones islandesas, estonas y australiana. Este último prevé examinar 2’000,000 de personas. Con excepción del proyecto islandés, estos estudios aún están en fases iniciales y aún no han producido resultados significativos, y no es posible prever cuáles serán los pro-

ductos finales y sus beneficios en términos de mejora de la salud pública. En línea general, las tecnologías disponibles, que se presume puedan mejorar sustancialmente en el futuro, y el esquema de los estudios deberían permitir obtener progresos significativos. Sin embargo las opiniones sobre la utilidad de estos estudios no son unívocas. Hay quien sostiene que, gracias a la identificación de los factores genéticos implicados en las enfermedades multifactoriales, se llegará a una medicina personalizada. Esta es la visión formulada por uno de los conductores del Proyecto Genoma Humano, Francis Collins, en el 1999. En una famosa lectura magistral, Collins presentó los datos hipotéticos de un “check up” genético efectuado por un individuo en el año 2010. De acuerdo con estos resultados, el individuo presentaba un riesgo aumentado de algunas patologías, como enfermedades coronáricas, tumor al colon y al pulmón, y un reducido riesgo de la enfermedad de Alzheimer y de tumor de la próstata. Teniendo en cuenta estas indicaciones a esta persona se habría previsto medidas adecuadas para reducir el riesgo de enfermedades coronáricas y de tumores del colon y del pulmón, mientras se le podría aconsejar que evite someterse a exámenes para el cáncer a la próstata. Hay que decir que para la enfermedad de Alzheimer cualquier resultado, tanto de aumento como de reducción del riesgo, no habría ningún beneficio en el plano clínico, ya que actualmente no existen medios de prevención. La vista hiperbólica de Collins y de otros hombres de ciencia prevé que, a través del análisis del perfil genético de todo individuo se podrá llegar a una medicina personalizada de acuerdo al genotipo, así como a tratamientos personalizados. La farmacogenética, o el estudio de las bases genéticas de la respuesta a los fármacos, representa de hecho un especial y particularmente prometedor campo de aplicación de estas metodologías. Sin embargo, existen aún muchas dudas sobre la posibilidad de poder efectivamente llegar a un escenario parecido, y sobre la oportunidad de aplicar de esta manera los eventuales futuros conocimientos. El poder, es decir la capacidad de logro, de los estudios en curso está aún por de-

mostrarse, y esta objeción se refuerza por el hecho de que el número de genes hasta ahora identificados es muy exiguo. Antes bien, es posible y para algunos es probable que las variantes genéticas descubiertas de este modo no pueden sustituir a otros marcadores de riesgo de amplio uso en la actualidad, como por ejemplo los niveles de colesterol en la sangre: de hecho, si las variantes genéticas influyen en los niveles de colesterol, aparece mucho más simple ir a dosar directamente a este último. El efecto de algunas variantes podría estar ligado también a la presencia de factores ambientales. En este caso, sería preferible reducir la exposición a estos últimos, sobre todo que ellos podrían incrementar el riesgo también en los que no son portadores de las variantes genéticas con las que se ha demostrado una interacción. En fin, en tema con lo que hemos expuesto arriba para la enfermedad de Alzheimer, nos preguntamos qué utilidad tendría el conocimiento del nivel de riesgo para enfermedades no previsibles. En estos casos incluso el conocimiento podría tener efectos dañinos desde el punto de vista psicológico. Otro escenario, que llamaría minimalista, prevé que efectivamente se puede llegar al conocimiento de cierto número de factores con débil efecto sobre la susceptibilidad a condiciones multifactoriales, pero que sólo una fracción limitada de estos se podrá utilizar en la práctica clínica. Por otro lado, los conocimientos de estos factores deberían llevar a una mejora de los conocimientos de base sobre mecanismos de enfermedad y, en último análisis, al desarrollo de nuevas terapias, en beneficio de la salud pública. Actualmente, no pudiéndose prever cuáles de los dos escenarios se realizará, es de todos modos importante evitar que la visión “hiperbólica” tome la delantera, sobre todo para no favorecer comercios ilusorios basados en datos aún no verificados, y que podrían alimentar y ser alimentados en un círculo vicioso debido a un exceso de expectativas sobre las posibilidades de “mejorar” la salud o incluso las características de la especie humana. Prof. MAURIZIO GENUARDI Profesor Ordinario de Genética Médica, Facultad de Medicina y Cirugía, Universidad de Estudios de Florencia

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JACQUES SIMPORÉ

6. Predisposición genética al cáncer y a las enfermedades latentes INTRODUCCIÓN Cuando vemos que el cielo se oscurece en el horizonte, por experiencia decimos: “Va a llover”. Cuando vemos un árbol en flor durante la primavera, afirmamos: “Mira, dará muchos frutos”. De igual manera, cuando los genetistas encuentran una mutación genética suave en un recién nacido, predicen: “Desarrollará esta enfermedad hereditaria latente o este cáncer cuando tendrá tal edad”1-2. Pero, ¿quién sabe cuántas nubes negras no han producido lluvia, o cuántos árboles non han mantenido las promesas de su gran florecer? ¿Cuántas personas predispuestas a una patología no han muerto, gracias a Dios, debido a esta predisposición genética? En la era de la genética molecular, bien sabemos que los tumores sobrevienen luego de las mutaciones de ciertos genes que participan en el control de los procesos: – del crecimiento celular – de la limitación de la proliferación celular – de la reparación del ADN dañado. En la presente intervención, expondremos: I – La definición de predisposición genética al cáncer y a las enfermedades latentes. II – Los mecanismos moleculares de la predisposición al cáncer. III – Ejemplos de mutaciones del ADN que predisponen a las enfermedades genéticas. I. LA DEFINICIÓN DE PREDISPOSICIÓN GENÉTICA AL CÁNCER Y A LAS ENFERMEDADES LATENTES La predisposición define el he-

cho que un individuo tenga un patrimonio genético que lo hace susceptible de desarrollar durante su vida una enfermedad genética como, por ejemplo, la policistosis renal, la enfermedad de Gaucher, una hemocromatosis, la distrofia muscular de Duchen, un cáncer hereditario: retinoblastoma (RB), tumores de mama (BRCA), al colon HNPCC (Herediterary Non Polyposis Colon Cancer), etc. 1. La predisposición genética al cáncer Una mujer portadora de una mutación de los genes BRCA corre el riesgo de contraer un tumor de mama de 8 a 10 veces superior al de la población en general, y 40 veces superior en lo que respecta el cáncer de los ovarios. Existen también predisposiciones relacionadas con el ambiente y con el modo de vida. Hoy sabemos que: – solamente del 5 al 10% de los tumores son hereditarios y transmisibles (mutaciones genéticas en la línea germinal), – por cáncer familiar generalmente se entiende un cáncer que afecta a varios miembros de una misma familia pero sin que sea por fuerza hereditario, – algunos tipos de cáncer son formas esporádicas. 1.1 Historia Al comienzo del siglo XX, fundamentalmente se seguían dos líneas de investigación en la cancerología: 1.1a – La primera exploraba la base infectiva del tumor y llegaba a la identificación de los proto-oncogenes y de los oncogenes. 1.1b – La otra se fundaba en la

correlación entre desarrollo del tumor y la actividad cancerígena y mutágena de numerosos agentes químicos y físicos. El trabajo de Alfred Knudson se inscribe en esta segunda línea de investigación. Fue él que por primero desarrolló una teoría que explicaba la predisposición genética al tumor teniendo en cuenta la naturaleza de varias etapas del proceso mutacional puesto en acto en la génesis de los tumores. En familias con casos múltiples, una de estas mutaciones podría estar presente desde la concepción y por tanto encontrarse en todas las células del organismo. En este caso, estando ya presente una mutación, la aparición del tumor necesitaría de una etapa mutacional menos. Según Knudson, se necesitan dos acontecimientos mutacionales para la aparición del retinoblastoma, cáncer de la retina en un sujeto sin precedentes familiares3. En síntesis, la acumulación de mutaciones en las células del organismo provoca pues la oncogénesis. Las mutaciones genéticas en el hombre El hombre es una ciudad celular, formado por un promedio de más de 60 trillones de células. Durante la vida humana promedio, sin la intervención de un agente mutágeno, tenemos: – 1017 divisiones celulares, – una incorporación de 6.1026 nucleótidos, – durante la replicación tenemos errores de 10-9 a 10-11 causados por nucleótido incorporado, – así, durante las 1016 mitosis que sobrevienen en promedio durante una vida humana, cada gen sufre de 108 a 1010 mutaciones. De este modo, el riesgo de mutaciones genéticas y el riesgo tumoral aumentan con la edad (Fig.1).

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1.2 ¿De qué modo puede ser hereditario un cáncer (Fig.2)?

Fig. 1

Podemos hablar, pues, de patologías del ADN que predisponen al cáncer: A nivel familiar mediante: – Transmisión mendeliana monogénica, – Trasmisión poligénica, – Interacción sinérgica entre genes y ambiente o modo de vida. A nivel individual mediante: – Polimorfismos específicos constitucionales del gen que inducen a la aparición de este o de aquel cáncer en el sujeto portador. – Numerosas mutaciones genéticas posteriores que activan un pro-oncogen o desactivan un gen relugador o supresor.

Clauss et al.4

38% a 50 años; 67% a 80 años

Fig. 2

Tal acumulación acelerada de mutaciones del ADN conduce a alcanzar prematuramente un número crítico de alteraciones genéticas en una célula del organismo que dará vida a un tumor.

Localización de las mutaciones

Tejido somático

Tejido germinal

2. La predisposición a las enfermedades genéticas latentes Las enfermedades hereditarias se manifiestan algunos años después del nacimiento. Al igual que para los tumores, las enfermedades genéticas latentes son provocadas por mutaciones genéticas. El gen mutado: – Ya no codifica una proteína aunque sea esencial para el organismo, – O bien codifica una proteína tóxica, nociva para el organismo. Algunos ejemplos de enfermedades genéticas latentes (tab.1). II. MECANISMOS MOLECULARES DE LA PREDISPOSICIÓN AL CÁNCER Las patologías del ADN son provocadas por: – Sustituciones causales de los nucleótidos en el momento de la replicación, – Exposición a las radiaciones ionizantes,

No hay transmisión a la descendencia; pero en este individuo, tenemos ya una predisposición a un cáncer esporádico si suceden otras mutaciones.

Aquí existen: – una predisposición genética al cáncer – una transmisión mendeliana del gen mutado a la descendencia

Tab. 1 Síndrome Enfermedad de Kennedy Enfermedad de Machado Joseph Ataxia de Friedreich Enfermedad de Stumpell-Lorrain Morbo de Addison Morbo de Huntington Morbo de Alzheimer Esclerosis lateral amiotrófica Síndrome de Gilles Tourette Morbo de Strargardt Atrofia óptica de Leber Neurofibromatosis de tipo 2 Policistosis renal Cistinosis Enfermedad de Morquio Enfermedad de Gaucher Enfermedad de Wilson Hemocromatosis genética

Enfermedad Amiotrofia Ataxia cerebelar Neurológica Paraplegia espástica Adrenoleucodistrofia Neurodegenerativa Neurodegenerativa Neurodegenerativa Invalidante Distrofia macular Neuritis óptica Tumores nerviosos Insuficiencia renal Enfermedad metabólica Enfermedad metabólica Enfermedad metabólica Enfermedad metabólica Enfermedad metabólica

Gen CAG SCA2 GAA SPG5 ALD CAG APP SOD1 DRD4 ABCR A340H NF2 PKD1 CTNS MPS IVA N370S WND HFE

Localización X en q11-12 6p 9q13 8q; 15q; 10q Xq28 4p16.3 Cromo. 21 22q12.2 11p15.5 1p22.1 Mitocondrias 22q12 16P13.3 17p13 16Q24-3 1q21 13q14 6p21.3

Años 30 70