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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k ES 2 060 110 kInt. Cl. : A61K 7/00

11 N.◦ de publicaci´ on: 5

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˜ ESPANA

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 90402788.5 kFecha de presentaci´on : 08.10.90 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 423 011 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 17.04.91

T3

86 86 87 87

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54 T´ıtulo: Composici´ on cosm´ etica o farmace´ utica para aplicaci´ on t´ opica que contiene al menos un

derivado retinoide y al menos un derivado de pirimidina.

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73 Titular/es: L’oreal

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72 Inventor/es: Grollier, Jean-Fran¸ cois;

30 Prioridad: 12.10.89 FR 8913358

14, Rue Royale F-75008 Paris, FR

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

16.11.94

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45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

16.11.94

Aviso:

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Rosenbaum, Georges y Hansenne-Richoux, Isabelle

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74 Agente: Elzaburu M´ arquez, Alberto

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 060 110 T3 DESCRIPCION

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La presente invenci´on se refiere a una composici´ on que contiene, en forma asociada, por lo menos un derivado retinoide y por lo menos un derivado de pirimidina, que es estable a la luz y al almacenamiento. Esta composici´ on puede utilizarse como medicamento o como cosm´etico para inducir y estimular el crecimiento de los cabellos y para disminuir su caida. El hombre posee un capital de 100.000 a 150.000 cabellos y es normal que pierda de 50 a 100 cabellos cada d´ıa. La conservaci´on de este capital resulta esencialmente del hecho que la vida de un cabello est´a sometido a un ciclo piloso en el curso del cual el cabello se forma, crece y cae antes de ser reemplazado por un nuevo cabello que aparece en el mismo fol´ıculo. Se observan, en el curso de un ciclo piloso, tres fases sucesivas, a saber: la fase an´agena, la fase cat´ agena y la fase tel´ogena. En el curso de la primera fase, denominada an´ agena, el cabello pasa por un periodo de crecimiento activo sociado a una intensa actividad metab´ olica al nivel del bulbo. La segunda fase, denominada cat´ agena, es transitoria y est´ a marcada por una moderaci´ on de las actividades mit´ oticas. En el curso de esta fase, el cabello sufre una evoluci´ on, el fol´ıculo se atrofia y su implantaci´on d´ermica aparece cada vez m´as alta. La fase terminal, denominada tel´ogena, corresponde a un periodo de reposo del fol´ıculo, y el cabello termina por caer empujado por un cabello an´ageno naciente. Este proceso de renovaci´on f´ısica permanente sufre una evoluci´on natural en el curso del envejecimiento, los cabellos se tornan m´as finos y sus ciclos m´as cortos. La alopecia sobreviene cuando este proceso de renovaci´on f´ısica resulta acelerado o perturbado, es decir cuando las fases de crecimiento resultan acortadas, el paso de los cabellos a la fase de tel´ogena es m´ as precoz y los cabellos caen en mayor n´ umero. Los ciclos de crecimiento sucesivos conducen a cabellos cada vez m´as finos y cada vez m´as cortos, y se transforman poco a poco en una pelusa no pigmentada que puede conducir a la calvicie. El ciclo piloso depende, por otra parte, de numerosos factores que pueden acarrear una alopecia m´as o menos pronunciada. Entre estos factores se pueden citar los factores alimentarios, endocrinos y nerviosos. Desde hace muchos a˜ nos se buscan en la industria cosm´etica o farmac´eutica composiciones que permitan suprimir o reducir el efecto de la alopecia y especialmente inducir o estimular el crecimiento de los cabellos y disminuir su ca´ıda. Se busca, especialmente, prolongar la fase an´ agena del ciclo piloso con relaci´on a la fase tel´ogena, que, como se ha indicado anteriormente, conduce a la ca´ıda de los cabellos. Se sabe que ciertos derivados de pirimidina, en particular el derivado denominado generalmente “minoxidil”, favorecen el crecimiento de los cabellos. En la solicitud de patente WO-A-83-02558, se ha propuesto ya utilizar derivados retinoides, en particular el a´cido todo transretinoido o tretinoina, asociados al “minoxidil” para el tratamiento de los cabellos. La asociaci´on de estos dos productos mejora, con respecto al minoxidil solo, la velocidad de crecimiento de los cabellos, prolonga la fase an´agena del ciclo piloso y permite tratar ciertas alopecias. En estas lociones para aplicaci´on t´ opica, el retinoide, que no es soluble en el agua, se encuentra generalmente en disoluci´ on en alcohol et´ılico o en propilenglicol. Desgraciadamente, la presencia de estos disolventes da a la loci´on un car´ acter irritante para la piel. Adem´as, los retinoides, y especialmente el ´acido todo trans-retinoico, presentan una cierta inestabilidad frente a la luz y se ha comprobado que la presencia del minoxidil en las composiciones de ´acido todo trans-retinoico acelera la degradaci´on del retinoide frente a la luz y/o durante el curso del almacenamiento.

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Para remediar este u ´ltimo inconveniente, se ha propuesto almacenar separadamente el derivado retinoico y el derivado pirim´ıdico (Documento FR-A-2.619.309) y aplicarlos separadamente de forma sucesiva. Pero este tratamiento es relativamente complicado para utilizarlo, ya que necesita el empleo de dos condicionamientos y aplicaciones a intervalos determinados.

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La solicitante ha descubierto, mientras tanto, una composici´on que contiene, en asociaci´on, por lo menos un derivado retinoide y por lo menos un derivado de pirimidina, que puede almacenarse sin que se produzca degradaci´ on del derivado retinoide. Adem´ as, la composici´on tiene la ventaja de estar en medio acuoso y de no contener disolventes que posean un car´ acter irritante para la piel.

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La presente invenci´on tiene por objeto una composici´ on cosm´etica o farmac´eutica para aplicaci´ on t´ opica que contiene, en asociaci´on, por lo menos un derivado retinoide y por lo menos un derivado de pirimidina, caracterizada porque est´ a constituida por una dispersi´ on de ves´ıculas de l´ıpidos anf´ıfilos i´onicos o no i´ onicos delimitados por una o varias hojita(s) lip´ıdica(s) en una fase acuosa de dispersi´ on fisiol´ ogicamente aceptable D, encontr´ andose el(los) derivado(s) retinoide(s) en las hojitas lip´ıdicas de las ves´ıculas, en tanto que el(los) derivado(s) de pirimidina est´ a (o est´an) en forma de disoluci´ on o, parcialmente o totalmente, en forma de suspensi´on en la fase acuosa D.

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La composici´on seg´ un la invenci´on tiene la ventaja de ser estable frente a la luz. No es necesario almacenarla en un frasco de color oscuro o perfectamente opaco. Por otra parte, es preciso destacar que la composici´on no contiene m´ as disolvente que el agua: por tanto, no resulta irritante. Por el contrario, los l´ıpidos i´ onicos o no i´ onicos que forman las ves´ıculas poseen una acci´on suavizante para el cuero cabelludo. Adem´ as, permite una absorci´on cut´ anea ´optima y una buena distribuci´ on de las sustancias activas, con una liberaci´ on progresiva y controlada de los activos que asegura una acci´on prolongada entre dos aplicaciones. Las ves´ıculas de l´ıpidos anf´ıfilos no i´ onicos y las ves´ıculas de l´ıpidos i´ onicos son, de forma conocida, ves´ıculas delimitadas por una o varias hojitas bimoleculares o multimoleculares de l´ıpido que encapsula una fase acuosa E; est´an dispersadas en una fase acuosa de dispersi´ on D. Las ves´ıculas de l´ıpidos anf´ıfilos i´onicos se describen, por ejemplo, en el art´ıculo de A.D. BANGHAM publicado en J. Mol. Biol. (1965), 13, 238-252 y las ves´ıculas de l´ıpidos no i´ onicos en la patente francesa 2.315.991. Entre los l´ıpidos i´ onicos utilizables para obtener ves´ıculas, se pueden citar los fosfol´ıpidos naturales o sint´eticos. Se puede, en particular, utilizar la lecitina de soja o la lecitina hidrogenada. Los l´ıpidos no i´ onicos utilizados para la fabricaci´ on de ves´ıculas se eligen ventajosamente en el grupo formado por los compuestos de f´ormula (I):   (I) RO———- C3 H5 (OH) O————H n

donde -C3 H5 (OH) O- est´a representado por las estructuras siguientes, tomadas en mezcla o de forma separada: - CH2 CHOHCH2 O

;

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-CH2 CHO; | CH2 OH

- CH-CH2 O| CH2 OH

- donde n es un valor estad´ıstico medio comprendido entre 2 y 6; 35

- donde R es:

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atico, lineal o ramificado, de a) sea una cadena alif´ atica R1 o un resto R2 CO, siendo R1 un radical alif´ atico, lineal o ramificado, de C11 -C17 ; C12 -C18 y siendo R2 un radical alif´   b) sea R3 —— O-C2 H3 (R4 ) —— donde - OC2 H3 (R4 ) - est´a representado por las estructuras siguientes, tomadas en mezcla o de forma separada:

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-O-CH-CH2 | R4 50

y

-O-CH2 - CH| R4

siendo R3 un radical R1 o R2 CO y siendo R4 un radical R1 y teniendo R1 y R2 los significados antes definidos;

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y los fitoesteroles oxietilenados. De forma conocida, el(los) l´ıpido(s) anf´ıfilo(s) que forman las ves´ıculas puede(n) estar asociado(s) a diversos aditivos que modifican la permeabilidad o la carga superficial de las ves´ıculas. Entre estos aditivos se pueden citar, entre otros, los esteroles y sus derivados y los ´esteres fosf´ oricos de alcoholes grasos.

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Las ves´ıculas de l´ıpido(s) anf´ıfilo(s) tienen generalmente dimensiones comprendidas entre 10 nm y 5.000 nm.

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ES 2 060 110 T3 El peso total de l´ıpido(s) que forman las ves´ıculas, comprendido eventualmente el (o los) aditivo(s) asociado(s), representa entre 0,2 y 20% del peso total de la composici´on y preferentemente entre 0,5 y 8%. 5

El derivado de pirimidina utilizado seg´ un la invenci´ on es, preferentemente, un derivado de f´ormula

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f´ ormula en la que: 25

R7 - R5 representa un grupo

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/ -N \

en el que R7 y R8 se eligen entre hidr´ ogeno, un grupo alquilo de

R8 C1 -C4 , alquenilo de C2 -C5 , (alquilo de (C1 -C4 )-arilo y cicloalquilo de C4 -C7 o forman un heterociclo con el ´atomo de nitr´ ogeno al que est´ an unidos elegido entre los grupos aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, hexahidroazepinilo, heptametilenimina, octametilenimina, morfolina o (alquilo de C1 -C4 )-4piperazinilo, pudiendo los grupos heteroc´ıclicos estar sustituidos en los ´atomos de carbono con uno a tres grupos alquilo de C1 -C4 , hidroxi o alcoxi de C1 -C4 ; ogeno, un grupo alquilo de C1 -C4 , alquenilo de C2 -C5 , cicloalquilo de C4 -C7 , arilo - R6 representa hidr´ (alquilo de C1 -C4 )-arilo, aril(alquilo de C1 -C4 ), (alquilo de C1 -C4 )aril(alquilo de C1 -C4 ), alcoxi (alquilo de C1 -C4 )-(alcoxi de C1 -C4 )aril(alquilo de C1 -C4 ) o haloaril(alquilo de C1 -C4 ) y/o por lo menos una sal de adici´on de a´cidos fisiol´ ogicamente aceptables. Los compuestos preferidos est´ an constituidos por compuestos de f´ ormula (II) en la que R6 significa R7 / , grupo en el que R7 y R8 forman un ciclo piperidinilo hidr´ ogeno y R5 representa un grupo - N \ R8 as´ı como sus sales como, por ejemplo, el sulfato. Entre estos compuestos, el compuesto particularmente preferido est´a constituido por la 6-amino-1,2-dihidro-1-hidroxi -2-imino-4-piperidino-pirimidina, generalmente denominado minoxidil.

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El (o los) derivado(s) de pirimidina puede (o pueden) estar presentes en la fase acuosa D de dispersi´on en forma de disoluci´ on. Puede (o pueden) estar igualmente, por lo menos parcialmente, en suspensi´ on en la fase acuosa D. En este u ´ ltimo caso, el derivado se encuentra ventajosamente en forma de part´ıculas que tienen una granulometr´ıa inferior a 80 µm, preferentemente inferior a 20 µm y, mejor a´ un, inferior a 5 µm.

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El (o los) derivado(s) de pirimidina est´ a (o est´an) presentes en la composici´on en proporciones comprendidas, preferentemente, entre 0,05 y 6%, m´ as particularmente, entre 0,10 y 5% y a´ un mejor entre 0,1 y 2% en peso con respecto al peso total de la composici´on.

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ES 2 060 110 T3 El derivado retinoide es preferentemente un derivado de f´ ormula (III):

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f´ ormula en la que: 15

a) o bien A es un grupo elegido entre los grupos de f´ ormulas:

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eligi´endose B: 60

aa) si A es un grupo de f´ ormula IVa: - entre los grupos siguientes: 5

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· -CHO, ogeno o un radical alquilo de C1 -C4 ; · -CH2 OR9 , en el que R9 es el hidr´ · -C-R10 , donde R10 es un radical alquilo, lineal o ramificado de C1 -C16 ; k O ogeno o un radical metilo; · -CH2 SR11 , en el que R11 es hidr´ · -C—X, en el que X designa: k O (i) -OH; (ii) -OR12 donde R12 es un radical alquilo de C1 -C15 , aril(alquilo de C1 -C4 ), sustituido o no en el grupo arilo, arilcarboxi (alquilo de C1 -C4 ), sustituido o no en el grupo arilo, hidroxi(alquilo de C1 -C4 ), amido(alquilo de C1 -C4 ); ogeno, un radical (iii) -NR13 R14 , en el que R13 o R14 , id´enticos o diferentes, designan hidr´ alquilo de C1 -C6 , hidroxi-alquilo de C1 -C4 , arilo sustituido o no, un heterociclo sustituido ogeno al cual est´an o no o en el que R13 y R14 forman, conjuntamente con el a´tomo de nitr´ unidos, un heterociclo sustituido o no; (iv) el grupo N3 ; · -CH2 NHR15 , donde R15 designa un radical benzoilo, sustituido o no;

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ab) si A es un grupo de f´ ormula IVb, V, VI o VII: entre -COOH y las formas salificadas o esterificadas correspondientes: b) o bien A se elige en el grupo formado por los grupos arilo, sustituidos o no, los heterociclos, sustituidos o no, los grupos aril-heteroc´ıclicos, sustituidos o no en el heterociclo, o los grupos arilhomoc´ıclicos, sustituidos o no, en el n´ ucleo arom´atico, eligi´endose entonces B entre los grupos: -COOH, -COOR16 donde R16 es un radical alquilo de C1 -C4 o un radical amido sustituido con un alquilo de C1 -C4 , as´ı como sus sales y sus ´esteres fisiol´ogicamente aceptables. Los derivados de f´ ormula (III) son, preferentemente, aquellos en los que (alquilo C1 -C4 ) designa metilo, etilo, n-butilo, t-butilo; (alquilo C1 -C16 ) designa etilo, propilo, palmitilo; arilo designa fenilo o bencilo, ogeno, nitro, siendo los sustituyentes de los grupos arilo (alquilo C1 -C4 ), (alcoxi C1 -C12 ), hidroxilo, hal´ pudiendo estar sustituidos los mismos sustituyentes alcoxi o alquilo con un grupo OH. Los grupos heteroc´ıclicos definidos en la f´ormula (III), en el p´ arrafo aa)(iii) pueden ser, entre otros, grupos derivados de la ftalimida y de la succinimida, heterociclos de 4 a 6 eslabones con uno o varios ´atomos de ox´ıgeno y/o de nitr´ ogeno. El derivado de la familia de los retinoides de f´ ormula (III) definido anteriormente en el p´ arrafo a) se elige, en particular, entre retinal, retinol; acetato, propionato y palmitato de retinilo; el a´cido retinoico en las formas todo trans, 13-cis, 9-cis, 11-cis, 9,13-dicis, 11,13-dicis; los retinoatos de zinc correspondientes; los retinoatos de amonio cuaternario de f´ ormula: R17 | R20 ——N⊕ ——R19 | R18

X

(VIII)

f´ ormula en la que: X designa un radical retinoato todo trans o 13-cis, y 55

i) o bien R17 , R18 , R19 , id´enticos o diferentes, son un radical alquilo lineal de C1 -C4 , sustituido o no con uno o varios hidroxilos, siendo R20 un radical alquilo o alcenilo lineal de C12 -C18 ; ii) o bien R19 es un grupo 60

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en la que: n es igual a 0 ´o 1, ogeno, o hal´ ogeno, R21 representa un ´atomo de hidr´ un grupo hidroxilo, alquilo o hidroxialquilo de C1 -C18 o acilo de C2 -C18 ; y teniendo R17 , R18 y R19 los significados indicados en i); atico que contiene por lo menos un a´tomo de ox´ıgeno, iii) o bien R17 y R18 forman un heterociclo alif´ nitr´ ogeno o azufre, teniendo R19 y R20 los significados indicados en i) y ii). Otros compuestos que entran en la definici´ on de los retinoides de la f´ ormula (III) definidos anteriormente en el p´arrafo a), particularmente utilizables seg´ un la invenci´ on, se eligen entre todo trans retinoil-oxiacetamida; la mezcla de los retinoatos todo trans de 2hidroxi 1-propilo y de 1-hidroxi 2-propilo; 2-hidroxietil todo trans retinoato; 4-nitrobencil todo trans retinoato; bencil todo trans retinoato; 4-(todo trans retinoil-oxiacetil) -catecol; 2ciclohexiletil todo trans-retinoato; 10 -carboximetildecil todo trans-retinoato; 4-hidroxibutil todo trans-retinoato; colesteril todo trans-retinoato; 4-bromobencil todo trans retinoato; colesteril todo trans -retinoiloxiacetato; todo trans-retinoiloxiacetil-benceno; 4-(todo trans-retinoiloxiacetil-bromobenceno; 4-(todo trans-retinoiloxiacetil)-nitrobenceno; 4-(todo trans-retinoiloxiacetil -benzonitrilo; todo trans-retinoiloxiacetil -2,4-diclorobenceno; N-(todo trans-retinoiloxi)ftalimida; N-(todo transretinoiloxi)-succinimida; 4-(todo trans-retinoiloxiacetil)-metoxibenceno; 4-(todo-trans -retinoiloxiacetil)fenol; 1-(todo trans-retinoiloxiacetil) -3,4,5-trimetoxibenceno; 1-(todo trans-retinoiloxiacetil) -2,4,6trimetilbenceno; 4-(todo trans retinoiloxiacetil) -tolueno; 4-(todo trans-retinoiloxiacetil)-etoxibenceno; 4-(todo trans-retinoiloxiacetil)-acetoxibenceno; 4-(todo trans-retinoiloxiacetil)-naftaleno; 4-(todo transretinoiloxiacetil) -bifenilo; 4-(todo trans-retinoiloxiacetil)-2,5 -dimetoxibenceno; 1-(todo transretinoiloxiacetil)-2,4-dimetilbenceno; 1-(todo trans-retinoiloxiacetil)-3,4-diacetoxibenceno; todo transretinamida; 2-hidroxietil-todo trans-retinamida; N-etil todo trans-retinamida; 4-(todo trans-retinoil)aminofenol; N-metildimetildioxolano-retinamida; N-(ortocarboxifenil)-retinamida; N-(pcarboxifenil) retinamida; N-hidroxipropil todo trans-retinamida; N -(hidroxipropil)-13-cis-retinamida; N-(5-tetrazolil) todo trans-retinamida; N-(5-tetrazolil)-13-cis-retinamida; N -(3,4-metilen-dioxifenilmetil)-todo transretinamida; N -(n-propil todo trans-retinamida; N-terciobutil-todo trans -retinamida; N-(1,1,3,3tetrametil)-butil-todo trans -retinamida; N-(4-carboximetil-3-hidroxifenil)-todo trans -retinamida; la N-[β-(3,4-dimetoxifenil)etil]-todo trans -retinamida; 2-(todo trans-retinoilamino)-benzotriazol; 1(todo trans-retinoil)-1,2,4-triazol; N-(todo trans-retinoil)-imidazol; 1-nicotinoil 2-(todo trans-retinoil)hidrazina; N -(todo trans-retinoil)-morfolina; trans-β-ionona-(todo trans-retinoil)-hidrazona; N,N’diciclohexil-N-(todo trans -retinoil)-urea; acetona-(todo trans-retinoil)-hidrazona; N-benzoil-retinilamina; y nitruro de retinoilo. Los grupos representados por A en la f´ormula III y definidos anteriormente en el p´ arrafo b) en uni´ on con los grupos arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, aril-heterociclo sustituido en el heterociclo o aril-homociclo sustituido en el n´ ucleo arom´atico, se eligen, en particular, entre los grupos siguientes:

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ES 2 060 110 T3 siendo ahora el grupo B COOH, CONHC2 H5 , COOC2 H5 . Los compuestos particularmente preferidos en esta familia son la motretinida y el etretinato. 5

Otros retinoides utilizables seg´ un la invenci´ on son los que responden a las f´ ormulas (IX) a (XIV) siguientes, as´ı como sus sales o ´esteres fisiol´ogicamente aceptables:

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Compuestos de la familia de los retinoides utilizables seg´ un la invenci´ on, se describen igualmente en las patentes US-A-4.190.594, 4.126.698, EP-A-010.209, EP-A-010.208, EP-A-09776, FR-A-2.293.193 y EP-A-033.095. En la composici´ on seg´ un la invenci´ on, entre los retinoides de f´ ormula (III), como los definidos en los p´ arrafos a) y b), se prefieren m´ as particularmente los que responden a la f´ ormula general siguiente:

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que se encuentran en forma de is´omeros todo trans o´ 13-cis y corresponden a una f´ormula en la que: - B representa 30

O

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// . o bien un grupo -C \

en el que V

V es OH; Oz, designando Z un grupo alquilo de C1 -C15 ; o un radical amino no sustituido o monoo di-sustituido por un alquilo de C1 -C6 ; 40

. o bien un grupo -CH2 OH o -CHO; - A representa un grupo 45

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Entre los derivados particularmente preferidos, se pueden citar los productos denominados corrientemente: isotretino´ına; retinol; motretinida; etretinato; acetato, palmitato y propionato de retinilo; todo trans-retinoato de zinc; y m´ as particularmente todav´ıa tretinoina o a´cido todo trans-retinoico.

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ES 2 060 110 T3 La composici´on seg´ un la invenci´ on contiene, preferentemente, minoxidil en asociaci´ on con a´cido todo trans -retinoico.

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En la composici´on seg´ un la invenci´ on, el derivado retinoide de f´ ormula (III) en el que B es -COOH, est´a presente en proporciones comprendidas entre 0,005% y 0,030% en peso con relaci´ on al peso total de la composici´on. La fase acuosa D puede estar gelificada. En este caso, se utilizan agentes espesantes o gelificantes bien conocidos en el estado de la t´ecnica, tales como, m´ as particularmente, los heterobiopolisac´aridos, como la goma de xantano o los escleroglucanos, los derivados de celulosa, los pol´ımeros acr´ılicos reticulados o no. Los gelificantes o espesantes est´an presentes preferentemente en proporciones comprendidas entre 0,1 y 5%, en particular, entre 0,4 y 3% en peso con respecto al peso total de la composici´on.

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La fase acuosa D puede igualmente contener aditivos hidrosolubles o dispersados, fisiol´ ogicamente aceptables. Estos aditivos son m´ as particularmente utilizados en las composiciones para aplicaci´on t´ opica, cosm´eticas o farmac´euticas, tales como por ejemplo agentes conservantes, colorantes, agentes alcalinizantes y acidificantes. 20

El pH de las composiciones seg´ un la invenci´ on est´a, preferentemente, comprendido entre 4 y 9.

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La composici´on seg´ un la presente invenci´ on puede prepararse por cualquier procedimiento conocido de fabricaci´ on de ves´ıculas de l´ıpidos i´ onicos o no i´ onicos, en los que se introduce el derivado retinoide a˜ nadi´endolo a la mezcla de l´ıpidos antes de efectuar la hidrataci´ on de dicha mezcla de l´ıpidos y de formar las ves´ıculas, y en la cual se introduce el derivado de pirimidina en la fase acuosa de dispersi´on de las ves´ıculas, despu´es de la formaci´ on de dichas ves´ıculas. La presente invenci´on tiene tambi´en por objeto la composici´on seg´ un la invenci´on, para su empleo como medicamento destinado a inducir y estimular el crecimiento de los cabellos y disminuir su caida. La presente invenci´on tiene, por u ´ltimo, por objeto un procedimiento de tratamiento de los cabellos y del cuero cabelludo, caracterizado porque se aplica 1 a 5 g de la composici´on seg´ un la invenci´ on, con una frecuencia de una a dos aplicaciones por d´ıa, durante 1 a 7 d´ıas por semana, durante un tiempo de tratamiento comprendido entre 1 y 6 meses. La aplicaci´on se efect´ ua preferentemente sobre la zona alop´ecica. El procedimiento de tratamiento presenta las caracter´ısticas de un tratamiento terap´eutico en la medida en que la asociaci´on seg´ un la invenci´ on tiene una actividad terap´eutica al nivel de los mecanismos biol´ ogicos del ciclo piloso y del disfuncionamiento del mismo. Este procedimiento es igualmente un tratamiento cosm´etico en la medida en que permite mejorar la est´etica de los cabellos, d´andoles un mayor vigor y un aspecto m´as satisfactorio, en ausencia de cualquier patolog´ıa particular. Los ejemplos dados a continuaci´on, a t´ıtulo puramente ilustrativo y no limitativo, permitir´ an comprender mejor la invenci´ on. Ejemplo 1 (Comparativo) 1) Preparaci´ on de las composiciones

50

Se ha preparado, seg´ un el procedimiento descrito en el ejemplo 2 dado a continuaci´on, una composici´on A1 correspondiente a la invenci´on, que contiene 0,025% en peso, con respecto al peso total de la composici´ on, de a´cido todo trans-retinoico en las hojitas lip´ıdicas de ves´ıculas de l´ıpidos no i´ onicos y 0,2% en peso de minoxidil en agua. 55

on) que contiene Se ha preparado igualmente una composici´ on B1 (que no forma parte de la invenci´ 0,025% en peso de ´acido todo trans-retinoico y 0,2% en peso de minoxidil en un disolvente formado (en volumen) por 5% de propilenglicol y 95% de etanol. 60

2) Ensayos comparativos. Se almacenaron las dos composiciones A1 y B1 en frascos de vidrio transparente, a temperaturas 11

ES 2 060 110 T3 variables. Transcurridos 15 d´ıas, se midi´o la concentraci´ on en a´cido todo trans-retinoico y se ha calculado el porcentaje de a´cido restante y la p´erdida de a´cido. Los resultados obtenidos se dan en la Tabla I, a continuaci´on. 5

Tabla I Temperatura

10

15

4◦ C Ambiente 45◦ C

Composici´ on A1 % P´erdida acido restante ´ en % 97,4 2,6 95 5 93,3 6,7

Composici´ on B1 % P´erdida ´acido restante en % 91,7 8,3 90,7 9,3 82,3 17,7

Se ve que el ´acido retinoico est´a mucho mejor preservado en una composici´on seg´ un la invenci´ on que en una composici´on seg´ un el estado de la t´ecnica. Ejemplo 2:

20

25

30

35

Para preparar niosomas que contienen a´cido todo trans-retinoico en las hojitas lip´ıdicas, se carga una cuba provista de una agitaci´ on de fricci´ on, a la temperatura de 35◦ C, sucesivamente con los compuestos siguientes: - L´ıpido no i´ onico de f´ ormula: — C16 H33 [ OCH2 -CHOH-CH2 ]2 OH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . - Colesterol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . - Fosfato de dicetilo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . - Cloruro de metileno . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . - Acido todo trans-retinoico (en disoluci´ on) en 220 g de cloruro de metileno (materia activa). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . - Sal dis´ odica del a´cido etilendiamintetrac´etico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . - Agua . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

912 g 912 g 96 g 10880 g 6g 12 g 23400 g

Despu´es de la destilaci´on del cloruro de metileno, a presi´ on reducida (80-500 x 102 Pascal), se eleva on reducida de 930 x 102 Pascal. la temperatura de la cuba a 52◦C y se destila el agua a una presi´ Se obtienen 12 kilogramos de ves´ıculas valorando 0,044% en peso de a´cido todo trans-retinoico.

40

45

50

Se dispersan, con un ultradispersador “Virtis”, las ves´ıculas obtenidas, en una disoluci´ on acuosa de minoxidil y se obtiene la formulaci´ on A1 siguiente: - Minoxidil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . - Ves´ıculas correspondientes a 0,025 g de a´cido trans-retinoico . . . . . . . . . . . . . . . - Agua . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . csp

0,2 g 57 g 100 ml

Se utiliz´ o esta composici´on a raz´on de dos aplicaciones t´ opicas de 3 g por d´ıa, sobre los cabellos y el cuero cabelludo de un sujeto afectado de alopecia, todos los d´ıas durante 3 meses. Se comprob´o un rebrote significativo de los cabellos. Ejemplo 3 Se prepara la formulaci´ on siguiente:

55

60

- Minoxidil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . - Ves´ıculas del ejemplo 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . - Poli(´ acido acr´ılico) reticulado (PM = aproximadamente 3 millones) vendido bajo la denominaci´ on comercial “CARBOPOL 934” por la sociedad “GOOD RICH” . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . - Agua . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . csp 12

1g 57 g

0,5 g 100 ml

ES 2 060 110 T3 La composici´on se presenta bajo la forma de una crema.

5

Se utiliz´ o esta composici´on a raz´ on de una aplicaci´on t´ opica de 5 g por d´ıa sobre los cabellos y el cuero cabelludo de un sujeto afectado de alopecia, todos los d´ıas durante 5 meses. Se comprob´o un rebrote significativo de los cabellos. Ejemplo 4

10

15

20

25

Se carg´o una cuba dotada de una agitaci´ on por fricci´ on, a la temperatura de 35◦ C, sucesivamente con los compuestos siguientes: - L´ıpido no i´ onico de f´ ormula: [ OCH2 -CHOH-CH2 —– ]2 OH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . C16 H33 —– - Colesterol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . - Fosfato de dicetilo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . - Cloruro de metileno . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . - Acido todo trans-retinoico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . - Cloruro de metileno solubilizante del a´cido todo trans-retinoico . . . . . . . . . . . . - DL-α-tocoferol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . - Sal dis´ odica del a´cido etilendiamintetra -ac´etico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . - Agua . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

380 g 380 g 40 g 3200 g 10 g 800 g 10 g 10 g 13790 g

Despu´es de la destilaci´on del cloruro de metileno bajo presi´ on reducida, se eleva la temperatura de la on reducida. cuba a 50◦ C y se destila el agua bajo presi´ Se obtienen 10 kilogramos de ves´ıculas valorando 0,099% en peso de a´cido todo trans-retinoico.

30

35

Se dispersan, con un ultradispersador “Virtis”, las ves´ıculas obtenidas, en una disoluci´ on acuosa de monoxidil y se obtiene la formulaci´ on A2 siguiente: -

Monoxidil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ves´ıculas correspondientes a 0,025 g de a´cido todo trans-retinoico . . . . . . . . . DL-α-tocoferol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Agua . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . csp...

0,2 g 25,3 g 0,025 g 100 ml

Se utiliz´ o esta composici´on a raz´ on de una aplicaci´on t´ opica de 5 g por d´ıa sobre los cabellos y el cuero cabelludo de un sujeto afectado de alopecia, todos los d´ıas durante 5 meses. Se comprob´o un rebrote significativo de los cabellos. 40

Se prepar´ o igualmente una composici´ on B2 de referencia (que no forma parte de la invenci´on) que tiene la formulaci´ on siguiente: 45

-

Minoxidil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Acido todo trans-retinoico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . DL-α-tocoferol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Propilenglicol/alcohol et´ılico (5/95 en volumen) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . csp...

0,2 g 0,025 g 0,025 g 100 ml

Ejemplo 5 50

Se carga una cuba provista de una agitaci´ on por fricci´ on, a la temperatura de 35◦ C, sucesivamente con los compuestos siguientes: - L´ıpido no i´ onico de f´ ormula:

55

] O —[ C3 H5 (OH)-O —— ]n H C12 H25—[ O C2 H3 (R) — donde -O C2 H3 (R) - est´a constituido por una mezcla de los radicales

60

13

- O -CH-CH2 - y | R

- O - CH2 -CH| R

ES 2 060 110 T3

donde

5

10

15

20

-C3 H5 (OH) - O - est´a constituido por una mezcla de los radicales CH2 -CH-O- y | CH2 OH donde n = 6;

-CH-CH2 - O | CH2 OH

y donde R es una mezcla de los radicales C14 H29 y C16 H33 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . - Colesterol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . - Cloruro de metileno . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . - Acido todo trans-retinoico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . - Cloruro de metileno solubilizante del a´cido todo trans-retinoico . . . . . . . . . . . . - DL-α-tocoferol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . - Sal dis´ odica del a´cido etilendiamintetra -´ ac´etico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . - Agua . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

380 g 380 g 3200 g 10 g 800 g 10 g 10 g 13855 g

Despu´es de la destilaci´on del cloruro de metileno bajo presi´ on reducida, se eleva la temperatura de la on reducida. cuba a 50◦ C y se destila el agua bajo presi´ 25

Se obtienen 10 kg de ves´ıculas valorando 0,099% en peso de a´cido todo trans-retinoico. Se dispersan, con un ultradispersador “VIRTIS”, las ves´ıculas obtenidas, en una disoluci´ on acuosa de minoxidil y se obtiene la formulaci´ on A3 siguiente:

30

35

40

-

Minoxidil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ves´ıculas correspondientes a 0,025 g de a´cido todo trans-retinoico . . . . . . . . . DL-α-tocoferol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Agua . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . csp...

0,2 g 25,2 g 0,025 g 100 ml.

Se utiliz´ o esta composici´on a raz´ on de una aplicaci´on t´ opica de 5 g por d´ıa sobre los cabellos y el cuero cabelludo de un sujeto afectado de alopecia, todos los d´ıas durante 5 meses. Se comprob´o un rebrote significativo de los cabellos. Se prepar´ o igualmente una composici´ on B3 de referencia (que no forma parte de la invenci´on), id´entica a la composici´on B2 del ejemplo 4. Ejemplo 6

45

50

55

60

Se carga una cuba provista de una agitaci´ on por fricci´ on, a la temperatura de 35◦ C, sucesivamente con los compuestos siguientes: - L´ıpido no i´ onico de f´ ormula: ] 2 OH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . C15 H31 - CO—[ OCH2 - CHOH - CH2 —— - Colesterol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . - Fosfato de dicetilo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . - Cloruro de metileno . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . - Acido todo trans-retinoico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . - Cloruro de metileno solubilizante del a´cido todo trans-retinoico . . . . . . . . . . . . - DL-α-tocoferol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . - Sal dis´ odica del a´cido etilendiamintetra -ac´etico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . - Agua . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

380 g 380 g 40 g 3280 g 10 g 800 g 10 g 10 g 13800 g

Despu´es de la destilaci´on del cloruro de metileno bajo presi´ on reducida, se eleva la temperatura de la on reducida. cuba a 50◦ C y se destila el agua bajo presi´ Se obtienen 10 kg de ves´ıculas valorando 0,099% en peso de a´cido todo trans-retinoico.

14

ES 2 060 110 T3 Se dispersan, con un ultradispersador “VIRTIS”, las ves´ıculas obtenidas, en una disoluci´ on acuosa de minoxidil y se obtiene la formulaci´ on A4 siguiente: 5

10

-

Minoxidil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ves´ıculas correspondientes a 0,025 g de a´cido todo trans-retinoico . . . . . . . . . DL-α-tocoferol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Agua . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . csp...

0,2 g 25,4 g 0,025 g 100 ml

Se utiliz´ o esta composici´on a raz´ on de una aplicaci´on t´ opica de 5 g por d´ıa sobre los cabellos y el cuero cabelludo de un sujeto afectado de alopecia, todos los d´ıas durante 5 meses. Se comprob´o un rebrote significativo de los cabellos. Se prepar´ o igualmente una composici´ on B4 de referencia (que no forma parte de la invenci´on), id´entica a la composici´on B2 del ejemplo 4.

15

Ejemplo 7 Se ha cargado una cuba provista de una agitaci´ on por fricci´ on a la temperatura de 38◦C sucesivamente en dos etapas. 20

En una primera etapa, se a˜ nadieron los compuestos siguientes:

25

30

35

- Agua . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . - Sal dis´ odica del a´cido etilendiamintetra-ac´etico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . En una segunda etapa se a˜ nadieron los compuestos siguientes:

10320 g 10 g

- Lecitina de soja (fosfatidil-colina 75%) vendida por la Sociedad “SEPPIC” 600 g bajo la denominaci´ on comercial “LIPOID S 75” . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . - Butilhidroxitolueno . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7,5 g - DL-α-tocoferol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7,5 g - Acido todo trans-retinoico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7,5 g - Cloruro de metileno . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2400 g Despu´es de la destilaci´on del cloruro de metileno bajo presi´ on reducida, se eleva la temperatura de la on reducida. cuba a 50◦ C y se destila el agua bajo presi´ Se obtienen 7,5 kg de liposomas valorando 0,102% de a´cido todo trans-retinoico.

40

45

50

Se dispersan, con un ultradispersador “VIRTIS”, los liposomas obtenidos, en una disoluci´ on acuosa de minoxidil y se obtiene la formulaci´ on A5 siguiente: -

Minoxidil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Liposomas correspondientes a 0,025 g de ´acido todo trans-retinoico . . . . . . . . DL-α-Tocoferol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Butilhidroxitolueno . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Agua . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . csp...

0,2 g 24,5 g 0,025 g 0,025 g 100 ml

Se utiliz´ o esta composici´on a raz´ on de una aplicaci´on t´ opica de 5 g por d´ıa sobre los cabellos y el cuero cabelludo de un sujeto afectado de alopecia, todos los d´ıas durante 5 meses. Se comprob´o un rebrote significativo de los cabellos. Se prepar´ o igualmente una composici´ on B5 de referencia (que no forma parte de la invenci´on) que tiene la formulaci´ on siguiente:

55

60

-

Minoxidil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Acido todo trans-retinoico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Butilhidroxitolueno . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . DL-α-Tocoferol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Propilenglicol/Alcohol et´ılico (5/95 en volumen) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . csp...

15

0,2 g 0,025 g 0,025 g 0,025 g 100 ml

ES 2 060 110 T3 Ejemplo 8 Se carg´o una cuba provista de una agitaci´ on por fricci´ on a la temperatura de 38◦C sucesivamente en tres etapas. 5

En una primera etapa, se a˜ nadieron los compuestos siguientes:

10

15

- Agua . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . - Sal dis´ odica del a´cido etilendiamintetra -ac´etico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . En una segunda etapa, se a˜ nadieron los compuestos siguientes: - Lecitina hidrogenada con 30/35% de fosfatidilcolina hidrogenada vendida por la Sociedad “NIKKO” bajo la denominaci´on “LECINOL S 10” . . . . . . . . . . . . . . - Fitosterol polioxietilenado (con 5 moles de o´xido de etileno) vendido por la Sociedad “NIKKO” bajo la denominaci´ on “GENEROL 122 E 5” . . . . . . . . . . . . - Cloruro de metileno (solubilizante del “LECINOL” y el “GENEROL”) . . . .

13800 g 10 g 480 g 320 g 3200 g

En una tercera etapa se a˜ nadieron los compuestos siguientes: 20

- Acido todo trans-retinoico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . - DL-α-Tocoferol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . - Cloruro de metileno (solubilizante del DL-α-Tocoferol) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

10 g 10 g 800 g

Despu´es de la destilaci´on del cloruro de metileno bajo presi´ on reducida, se eleva la temperatura de la on reducida. cuba a 50◦ C y se destila el agua bajo presi´ Se obtienen 10 kg de liposomas valorando 0,05% en peso de ´acido todo trans-retinoico.

30

35

40

Se dispersan, con un ultradispersador “VIRTIS”, las ves´ıculas obtenidas, en una disoluci´ on acuosa de minoxidil y se obtiene la formulaci´ on A6 siguiente: -

Minoxidil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Liposomas correspondientes a 0,025 g de ´acido todo trans-retinoico . . . . . . . . DL-α-Tocoferol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Agua . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . csp...

0,2 g 50 g 0,05 g 100 ml

Se utiliz´ o esta composici´on a raz´ on de una aplicaci´on t´ opica de 5 g por d´ıa sobre los cabellos y el cuero cabelludo de un sujeto afectado de alopecia, todos los d´ıas durante 5 meses. Se comprob´o un rebrote significativo de los cabellos. Se prepar´ o igualmente la composici´on B6 de referencia (que no forma parte de la invenci´on) que tiene la formulaci´ on siguiente:

45

50

-

Minoxidil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Acido todo trans-retinoico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . DL-α-Tocoferol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Propilenglicol/Alcohol et´ılico (5/95 en volumen) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . csp...

0,2 g 0,025 g 0,5 g 100 ml

Ejemplo 9: (comparativo) Se han expuesto a la luz del d´ıa las composiciones A2 a A6 y las composiciones B2 a B6 correspondientes, de referencia, en frascos de vidrio transparente.

55

Se evalu´ o la fotodegradaci´ on a la luz del d´ıa del a´cido todo trans-retinoico en presencia de minoxidil en estas composiciones, midiendo la concentraci´ on en a´cido todo trans-retinoico, a intervalos de tiempo determinados. Las concentraciones en ´acido todo trans-retinoico, en % con referencia a la concentraci´ on inicial, se dan en la tabla II que sigue, para las diferentes composiciones y para diferentes tiempos de irradiaci´ on.

60

16

ES 2 060 110 T3 Tabla II Tiempo en minutos de irradiaci´ on

5

10

15

20

Composiciones A2 A3 A4 B2 = B3 = B A5 A6 B5 B6

0

20

40

80

120

100 100 100 100 100 100 100 100

69 71 75 46 62 70 45,5 47,5

44 59,5 52 27,5 54 49 35 37,5

43 49 46,5 19 35,5 37 20 22,5

43 42 41 18 27,5 32 17,5 19

En la tabla II puede verse que, en las composiciones seg´ un la invenci´ on, el a´cido todo trans-retinoico se descompone mucho menos r´apidamente que en las composiciones de la t´ecnica anterior. Por ejemplo, despu´es de 120 minutos de exposici´on a la luz del d´ıa, las composiciones seg´ un la invenci´ on A2 a A4 contienen m´ as de 40% de a´cido todo trans-retinoico, mientras que las composiciones de la t´ecnica anterior as de dos veces menos. B2 a B4 contienen menos de 20% de ´acido todo trans-retinoico, o sea m´

25

30

35

40

45

50

55

60

17

ES 2 060 110 T3 REIVINDICACIONES

5

10

15

1. Composici´ on cosm´etica para aplicaci´on t´ opica que contiene, en asociaci´on, por lo menos un derivado retinoide y por lo menos un derivado de pirimidina, caracterizada porque est´ a constituida por una dispersi´ on de ves´ıculas de por lo menos un l´ıpido anf´ıfilo i´ onico y/o no i´ onico delimitados por una o varias hojitas lip´ıdicas en una fase acuosa de dispersi´ on fisiol´ ogicamente aceptable D, hall´ andose el (los) derivado(s) retinoide(s) en las hojitas lip´ıdicas de las ves´ıculas, mientras que el (los) derivado(s) de pirimidina est´ a(n) en forma de disoluci´ on o, parcialmente o totalmente, en forma de suspensi´on en la fase acuosa D. 2. Composici´ on seg´ un la reivindicaci´ on 1, caracterizada porque el (los) l´ıpido(s) anf´ıfilo(s) constitutivo(s) de las hojitas de ves´ıculas es (son) uno (unos) l´ıpido(s) i´ onico(s) tomados del grupo formado por los fosfol´ıpidos naturales o sint´eticos. 3. Composici´ on seg´ un la reivindicaci´ on 1, caracterizada porque el (los) l´ıpido(s) anf´ıfilo(s) constitutivo(s) de las hojitas de las ves´ıculas es (son) un (unos) l´ıpido(s) no i´ onico(s) tomados del grupo formado por los compuestos de f´ ormula (I):   (I) RO———— C3 H5 (OH) O————OH n

20

a representado por las estructuras siguientes, tomadas en mezcla o separada- donde -C3 H5 (OH) O est´ mente: 25

- CH2 CHOHCH2 O

30

;

-CH2 CHO ; | CH2 OH

- CH-CH2 O| CH2 OH

- donde n es un valor estad´ıstico medio comprendido entre 2 y 6; - donde R es:

35

40

45

atico, lineal o ramificado, de a) sea una cadena alif´ atica R1 o un resto R2 CO, siendo R1 un radical alif´ atico, lineal o ramificado, de C11 -C17 ; C12 -C18 y siendo R2 un radical alif´   b) sea R3 —— O-C2 H3 (R4 ) —— donde -OC2 H3 (R4 ) - est´a representado por las estructuras siguientes, tomadas en mezclas o separadamente: -O-CH-CH2 | R4

y

-O-CH2 - CH| R4

siendo R3 un radical R1 o R2 CO, siendo R4 un radical R1 y teniendo R1 y R2 las significaciones definidas anteriormente, y los fitosteroles oxietilenados. 50

55

4. Composici´ on seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el (los) l´ıpido(s) anf´ıfilo(s) de las hojitas est´ a (est´an) asociado(s) a por lo menos un aditivo que modifica la permeabilidad o la carga superficial de las ves´ıculas. 5. Composici´ on seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el peso total de l´ıpido(s) que forma(n) las ves´ıculas, comprendido eventualmente el (los) aditivo(s) asociado(s), representa entre 0,2 y 20% del peso total de la composici´on. 6. Composici´ on seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque contiene por lo menos un derivado de pirimidina de f´ ormula:

60

18

ES 2 060 110 T3

5

10

15

f´ ormula en la que: R7

20

/ - R5 representa un grupo

25

30

-N \

en el que R7 y R8 se eligen entre hidr´ ogeno, un grupo alquilo de

R8 C1 -C4 , alquenilo de C2 -C5 , (alquilo de C1 -C4 ) arilo, y cicloalquilo de C4 -C7 o forman un heterociclo con el ´atomo de nitr´ ogeno al que est´ an unidos elegido entre los grupos aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, hexahidroacepinilo, heptametilenimina, octametilenimina, morfolina o (alquilo de C1 -C4 )-4piperacinilo, pudiendo los grupos heteroc´ıclicos estar sustituidos en los ´atomos de carbono con uno a tres grupos alquilo de C1 -C4 , hidroxi o alcoxi de C1 -C4 ; ogeno, un grupo alquilo de C1 -C4 , alquenilo de C2 -C5 -cicloalquilo de C4 -C7 , arilo, - R6 representa hidr´ (alquilo de C1 -C4 )-arilo, aril(alquilo de C1 -C4 ), (alquil de C1 -C4 )-aril-(alquilo de C1 -C4 ), alcoxi (alquilo de C1 -C4 )-(alcoxi de C1 -C4 )-aril-(alquilo de C1 -C4 ) o haloaril-(alquilo de C1 -C4 ) y/o por lo menos una sal de adici´ on de a´cidos fisiol´ ogicamente aceptables.

35

7. Composici´ on seg´ un la reivindicaci´ on 6, caracterizada porque contiene 6-amino-6-1,2-dihidro-1hidroxi -2-imino-4-piperidino-pirimidina y/o por lo menos una de sus sales de adici´ on fisiol´ ogicamente aceptables. 40

45

8. Composici´ on seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque contiene por lo menos un derivado de pirimidina que est´ a, por lo menos parcialmente, en forma de suspensi´on, en la fase acuosa D, de part´ıculas que tienen una granulometr´ıa inferior a 80 µm. 9. Composici´ on seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque el (los) derivado(s) de pirimidina est´ a(n) presente(s) en la composici´ on en proporciones comprendidas entre 0,05 y 6% en peso con relaci´on al peso total de la composici´ on. 10. Composici´ on seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el derivado retinoide es un derivado de f´ormula (III):

50

55

60

19

ES 2 060 110 T3 f´ ormula en la que: a) o bien A es un grupo elegido entre los grupos de f´ ormulas: 5

10

15

20

25

30

35

40

45

eligi´endose B: aa) si A es un grupo de f´ ormula IVa: 50

- entre los grupos siguientes: · -CHO; ogeno o un radical alquilo de C1 -C4 ; · -CH2 OR9 , en el que R9 es el hidr´

55

60

·

- C-R10 , donde R10 es un radical alquilo lineal o ramificado de C1 -C16 ; k O

ogeno o un radical metilo; · -CH2 SR11 , en el que R11 es el hidr´ · - C—X, en el que X designa: k O 20

ES 2 060 110 T3

5

10

(i) -OH: (ii) -OR12 donde R12 es un radical alquilo de C1 -C15 , aril(alquilo de C1 -C4 ), sustituido o no en el grupo arilo, aril -carboxi(alquilo de C1 -C4 ), sustituido o no en el grupo arilo, hidroxi(alquilo de C1 -C4 ), amido(alquilo de C1 -C4 ); ogeno, un radical (iii) -NR13 R14 , en el que R13 o R14 , id´enticos o diferentes, designan el hidr´ alquilo de C1 -C6 , hidroxialquilo de C1 -C4 , arilo sustituido o no, un heterociclo sustituido ogeno al que est´ an o no, en el que R13 y R14 forman conjuntamente con el a´tomo de nitr´ unidos, un heterociclo sustituido o no; (iv) el grupo N3 ; · -CH2 NHR15 , donde R15 designa un radical benzoilo sustituido o no; ab) si A es un grupo de f´ ormula IVb, V, VI o VII: entre -COOH y las formas salificadas o esterificadas correspondientes;

15

b) o bien A se elige en el grupo formado por los grupos arilo, sustituidos o no, los heterociclos, sustituidos o no, los grupos arilheteroc´ıclicos, sustituidos o no en el heterociclo, o los grupos arilhomoc´ıclicos, sustituidos o no en el n´ ucleo arom´atico. 20

25

30

35

Eligi´endose B entre los grupos -COOH, -COOR16 donde R16 es un radical alquilo de C1 -C4 , o un radical amido sustituido por un alquilo de C1 -C4 , as´ı como sus sales y sus ´esteres fisiol´ogicamente aceptables. 11. Composiciones seg´ un la reivindicaci´ on 10, caracterizada porque el derivado retinoide es un derivado de f´ ormula (III) para el que (alquilo de C1 -C4 ) designa metilo, etilo, n-butilo, t-butilo; (alquilo de C1 -C16 ) designa etilo, propilo, palmitilo; arilo designa fenilo o bencilo, siendo los sustituyentes de los ogeno, nitro, y los sustituyentes alquilo grupos arilo (alquilo de C1 -C4 ), (alcoxi de C1 -C12 ), hidroxilo, hal´ o alcoxi pueden estar ellos mismos sustituidos con un grupo OH. 12. Composici´ on seg´ un la reivindicaci´ on 10, caracterizada porque el derivado retinoide es un derivado de f´ ormula (III) que lleva un grupo heteroc´ıclico elegido en el grupo formado por los grupos derivados de ftalimida, succinimida y los heterociclos de 4 a 6 eslabones que llevan uno o varios ´atomos de ox´ıgeno y/o uno o varios a´tomos de nitr´ ogeno. 13. Composici´ on seg´ un la reivindicaci´ on 10, caracterizada porque el derivado retinoide se elige en el grupo formado por retinal; retinol; acetato, propionato y palmitato de retinilo; a´cido retinoico, en las formas todo-trans, 13-cis, 9-cis, 9,13-dicis, 11,13-dicis; los retinoatos de zinc correspondientes; motretinida; etretinato; los retinoatos de amonio cuaternario de f´ ormula: R17 | R20 ——N⊕ ——R19 | R18

40

X

(VIII)

45

f´ ormula en la que: X(−) designa un radical retinoato todo trans o 13-cis, y 50

i) o bien R17 , R18 , R19 , id´enticos o diferentes, son un radical alquilo lineal de C1 -C4 , sustituido o no con uno o varios hidroxilos, siendo R20 un radical alquilo o alquenilo lineal de C12 -C18 ; ii) o bien R19 es un grupo

55

60

21

ES 2 060 110 T3

5

10

en la que: n es igual a 0 ´o 1; ogeno o de hal´ ogeno, un radical hidroxilo, alquilo o hidroxialquilo R21 representa un ´atomo de hidr´ de C1 -C18 , o acilo de C2 -C18 ; teniendo R17, R18 y R19 los significados indicados en i); atico que contiene por lo menos un a´tomo de ox´ıgeno, iii) o bien R17 y R18 forman un heterociclo alif´ de nitr´ ogeno o de azufre, teniendo R19 y R20 los significados indicados en i) y ii). 14. Composici´ on seg´ un la reivindicaci´ on 1, caracterizada porque contiene, como derivado de pirimidina, minoxidil y, como derivado retinoide, el a´cido todo trans-retinoico.

15

20

15. Composici´ on seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque el derivado retinoide de f´ormula (III) en la que B es -COOH, est´a presente en proporciones comprendidas entre 0,005% y 0,030% en peso con respecto al peso total de la composici´on. 16. Composici´ on seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada porque la fase acuosa D est´a gelificada. 17. Composici´ on seg´ un la reivindicaci´ on 16, caracterizada porque el agente gelificante se elige en el grupo formado por heterobiopolisac´ aridos, derivados de celulosa y pol´ımeros acr´ılicos reticulados o no.

25

30

18. Composici´ on seg´ un una de las reivindicaciones 16 ´o 17, caracterizada porque el agente gelificante est´a presente en una proporci´ on comprendida entre 0,1 y 5% en peso con respecto al peso total de la composici´ on. 19. Composici´ on seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada porque la fase acuosa D contiene por lo menos un aditivo hidrosoluble fisiol´ ogicamente aceptable. 20. Composici´ on seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizada porque su pH est´ a comprendido entre 4 y 9.

35

21. Procedimiento de tratamiento cosm´etico de los cabellos y del cuero cabelludo, caracterizado porque se aplica por fricci´on de 1 a 5 g de la composici´on seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 20, con una frecuencia de una a dos aplicaciones por d´ıa, durante 1 a 7 d´ıas por semana, durante un tiempo de tratamiento comprendido entre 1 y 6 meses.

40

45

50

55

60

NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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