k

˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

19

k kInt. Cl. : A61L 26/00

11 N´ umero de publicaci´on:

2 159 715

7

51

˜ ESPANA

k

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

12

kN´umero de solicitud europea: 96901064.4 kFecha de presentaci´on: 29.01.1996 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 805 692 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 12.11.1997

T3

86 86 87 87

k

54 T´ıtulo: Mejora de la activaci´ on de adhesivos ”biol´ ogicos” para tejidos, agentes de uni´ on y agentes

selladores que utilizan crom´ oferos de ”color cambiante”.

k

73 Titular/es: Tissuemed Limited

k

72 Inventor/es: Wilkinson, Francis y

30 Prioridad: 27.01.1995 GB 9501579

11 Killingbeck Drive Leeds LS14 6UF, GB

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

16.10.2001

k

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

ES 2 159 715 T3

16.10.2001

Aviso:

k k

Mandley, David John

k

74 Agente: Curell Su˜ nol, Marcelino

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

1

ES 2 159 715 T3

DESCRIPCION Mejora de la activaci´on de adhesivos “biol´ ogicos” para tejidos, agentes de uni´ on y agentes selladores que utilizan crom´oferos de “color cambiante”. La presente invenci´on se refiere a adhesivos para tejidos. Se pueden utilizar adhesivos para tejidos en lugar de suturas y grapas, por ejemplo en procedimientos quir´ urgicos para la reparaci´ on o la creaci´on de anastomosis. Se pueden utilizar asimismo como ap´ositos, hemost´aticos o selladores. La aplicaci´on de un adhesivo biocompatible adecuado ofrece muchas ventajas al paciente y al cirujano al mismo tiempo. Esto evita la penetraci´on de tejidos mediante agujas, as´ı como sella inmediatamente el tejido tratado. Esto puede impedir o minimizar la reacci´on frente a un cuerpo extra˜ no y la formaci´ on de cicatrices. Se podr´ıa aplicar m´ as r´apidamente una sustancia adecuada y su utilizaci´on puede ser m´ as precisa que la aplicaci´on de una sutura est´ andar, particularmente en lo que se refiere a peque˜ nos vasos o estructuras. Existe asimismo la ventaja potencial de que, si la energ´ıa requerida para endurecer el adhesivo es suficientemente baja, puede no resultar necesaria una analgesia. El adhesivo para tejidos ideal ser´ıa no t´ oxico y biocompatible, resistente y flexible. No se hinchar´ıa excesivamente despu´es del endurecimiento, ser´ıa amistoso con el usuario en su aplicaci´on y ser´ıa f´ acil de esterilizar y preparar. El documento WO 92/02238 da a conocer composiciones de adhesivos que se pueden utilizar para unir entre s´ı tejidos independientes o para revestir tejidos o material prost´etico, para aumentar la resistencia y la impermeabilidad al agua, al efectuar una aplicaci´ on de radiaci´ on l´ aser. Ejemplos t´ıpicos muestran una composici´ on que comprende alb´ umina y un colorante verde. La irradiaci´on l´ aser ocasion´o un blanqueamiento. La activaci´on de un adhesivo para tejidos que incluye un colorante verde de indocianina se da a conocer asimismo por Auteri et al., J. Thoracic Cardiovascular Surgery 103 (4): 781-3 (1992); Oz et al., J. Clin. Laser Med. Surg. 11 (3): 123-6 (1993); y Moazami et al., Arch. Surg. 125:1452-4 (1990). El primero y el u ´ltimo de dichos art´ıculos respectivamente informan de que el punto final est´a indicado por “una contracci´ on visible y un secado del sellador”, y el “secado caracter´ıstico de la cola”. Una ventaja importante de los l´ aseres consiste en que la energ´ıa del l´ aser se puede aplicar de forma precisa a zonas seleccionadas, debido a su naturaleza coherente y por tanto a su caracter´ıstica de haz estrecho de la emisi´on del l´aser. De manera importante, el haz se puede dirigir f´ acilmente y convenientemente incluso a sitios quir´ urgicos de dif´ıcil acceso mediante la utilizaci´on de disposiciones de fibra o´ptica. La utilizaci´on de crom´oforos end´ogenos o ex´ogenos mejora de forma apreciable la utilizaci´on del l´ aser. La incorporaci´ on de crom´oforos adecuados en el adhesivo presenta varias ventajas. Los crom´ oforos, muchos de los cuales se han citado y utilizado, absorben selectivamente la ener2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

2

g´ıa de la luz del l´ aser y convierten dicha energ´ıa en energ´ıa t´ermica donde se ha aplicado. El crom´oforo se selecciona para cualquier longitud de onda espec´ıfica. El calor que se genera solidifica seguidamente el adhesivo. Por tanto, los crom´ oforos mejoran la precisi´ on y distribuyen la energ´ıa de solidificaci´on. Los crom´ oforos seleccionados adecuadamente ayudar´ an asimismo a alcanzar la temperatura de solidificaci´ on r´ apidamente, reduciendo de este modo el factor tiempo para la aplicaci´on del l´ aser y de manera importante los requisitos de energ´ıa global. Debido a la selectividad de los crom´ oforos para cualquier longitud de onda dada y a la precisi´ on del dicho sistema, se reduce considerablemente o se evita una lesi´on t´ermica al tejido. Las ventajas de la combinaci´on de crom´oforos y el l´aser se pueden mejorar adem´ as solidificando parcialmente el adhesivo antes de la aplicaci´ on final. Esto reduce adem´as los niveles de energ´ıa de solidificaci´on final y presenta ventajas cl´ınicas evidentes. Existen unos cuantos problemas potenciales importantes al utilizar los l´aseres para unir o activar adhesivos o en realidad al utilizar otras fuentes de energ´ıa. El tiempo requerido para la solidificaci´on o uni´ on es usualmente de unos pocos segundos. Una exposici´on de justamente unos pocos segundos m´as puede da˜ nar el tejido subyacente que se est´a tratando u otros tejidos circundantes. El operador ver´ a normalmente un brillo d´ebil cuando se ha obtenido la temperatura de solidificaci´on apropiada. Sin embargo, esto no es fiable y en realidad puede ser dif´ıcil en una aplicaci´on o condiciones quir´ urgicas engorrosas. Es por tanto relativamente f´ acil que el operador irradie de m´ as o de menos. Seg´ un la presente invenci´ on, en una composici´on del tipo que comprende un adhesivo para tejidos y un aditivo id´ oneo para absorber la radiaci´on y por tanto activar la solidificaci´ on del adhesivo, el aditivo deja de absorber la radiaci´ on de una manera sustancial o completa cuando el adhesivo est´a por lo menos sustancialmente solidificado. La presente invenci´on utiliza crom´ oforos que “cambian de color” que mostrar´an al operador que se ha alcanzado el punto final. El aditivo absorbe energ´ıa hasta que la reacci´on de solidificaci´on es suficientemente completa, y la absorbancia del material que se utiliza cambia de modo que se reduce de forma apreciable o se detiene la absorci´ on de energ´ıa adicional. Por tanto, no solamente se ha clarificado el punto final, sino que se ha mejorado la seguridad al reducir la posibilidad de que se absorba energ´ıa adicional potencialmente da˜ nina. La reacci´on puede comprender la solidificaci´ on de un adhesivo tal como una composici´ on que se une a un tejido vivo o a otro tejido o a otros materiales. Para su utilizaci´on con un tejido vivo, los componentes se pueden modificar para mejorar el calentamiento estructural y para estimular el crecimiento interno celular. El aditivo puede comprender una sustancia que absorbe radiaci´on que se puede convertir al recibir una irradiaci´ on para proporcionar una sustancia que presenta una absorci´on reducida o que

3

ES 2 159 715 T3

es no absorbente. El aditivo puede comprender un crom´ oforo o un grupo de crom´ oforos que cambia por s´ı mismo despu´es de una irradiaci´on o que reacciona con otra sustancia, p. ej. un agente reductor tal como EDTA o a´cido asc´ orbico, para cambiar en las condiciones ocasionadas por una irradiaci´ on. El procedimiento se puede utilizar para que efect´ ue la solidificaci´on de un adhesivo o de un adhesivo potencial aplicado a un tejido vivo o a otro tejido, en el que el adhesivo se irradia con una radiaci´on que es escasamente absorbida por el tejido, pero bien absorbida por el adhesivo hasta que cambia de color, lo cual evita efectos indeseables como consecuencia de una sobreirradiaci´on. La sustancia puede ser irradiada por una luz l´aser para efectuar la reacci´ on, que puede encontrarse en la regi´ on IR, visible o UV del espectro. La selecci´on de la longitud de onda y del crom´oforo se puede modificar para diferentes aplicaciones. El l´ aser de arg´ on a 488 y 514 nm es adecuado para muchas aplicaciones. La potencia de salida del l´aser se puede modificar, utiliz´ andose normalmente una potencia de 0,15 W a 0,3 W. La potencia se puede reducir a 0,05 W en aditivos t´ermicamente pretratados, p. ej. un pretratamiento en el que el material se incuba a una temperatura de aproximadamente el 70 % de la temperatura de solidificaci´ on durante 1 a 2 horas. Se aplican normalmente tiempos de irradiaci´on de unos 10 segundos a una potencia de 0,2 W para anastomosis de peque˜ no di´ ametro utilizando el l´aser de arg´on, pero se puede variar. Preferentemente la absorci´on del crom´ oforo se reducir´ aa un nivel al cual la misma potencia del l´ aser se podr´ıa aplicar de nuevo durante el mismo periodo de tiempo o de nuevo durante dos veces el mismo periodo de tiempo sin dar lugar a un da˜ no t´ermico adicional. Se podr´ıan modificar asimismo los tama˜ nos del impacto del haz para una aplicaci´ on diferente. Frecuentemente, se ha utilizado un tama˜ no del impacto del haz de 1 mm de di´ ametro. Se puede cambiar tambi´en la densidad de potencia. Se utiliza normalmente una densidad de potencia de 10 W/cm2 . Por tanto, el aditivo puede comprender un crom´oforo y un reactivo para el mismo id´oneo para efectuar la conversi´on - por ejemplo un colorante de color rojo/naranja adecuado que presenta un m´ aximo de absorci´ on en la regi´ on de 400 a 520 nm para su utilizaci´on con un l´ aser de arg´ on. Hay disponibles varios ejemplos de dicho colorante, tales como fucsina, floxina, eritrosina y eosina. Estos se pueden presentar en forma disuelta en, por ejemplo, una soluci´ on de Ringer y pueden presentar una concentraci´ on comprendida entre 0,1 mol/dm3 y 0,05 mol/dm3, pero se puede variar. Se pueden utilizar otras soluciones, tal como se ilustra en ejemplos posteriores. El aditivo puede comprender un agente reductor como reactivo para efectuar la conversi´ on. El agente reductor puede comprender, por ejemplo, a´cido asc´ orbico que puede estar presente a

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

4

una concentraci´ on de 0,11 mol/dm3 o EDTA que puede estar presente a una concentraci´ on de 0,2 mol/dm3. La invenci´on comprende asimismo un adhesivo que une tejidos que contiene los aditivos anteriormente descritos o aditivos similares apropiados. El adhesivo puede comprender alb´ umina, que puede encontrarse en soluci´ on, p.ej. en una soluci´on de Ringer en una proporci´ on comprendida entre el 10 y el 40 % en peso/peso, u otras soluciones apropiadas. Los adhesivos que contienen aditivos y modificaciones seg´ un la invenci´ on se pueden utilizar en una diversidad de circunstancias y se pueden presentar, aplicar y preparar de muchas maneras. Adem´as de en anastomosis vasculares, se pueden utilizar en aplicaciones intestinales, ureterales y uretrales. Tejidos de todas las descripciones, incluyendo tejidos del h´ıgado y del ri˜ no´n, se pueden reparar tanto mediante una aplicaci´on a zonas laceradas como tambi´en cerrando sitios hemorr´agicos. Se pueden aplicar asimismo directamente o por v´ıa endosc´ opica a zonas de par´enquima pulmonar resecado o da˜ nado. Se pueden aplicar asimismo para sellar tubos de drenaje o para sellar zonas despu´es de la extracci´on de tubos. Las diversas formulaciones de adhesivos se pueden aplicar por revestimiento y/o se pueden pretratar (seg´ un se requiera) sobre pedazos de material, sint´etico o biol´ogico o sobre pr´otesis, tales como pr´ otesis vasculares, para ayudar a unir dichas pr´ otesis a los extremos o lados libres de venas o arterias - por ejemplo en procedimientos de derivaciones. Se pueden utilizar asimismo para sellar o revestir injertos vasculares. La invenci´on no est´a limitada a los aditivos, colorantes, solventes, adhesivos y reactivos anteriormente dados a conocer, ni a la utilizaci´on de los mismos para el prop´osito al que se ha hecho referencia. Sin embargo, se anticipa que una aplicaci´on muy importante del procedimiento y los aditivos y adhesivos se encontrar´ a en el campo de la cirug´ıa humana y veterinaria, y que se desarrollar´a una gama de adhesivos y aditivos adecuados para los mismos para diferentes prop´ ositos y aplicaciones en dicho campo. El siguiente ejemplo ilustra la invenci´on. Ejemplo Se a˜ nadieron gradualmente 0,4 g de alb´ umina bovina en polvo liofilizada (Sigma Chemicals A2153) y se disolvieron, con agitaci´on, en 1 cm3 de soluci´ on de Ringer. Se a˜ nadieron 0,28 mg de sal s´odica de sulfato de hepar´ an (Fluka Biochemicals 51541), y la soluci´ on se agit´o lentamente para asegurar que el sulfato de hepar´ an se hab´ıa disuelto. Se a˜ nadieron a continuaci´ on 13,59 mg de eosina Y (Aldrich Chemicals 11.983-0) al 1 cm3 de la mezcla de alb´ umina bovina/sulfato de hepar´ an, para proporcionar una concentraci´ on de oforo (eosina Y). La so0,0196 mol/dm3 de crom´ luci´on se dividi´ o en dos fracciones de 0,5 cm3 . La primera fracci´ on se utiliz´o como testigo. nadieron A la segunda fracci´ on de 0,5 cm3 se a˜ on de sulfato de condroitina 0,2 cm3 de una soluci´ A. Dicha soluci´ on se prepar´ o mediante la adici´on

3

5

ES 2 159 715 T3

gradual de 0,1 g de sal s´ odica de sulfato de condroitina A (Sigma Chemicals C 9819) a 1 cm3 de soluci´on de Ringer, con agitaci´ on. Se disolvi´ o a´cido etilendiaminotetraac´etico (EDTA) (el responsable qu´ımico de la decoloraci´on del colorante) en forma de sal dis´ odica hidratada (Aldrich Chemicals 25.235-2; 772,98 mg) on de Ringer. Se a˜ nadieron a en 10 cm3 de soluci´ on, que concontinuaci´on 0,1 cm3 de dicha soluci´ ten´ıa 0,20 mol/dm3 de EDTA, a 0,7 cm3 de la soluci´on de alb´ umina bovina/sulfato de condroitina A. La concentraci´ on resultante de EDTA fue de 0,025 mol/dm3. Las soluciones del testigo y del ejemplo se utilizaron en anastomosis t´ermino-terminales de arterias espl´enicas porcinas, utilizando una potencia de l´aser de 0,2 watios y un tama˜ no de impacto

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

4

6

de haz de 1 mm. Las presiones de estallido para 8 y 9 experimentos respectivamente fueron las siguientes: Testigo: 138,1, 250, 446,5, 219,8, 421,8, 272,7, 85,4 y 89,7 mm Hg. Ejemplo: 495,8, 259,2, 308,6, 482,4, 403,9, 366,9, 317,6, 296,3 y 291,8 mm Hg. Aunque no hubo ninguna diferencia de tiempo apreciable, al realizar las anastomosis en cada grupo, las presiones de estallido fueron considerablemente superiores para el Ejemplo. Un examen histol´ ogico de los dos grupos mostr´o una lesi´ on t´ermica importante en el grupo sin el crom´oforo con decoloraci´on (Testigo) y ninguna lesi´ on o un da˜ no t´ermico m´ınimo en el grupo con decoloraci´on de crom´ oforo (Ejemplo).

7

ES 2 159 715 T3

REIVINDICACIONES 1. Composici´ on que comprende un adhesivo para tejidos y un aditivo id´ oneo para absorber una radiaci´ on y que durante la absorci´ on de una radiaci´on activa la solidificaci´on del adhesivo, caracterizada porque el aditivo deja de absorber de una manera sustancial o completamente la radiaci´on cuando el adhesivo est´a por lo menos sustancialmente solidificado. 2. Composici´ on seg´ un la reivindicaci´ on 1, en la que el aditivo comprende un crom´oforo que cambia por s´ı mismo al recibir la irradiaci´ on o que reacciona con otra sustancia para cambiar en las condiciones ocasionadas por la irradiaci´ on. 3. Composici´ on seg´ un la reivindicaci´ on 1 o´ 2, en la que el aditivo comprende un colorante de color rojo/naranja. 4. Composici´ on seg´ un la reivindicaci´ on 3, en la que el colorante presenta un m´aximo de ab-

5

10

15

8

sorci´on en la regi´ on de 400 a 520 nm. 5. Composici´ on seg´ un la reivindicaci´ on 3 o´ 4, en la que el colorante comprende fucsina b´ asica. 6. Composici´ on seg´ un la reivindicaci´ on 3 o´ 4, en la que el colorante comprende filoxima. 7. Composici´ on seg´ un la reivindicaci´ on 3 o´ 4, en la que el colorante comprende eritrosina. 8. Composici´ on seg´ un la reivindicaci´ on 3 o´ 4, en la que el colorante comprende eosina. 9. Composici´ on seg´ un cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el aditivo comprende adem´ as un agente reductor. 10. Composici´ on seg´ un la reivindicaci´ on 9, en la que el agente reductor es ´acido asc´orbico. 11. Composici´ on seg´ un la reivindicaci´ on 9, en la que el agente reductor es EDTA. 12. Composici´ on seg´ un cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el adhesivo para tejidos comprende adem´ as alb´ umina.

20

25

30

35

40

45

50

55

60

NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales.

65

Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

5