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9. DISEMINACIONES HEMATOGENAS
Con la colaboración de los Dres. José M. Leston (h) y Marisa Vescovo
9.1. Introducción Las diseminaciones hematógenas tuberculosas puede producirse en el individuo desde el momento en que ingresa por primera vez en su organismo el M. tuberculosis hasta el período final de la evolución tísica. Fueron identificadas clínicamente por Bayle en 1810, describiendo Empis la forma tifoidea en 1865 (Bariéty y Choubrac). En 1868 Villemin reconoció las bacilemias al tuberculizar animales de laboratorio con sangre de ciertos tísicos. En 1898 Bard y Liebermeister llamaron la atención sobre la importancia clínica de las bacilemias tuberculosas y Löwestein reveló su frecuencia utilizando para los hemocultivos el medio que lleva su nombre (Rey y col). Siguiendo a Vaccarezza consideramos que las que se producen desde la penetración y colonización del bacilo hasta el desarrollo de la hipersensibilidad tuberculínica se denominan diseminaciones ultra tempranas (período prealérgico de la infección bacilar); las que se producen en el curso del complejo primario, ya creada la sensiblidad tuberculínica, se denominan diseminaciones tempranas, y las que se producen en el retroceso o involución de las lesiones primarias en épocas más o menos lejanas a la primoinfección se denominan diseminaciones tardías. Para algunos autores (Pagel y Ulrici) existe una siembra hemática en la tuberculosis del adulto (diseminación final) que podría determinar la muerte del enfermo. Es de importancia tener en cuenta la concepción de Rich en la evolución y desarrollo de la tuberculosis en el organismo humano, dado que con él se explicaría la disimilitud de los diversos cuadros clínicos que presentan los enfermos tuberculosos y, muy especialmente, las diseminaciones hematógenas. Al decir diseminaciones nos referimos a las que tienen asiento en un órgano (pulmón) y generalizaciones cuando se encuentran en todas, o casi todas las vísceras.
9.2. Mecanismo A partir de un foco tuberculoso ubicado en cualquier sector del organismo, la infección bacilar se puede propagar a la sangre de dos maneras: 1. Por vía linfohemática, siguiendo los espacios linfáticos intersticiales, los conductos linfáticos y los ganglios y, desde allí, por los conductos linfáticos colectores desembocan en el confluente venoso yugulosubclavio, desde donde alcanzan las cavidades derechas del corazón (aurícula derecha, ventrículo derecho) y, por la arteria pulmonar, determina la siembra en los pulmones. Ahí los bacilos se pueden detener e iniciar su
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acción patógena o bien sobrepasar el filtro pulmonar y llegar por las venas pulmonares a la aurícula izquierda, ventrículo izquierdo y por la aorta diseminarse a cualquiera o a todos los órganos (generalización hemática), produciendo las distintas tuberculosis de las vísceras afectadas. 2. Por vía hemática directa, como ocurre cuando los ganglios o focos caseosos intrapulmonares o de otros órganos invaden la pared de los vasos sanguíneos y vierten su contenido bacilar en la luz de las venas o arterias vecinas. Cuando el foco caseoso se abre en la arteria pulmonar se produce una siembra en uno o ambos pulmones según sea el compromiso de una rama o del tronco de la misma. Otro mecanismo de siembra directa es por apertura de un tubérculo que asienta en la íntima de un vaso (angeítis de Weighert). El desarrollo del genoma del M. tuberculosis ha conducido a tratar de identificar que determinantes de la micobacteria están comprometidos con la virulencia, pero hasta la fecha no hay ninguno identificado. Pethe y col han encontrado que la ruptura del gen HBHA (”heparinbinding haemagglutinin adhesin”) del M. tuberculosis, del M. bovis y del M. bovis (BCG) que codifica la adhesión de la hemaglutinina con la unión de la heparina afecta las interacciones de las micobacterias con las células epiteliales. Estudios realizados en ratones parecen señalar que las adhesinas como la HBHA son requeridas para que se produzca la diseminación, y que las interacciones con células no fagocitarias tienen un rol en la patogenia de la tuberculosis.
9.3. Estudio clínico El cuadro clínico de los brotes hematógenos se desarrolla a veces con una sintomatología leve: escasa tos, hemoptisis y baciloscopía negativa; puede manifestarse con sintomatología subaguda, seudogripal o de infección general; o ser totalmente asintomático para el enfermo, produciéndose por un control radiográfico sistemático el hallazgo de la enfermedad. El examen semiológico puede llegar a no determinar la presencia de alteraciones y solo el síndrome febril y disnea orientan hacia el compromiso respiratorio. Hay circunstancias especiales, como el tratamiento prolongado con corticoesteroides, inmunosupresores o en pacientes de edad avanzada donde se produce la diseminación o generalización y el diagnóstico es dificultoso. Otras veces el único elemento orientador es un síndrome febril prolongado. Es de importancia práctica tener en cuenta las formas radiológicas que puede adquirir la diseminación hematógena del pulmón, ya que en la iniciación puede ser invisible, pues para que se observen en una placa radiográfica las opacidades micronodulares se requiere cierta densidad y tamaño. Por ello indicamos en la tabla 9.3.1. lo que se puede apreciar en la radiografía de tórax en algún momento de la evolución. Como modalidad evolutiva se pueden clasificar en:
Aguda o granula de Empis y Crónica o granulia fría de Burnand y Sayé
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Tabla 9.3.1. Imágenes radiográficas de tórax de las diseminaciones hematógenas pulmonares a. Invisible b. Transparencia pulmonar disminuida Según tamaño Grano fino: submiliar de menos de 2 (dos)mm Grano mediano: nodulillos de 2 (dos) a 5 (cinco)mm c. Imágenes micronodulares de 5 (cinco)mm a 2 (dos)cm Según densidad Grano blando Grano duro Grano mixto d. Opacificación pulmonar por confluencia lesioneal perifocal (más de 2cm) e. Focos infiltrativos f. Cavernas hematógenas g. Imágenes de intervalo h. Imágenes secuelas
Dentro de las agudas se pueden distinguir las siguientes formas clínicas: común o tífica, septicopiohémica, atenuada, asfíctica o disneica, catarral o bronconeumónica, encefalomeníngea, bucofaríngea de Isambert, arreactiva o no reactiva. La sintomatología de estas formas está dada por su denominación y son cuadros donde predominan los síntomas según lo manifestado. Así, la forma común o tífica presenta un cuadro de infección general con hepatoesplenomegalia y en ocasiones alteraciones cerebrales (cefaleas, obnubilación, etc) (tifobacilosis de Landouzy). La asfíctica y la catarral o bronconeumónica tienen predominancia de síntomas respiratorios francos: tos, catarro a veces hemoptoico, disnea, polipnea, cianosis. En la encefalomeníngea predominan las maniFig.9.3.1. Fig.9.3.2. festaciones neurológicas (Obs. 9.3.1.). Obs.9.3.1.Tuberculosismiliarymeníngea. En la bucofaríngea de Paciente de sexo femenino, de 14 años de edad que después de síndrome de impregnación bacilar, tos y disnea, desarrolla síndrome meníngeo. La radioIsambert, la disfagia y grafía de tórax (Fig. 9.3.1.) muestra compromiso miliar profuso de grano mediano, en las formas arreacti- denso, homogéneamente distribuido, y el cuadro clínico de síndrome meníngeo vas el organismo se con la posición característica (Fig. 9.3.2.). Madre en tratamiento por tuberculosis pulmonar bacilífera, sensible a las drogas antituberculosas. Pruebas tuberculíniencuentra sin defen- cas positivas. Líquido cefalorraquídeo patológico, cultivo positivo para bacilos de sas, como se observa Koch, sensibles. Tratamiento. Curación.
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en hemoptisis graves o por inmunosupresores y corticoides. En las formas crónicas el cuadro clínico es poco llamativo por moderado compromiso del estado general.
9.4.Características clínico-radiográficas que permiten diferenciar una tuberculosis hematógena de una broncógena En general las tuberculosis hematógenas, desde un comienzo, tienen un asiento bilateral o simétrico en ambos pulmones. Se inician a nivel del vértice, extendiéndose en sentido apicocaudal y su progresión lesional no se encuentra dificultada o detenida por las cisuras pulmonares. Si bien la localización en los campos superiores pulmonares es la más frecuente, también puede hacerlo en campos inferiores. La evolución de estas localizaciones es diferente: las lesiones superiores presentan una manifiesta tendencia a la evolución crónica, provocan una retracción del lóbulo superior, que efectúa una verdadera traslación hacia el ápice pulmonar, de las lesiones inferiores, sufriendo así un proceso de conglomeración lesional. Las lesiones de los campos inferiores presentan una marcada tendencia a la resolución, dejando residuos que la mayoría de las veces pasan inadvertidos por la distensión pulmonar compensadora que originan. Las lesiones se complican con enfisema perilesional o cicatrizal dentro y fuera del territorio donde asientan, dando origen a enfisema ampolloso (bullas), de difícil diferenciación con las cavernas hematógenas. En contraposición las diseminaciones broncógenas responden a una lesion preexistente, más antigua, que es fuente de infección del mismo o del otro pulmón. Suelen ser unilaterales, asimétricas, segmentarias o lobulares y cruzadas u homolaterales.
9.5. Tuberculosis miliar generalizada La tuberculosis miliar es una enfermedad producida por la diseminación aguda y difusa de bacilos tuberculosos por la corriente sanguínea, la que se extiende a la mayor parte de los órganos y muy especialmente a pulmón, hígado, bazo, glándulas suprarrenales y médula ósea. En el pulmón se manifiesta por la aparición de focos diminutos individualizables y distribuidos uniformemente. La palabra miliar proviene del latín «miliarius» que significa tamaño de un grano de mijo (diámetro promedio menor de 2mm).
9.5.1.Patogenia El cuadro patológico es consecuencia de la invasión masiva de la sangre por M. tuberculosis los que realmente embolizan en lechos capilares y forman tubérculos que de no ser controlados por la resistencia del huésped, progresan habitualmente hacia la necrosis y la caseificación. En consecuencia, todos los órganos con aporte sanguíneo profuso y abundante lecho
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capilar tienen riesgo, y habitualmente demuestran un compromiso más intenso cuanti y cualitativo. Los bacilos invaden la sangre desde un nódulo caseificado a menudo localizado en un ganglio linfático. Braeuning y Redeker señalaron que la tuberculosis evolucionaba por brotes evolutivos, los cuales podían realizarse por vía hematógena, y que los infiltrados apicales de origen de esos brotes evolutivos muchas veces tienen el aspecto de enjambres suspendidos.
9.5.2. Cuadro clínico La sintomatología es en general no específica, y el comienzo suele ser insidioso. La duración media de los síntomas es de varias semanas, presentándose más comúnmente astenia, anorexia, adinamia, pérdida de peso, fiebre vesperal y tos. El dolor de cabeza y abdominal si están presentes pueden orientar en el diagnóstico. La tuberculosis miliar puede conducir alguna vez a una falla respiratoria aguda, requiriendo su admisión a una sala de cuidados intensivos, también con un síndrome de dificultad respiratoria del adulto. Los infectados con el HIV no están exentos de esta diseminación, la que se presenta, al parecer con más frecuencia que en el no infectado (Jantz y Sahn). Urbanczik se ha ocupado de este tema, al tener presente que en Alemania de 1000 fallecidos anuales por tuberculosis (1155 para 1992), 800 lo hacen de una tuberculosis aguda, y usualmente en los primeros días de iniciado el tratamiento, considerando que la dificultad respiratoria aguda del adulto pueda ser la causa. Los tubérculos coroideos pueden tener gran importancia para el diagnóstico, pero, generalmente aparecen varias semanas después del comienzo de la enfermedad por lo que sirven la confirmación del mismo (Fig 9.5.2.1.). Son bilaterales y aparecen como manchas pálidas blanco grisáceas, oblongas, de bordes borrosos En los estadíos tempranos el diámetro ocasionalmente excede de 1 mm. Las manifestaciones cutáneas son raras, pero si se presentan constituyen una buena fuente para obtención de M. Fig. 9.5.2.1. Tubérculo coroideo tuberculosis y su estudio histopatológico. (Atención Dr. E Dalessandro)
9.5.3. Diagnóstico específico El diagnóstico en situaciones clásicas (síndrome febril, opacidades miliares en la radiografía de tórax, tubérculos coroideos, esplenomegalia) no es difícil. Sin embargo, la mayor parte de las veces existen dificultades en el diagnóstico de esta entidad, cuando el cuadro clínico no es completo.
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La prueba tuberculínica suele ser positiva en el 90% de tuberculosis miliares consecutivas a una primoinfección con evolución progresiva. El 10% restante, con negatividad transitoria, corresponde a casos con depresión inmunológica. Las reacciones también suelen ser negativas en la tuberculosis miliar terminal de los tísicos no tratados. Entran en este grupo las tuberculosis miliares de los pacientes que tienen además infección por el HIV/SIDA. La demostración de lesiones miliares en la radiografía de tórax es un hecho fundamental en el diagnóstico clínico. Sin embargo, después de producida la diseminación hematógena, los tubérculos tardan en hacerse visibles radiográficamente por lo menos dos o tres semanas, y aun así es difícil la interpretación de la micronodulia inicial. Cuando se hacen perceptibles se visualizan como nódulos numerosos y pequeños, distribuidos en ambas playas pulmonares. Los nódulos raramente alcanzan un diámetro mayor de 2 a 5mm y su tamaño es bastante uniforme (Fig. 9.5.3.1. y 9.5.3.2.). Cuando se considera la posibilidad de una tuberculosis miliar deben ser examinados atentamente los espacios intercostales en la radiografía de tórax. Una inspección minuciosa del perfil radiográfico revela, a veces, una distribución homogénea de los tubérculos sobre toda la playa pulmonar. Entre los métodos diagnósticos se pueden mencionar: el análisis del esputo o contenido gástrico, el cepillado bronquial y análisis de esputo post-cepillado. Cabe mencionar la biopsia pulmonar por toracovideoscopía, método importante para el diagnóstico etiológico. Los órganos extrapulmonares constituyen también una fuente de material para el
Fig.9.5.3.1.Tuberculosismiliardegranofino.
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Fig. 9.5.3.2. Tuberculosis miliar de grano mediano (postparto)
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Fig.9.5.3.3.
Fig.9.5.3.4.
Obs. 9.5.1. Tuberculosis miliar. La primera radiografía de tórax corresponde a un paciente de sexo masculino de 31 años de edad, que después de un síndrome de impregnación bacilar de un mes de evolución presenta tos y disnea de esfuerzo. La radiografía (Fig. 9.5.3.3.) muestra lesiones miliares de grano fino homogéneamente distribuidas en ambas playas pulmonares, la prueba tuberculínica era negativa. El examen de escasa expectoración demostró la presencia de bacilosácido-alcohol resistentes, por lo que se inició tratamiento antituberculoso. A los dos meses había regresión lesional (Fig. 9.5.3.4.) y se completó tratamiento. Curación.
estudio citopatológico. Por ejemplo, la biopsia hepática por punción puede demostrar la presencia de granulomas. Sin embargo, puede encontrarse en un porcentaje mayor del 25% granulomas no caseosos (no específicos), que coexisten con tuberculosis pulmonar. La aspiración de la médula ósea por punción o biopsia ha sido un método para el hallazgo de bacilos tuberculosos que no resultó satisfactorio en nuestra experiencia. El cultivo de orina arroja una positividad del 14 al 24% en la tuberculosis miliar. Las lesiones cutáneas, ganglionares y serosas son importantes, si están presentes, para el diagnóstico etiológico. Isola y col han señalado que en las muestras de tuberculosis extrapulmonares ni los medios semisintéticos ni la inoculación al cobayo han aportado mayor positividad diagnóstica que los medios de Löwestein-Jensen y Stonebrink. Con el tratamiento adecuado la mejoría puede ser extremadamente rápida y la desaparición de los nódulos ocurre mucho más temprano que en las formas de tuberculosis pulmonar no hematógenas. Radiográficamente la resolución es completa y sin secuelas, siempre que medie un tratamiento correcto. Generalmente se produce antes de los cuatro meses para la mayoría de los pacientes y está relacionada con el grado de compromiso inicial y la rapidez con que se produjo la mejoría al comienzo.
9.5.4. Anatomía patológica En la tuberculosis miliar los pulmones aparecen sembrados uniformemente por una cantidad de pequeños nódulos que constituyen las granulaciones tuberculosas. Otros órganos también pueden ser asiento de las granulaciones tuberculosas, por ejemplo: retina, hígado, bazo, meninges, riñón, médula glándula suprarrenal, etc.
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Macroscópicamente estos elementos son de color grisáceo y de pequeño tamaño. Su diámetro varía entre 2 y 4,5mm. Su consistencia es firme, siendo visibles y palpables. Su forma es redonda u oblonga, pero pueden por confluencia, dar un aspecto irregular. Microscópicamente se presenta como un folículo redondo, la mayoría de las veces con una pequeña depresión central, constituida por necrosis caseosa; formado por un conglomerado de células epitelioides y gigantes, rodeado de fibras conectivas y de un infiltrado linfocitario. Cuando faltan las células epitelioides y gigantes, la naturaleza tuberculosa está demostrada solamente por la caseosis central del folículo. Con el tratamiento antituberculoso se ha transformado el aspecto de los tubérculos miliares, que de tipo exudativo han pasado a ser de neto predominio fibroso.
9.5.5. Laboratorio En los enfermos con tuberculosis miliar la espirometría puede mostrar un cuadro de incapacidad ventilatoria. Presentan una disminución de la tensión arterial de oxígeno, con gradiente arterioalveolar aumentado. La capacidad de difusión del monóxido de carbono está muy disminuida en el estadío agudo y aumenta a sólo el 50% del valor normal después de varios meses de tratamiento específico, a pesar que la resolución radiográfica aparezca completa. Reggiani y col han señalado que la tuberculosis miliar de pulmón se comportó en su fase aguda como una enfermedad intersticial, de tipo restrictiva y más claramente con trastornos en el intercambio gaseoso, comprobándose que con el tratamiento los parámetros retornaban a la normalidad. Raramente existe insuficiencia hepática. Las pruebas de la función hepática son levemente anormales con una retención de bromosulftaleína mayor del 5% en la mitad de los enfermos, y un aumento de la fosfatasa alcalina en un tercio de los mismos. La anormalidad de estas dos pruebas manifiesta un proceso infiltrativo del hígado lo que daría motivo a la realización de una punción biopsia hepática. La transaminasa glutámico-oxalacética se encuentra levemente aumentada. Las proteínas séricas, especialmente la albúmina, se encuentran moderadamente disminuidas por dilución del suero o mala nutrición. Los factores de la coagulación sanguínea, como el fibrinógeno y la protrombina, pueden estar disminuidos y se sintetizan pobremente en el hígado en los raros pacientes con coagulación intravascular generalizada con tuberculosis miliar. El espectro de anormalidades de las células sanguíneas varía desde la pancitopenia, con o sin aplasia de la médula ósea, hasta las reacciones leucemoides, algunas veces confundidas con leucemias verdaderas. Generalmente el recuento total de la serie blanca está dentro de los valores normales, pero tiene a menudo una desviación a la izquierda con leucocitosis polimorfonuclear relativa y aumento de las formas inmaduras. La linfocitosis no es frecuente. Las meninges, y en consecuencia el liquido cefalorraquídeo, suelen estar comprometidas. A todos los pacientes con cuadros clínicos sospechosos se les puede practicar estudio del líquido cefalorraquídeo, y búsqueda del M. tuberculosis. En casi todos los líquidos orgánicos, el M. tuberculosis se encuentra presente en un porcentaje muy esca-
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so, siendo por esa causa necesarios todos los demás exámenes adicionales de los líquidos. Los líquidos orgánicos en la tuberculosis miliar son exudados con aumento de las proteínas y peso específico elevado, y recuentos celulares de varios cientos a miles de leucocitos con predominio de mononucleares (linfocitos). El líquido sinovial es una ligera excepción, con un recuento celular elevado con predominio de los polimorfonucleares. Los niveles de glucosa están ligeramente disminuidos (40 a 60% del valor normal) y este hallazgo es muy sugestivo de tuberculosis. Suele haber hiponatremia por alteración adquirida de la función neurohipofisaria la que da como resultado una liberación no regulada de hormona antidiurética.
9.5.6. Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial de una diseminación hematógena tuberculosa pulmonar se debe hacer en algún momento de su evolución, con otras enfermedades productoras de imágenes micronodulillares y nodulillares múltiple. Las patologías que en un momento de su evolución pueden comprometer al pulmón con lesiones difusas nódulonodulillares son numerosísimas, y por tal requieren la búsqueda de la certitud diagnóstica.
9.5.7. Tratamiento El tratamiento sigue los lineamientos generales del de la tuberculosis en general, para lo cual se remite al capítulo correspondiente. No hay firmes recomendaciones para añadir corticosteroides al tratamiento convencional antituberculoso en las tuberculosis miliares, pero si hay un carácter asfíctico o manifestaciones hipóxicas o un síndrome de dificultad respiratorio del adulto, somos proclives a utilizarlos. Hay que tener en cuenta que una vez correlacionadas la clínica, la radiología y la anatomía patológica, y en ocasiones sin diagnóstico de certeza, se debe aplicar la terapéutica más útil y eficaz para llegar a obtener la curación del paciente, lo mas rápido y con la menor secuela posible. Si se confirma la tuberculosis como causa de la enfermedad y se ha comenzado el tratamiento específico, puede prescribirse, si hay posibilidades de insuficiencia respiratoria la asociación de corticoides.
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