Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/09/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

Actas Urol Esp. 2013;37(3):147---155

Actas Urológicas Españolas www.elsevier.es/actasuro

ARTÍCULO ORIGINAL

Estudio comparativo aleatorizado para la evaluación de un nuevo esquema terapéutico de fosfomicina trometamol en mujeres posmenopáusicas con infección no complicada del tracto urinario inferior J. Palou a,∗ , J.C. Angulo b , F. Ramón de Fata b , A. García-Tello b , C. González-Enguita c , A. Boada d y M. Sanz e , en representación de los investigadores del ensayo clínico MONE-14 a

Servicio de Urología, Fundación Puigvert, Barcelona, Espa˜ na Servicio de Urología, Hospital Universitario de Getafe, Universidad Europea de Madrid, Getafe, Madrid, Espa˜ na c Servicio de Urología, Fundación Jiménez Díaz, Madrid, Espa˜ na d Centro de Atención Primaria Maragall, Barcelona, Espa˜ na e Centro de Salud Las Águilas, Madrid, Espa˜ na b

Recibido el 19 de junio de 2012; aceptado el 30 de junio de 2012 Disponible en Internet el 17 de septiembre de 2012

PALABRAS CLAVE Infección urinaria; Posmenopausia; Fosfomicina trometamol; Ciprofloxacino

∗

Resumen Objetivos: Comparación de 2 regímenes terapéuticos en términos de erradicación bacteriana para mujeres posmenopáusicas con cistitis aguda no complicada, que completan el tratamiento antibiótico. Material y método: Estudio multicéntrico prospectivo aleatorizado y controlado entre 2 pautas de antibioterapia corta: fosfomicina trometamol (FMT) 3 g, 2 dosis cada 72 h y ciprofloxacino 250 mg cada 12 h durante 3 días. Se incluyeron 118 mujeres posmenopáusicas en el estudio. Se practicó cultivo de orina inicial para conocer el microorganismo responsable y la sensibilidad al tratamiento, y se repitió 5-7 días y 4 semanas después del tratamiento, para evaluar erradicación bacteriana. También se evaluaron los síntomas clínicos y la seguridad del tratamiento. Resultados: Existen datos microbiológicos al inicio del tratamiento en 82 mujeres (69,49%), 27 no presentaron cultivo positivo en la primera visita (30,51%), completaron todos los requisitos del protocolo 76 (64,41%) y se recogieron los efectos adversos del tratamiento en 113 (95,76%) de los pacientes inicialmente incluidos en el estudio. Los gérmenes aislados con mayor frecuencia fueron Escherichia coli (E. coli) (76,83%), Klebsiella pneumoniae (K. pneumoniae) (7,32%), Proteus mirabilis (P. mirabilis) (4,89%) y Enterococo sp. (3,66%). En términos de eficacia no se detectaron diferencias en la proporción de pacientes que consiguieron erradicación bacteriana entre los 2 brazos del estudio: 62,16% de los pacientes que recibieron FMT y 58,97% de los tratados con ciprofloxacino (Chi-cuadrado, p = 0,78). La proporción de pacientes que

Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (J. Palou).

0210-4806/$ – see front matter © 2012 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2012.06.007

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/09/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

148

J. Palou et al consiguieron curación clínica fue también parecido (86,49% para FMT y 82,05% para ciprofloxacino; Chi-cuadrado, p = 0,59). Estos resultados indican una eficacia parecida de ambos antibióticos en el tratamiento de la infección urinaria de vías bajas no complicada en mujeres posmenopáusicas. En lo que respecta a los datos de seguridad la proporción de efectos adversos globales asociados a los tratamientos fueron 3,45% para FMT y 9,09% para ciprofloxacino. La adherencia al tratamiento fue del 100% para FMT y del 83,64% para ciprofloxacino. Conclusiones: La FMT administrada en dosis de 3 g cada 72 h (2 dosis total) y ciprofloxacino en dosis de 250 mg cada 12 h durante 3 días (6 dosis total) tienen un perfil de eficacia equiparable en la infección del tracto urinario inferior de la mujer posmenopáusica que completa apropiadamente el tratamiento, con una seguridad también equiparable, la FMT presenta un mejor perfil de sensibilidad antimicrobiana y mejor tasa de adherencia terapéutica. © 2012 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

KEYWORDS Urinary infection; Postmenopausal; Fosfomycin trometamol; Ciprofloxacin

Randomized Comparative Study for the Assessment of a New Therapeutic Schedule of Fosfomycin Trometamol in Postmenopausal Women with Uncomplicated Lower Urinary Tract Infection Abstract Objectives: To compare two therapeutic regimes in terms of bacterial eradication of postmenopausal with uncomplicated acute cystitis who complete antibiotic treatment. Materials and method: A multicenter, randomized, prospective and controlled study between two short antibiotic regimes: fosfomycin trometamol (FMT) 3 g, 2 doses separated by 72 hours and ciprofloxacin 250 mg every 12 hours for 3 days. A total of 118 post-menopausal women were enrolled in the study. They underwent an initial urine culture to know the responsible microorganism and susceptibility to treatment. This was repeated 5-7 days and 4 weeks after the treatment to evaluate bacterial eradication. Clinical symptoms and treatment safety were also evaluated. Results: There were microbiological data at the onset of the treatment in 82 women (69.49%). Of these, 27 did not have positive culture at the first visit (30.51%), 76 (64.41%) fulfilled all the protocol requirements and adverse effects from the treatment were collected in 113 (95.76%) of the patients enrolled in the study. The germs isolated most frequently were Escherichia coli (E. coli) (76.83%), Klebsiella pneumoniae (K. pneumoniae) (7.32%), Proteus mirabilis (P. mirabilis) (4.89%) and Enterococo sp. (3.66%). In terms of efficacy, no differences were detected in the proportion of patients who achieved bacterial eradication between the two study arms: 62.16% of the patients who received FMT and 58.97% of those treated with ciprofloxacin (chi-square, p = 0.78). The proportion of patients who achieved clinical cure was also similar (86.49% for FMT and 82.05% for ciprofloxacin; square, p = 0.59). These results indicate similar efficacy of both antibiotics in the treatment of uncomplicated lower tract urinary infection in post-menopausal women. In regards to safety data, the proportion of global adverse effects associated to the treatments was 3.45% for FMT and 9.09% for ciprofloxacin. Treatment compliance was 100% for FMT and 83.64% for ciprofloxacin. Conclusions: The FMT administered at a dose of 3 g every 72 hours (2 total doses) and ciprofloxacin at a dose of 250 mg every 12 hours during 3 days (6 total doses) have a comparable efficacy profile in lower tract urinary infection in post-menopausal women who adequately comply with the treatment, also having comparable safety. The FMT has a better antimicrobial susceptibility profile and better rate of treatment compliance. © 2012 AEU. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.

Introducción Las infecciones del tracto urinario se encuentran entre las enfermedades urológicas e infecciosas más comunes1 . Cada a˜ no un 5% de las mujeres tienen síntomas de infección urinaria de las vías bajas. El principal microorganismo responsable de estas infecciones es Escherichia coli (E. coli), que representa el 70-90% de todos los uropatógenos2---5 . En los EE.UU. trimetoprim-sulfametoxazol (TSM) o fluoroquinolonas6 se emplean como terapia de primera

elección, y en Europa es frecuente la administración de fosfomicina trometamol (FMT)7---9 . Existe acuerdo acerca de la duración del tratamiento de la infección no complicada del tracto urinario inferior en mujeres premenopáusicas; no superior a 3-5 días con cualquiera de los antibióticos de elección para este tipo de infección. En el caso de FMT la administración de una dosis única de 3 g cubre la secuencia de terapia corta de 3 días, lo que supone una alternativa excelente a fluoroquinolonas o cotrimoxazol para tratar la infección urinaria de vías bajas no complicada10,11 . En el

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/09/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

Tratamiento de la cistitis en mujer postmenopaúsica caso de las mujeres posmenopáusicas se acepta en general la misma pauta terapéutica que en mujeres premenopáusicas, aunque la terapia en pauta corta no está tan bien establecida por falta de evidencia científica11 . Teniendo en cuenta la tasa de resistencias de E. coli en Espa˜ na, cefalosporinas de segunda y tercera generación, inhibidores de betalactamasas, FMT y nitrofurantoína tienen una tasa de resistencia menor del 10-20%10 y deben considerarse en este momento antibióticos realmente activos frente a la infección del tracto urinario adquirida en la comunidad. Fluoroquinolonas y cotrimoxazol presentan problemas de resistencia, cuya tasa supera el 10-20% en nuestro país12,13 . La amoxicilina-clavulánico implica problemas de tolerancia y modificación de la microflora vaginal14 . La administración de 2 dosis de 3 g de FMT separadas entre sí 72 h es capaz de mantener una concentración urinaria activa superior a las concentraciones mínimas inhibitorias de E. coli durante un periodo de 5-7 días15 . En el tratamiento de la infección urinaria de las vías bajas no-complicada, la reducción del número de tomas de antibiótico ofrece ventajas sobre la terapia convencional de larga duración: conveniencia, alto grado de cumplimiento, menos efectos colaterales y menos selección de cepas resistentes. Todas estas ventajas podrían ser especialmente interesantes en el grupo de edad más avanzada, que son más proclives a padecer otras afecciones y a recibir otros tratamientos.

Material y métodos Dise˜ no y metodología Estudio clínico fase iiib, multicéntrico, prospectivo, aleatorizado, simple ciego, controlado para mujeres posmenopáusicas con signos y síntomas de infección urinaria de las vías bajas adquirida en la comunidad, con tira reactiva positiva y documentada microbiológicamente. Los Comités de Ética en la Investigación Clínica de los diferentes hospitales implicados aprobaron el estudio. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado y el estudio se llevó a cabo de acuerdo con la declaración de Helsinki. Se establecieron de forma ciega 2 grupos paralelos: 1) Administración de FMT en 2 dosis de 3 g cada 72 h; 2) Ciprofloxacino, en dosis de 250 mg cada 12 h durante 3 días. Se compara el potencial de 2 esquemas de tratamiento en la erradicación de los uropatógenos responsables de la infección no complicada del tracto urinario inferior en mujeres posmenopáusicas mediante cultivo de orina recogido 5-9 días después de finalizar el tratamiento. También se evaluó el porcentaje de recaídas y/o reinfecciones que tuvieron lugar en cada uno de los grupos terapéuticos a las 4-6 semanas de haber finalizado el tratamiento y la tolerancia del mismo en cada grupo. Para garantizar la asignación aleatoria de los pacientes se decidió llevar a cabo aleatorización simple ciego centralizada, de modo que el investigador desconociese el tratamiento que corresponde a cada paciente antes de decidir su inclusión en el estudio. Este tipo de dise˜ no se ajustó al objetivo primario de evaluación, la erradicación bacteriana en el cultivo de orina en visita 2, criterio totalmente objetivo y no determinado por el investigador.

149 El periodo de duración total del tratamiento fue de 3 días en los 2 grupos estudiados, con administración de 6 dosis en el caso de ciprofloxacino y 2 dosis en el caso de FMT. Una vez finalizado el tratamiento se llevó a cabo una visita de control a los 5-9 días y otra a las 4-6 semanas. El estudio tuvo una duración de 5-7 semanas por paciente. Los pacientes podían retirarse del estudio por decisión del investigador (en el caso de efectos secundarios severos, necesidad de abandono de la medicación del estudio, aparición de algún criterio de exclusión, o cualquier situación relevante a criterio del investigador que pudiera influir en la correcta evolución del estudio) o por decisión propia en cualquier circunstancia. Los pacientes con persistencia bacteriana o reinfección fueron tratados según criterio del investigador teniendo en cuenta el cultivo y el espectro de resistencias.

Criterios de inclusión y exclusión Los criterios de inclusión fueron mujeres posmenopáusicas, con menopausia natural, inducida o prematura, definida por un mínimo de 12 meses sin menstruación, edad ≥ 50 a˜ nos, signos clínicos y síntomas de infección del tracto urinario inferior (disuria, frecuencia, urgencia miccional, dolor suprapúbico) iniciados ≤ 72 h antes de su inclusión en el estudio, con tira de leucocitos y/o nitritos positiva y que otorgaron consentimiento informado para participar en este estudio. Los criterios de exclusión fueron: pacientes con signos clínicos y síntomas que sugieren infección del tracto urinario superior (temperatura elevada mayor de 38,5 ◦ C, escalofríos, malestar, náusea y/o vómitos, dolor lumbar, dolor en flanco), pacientes con infección del tracto urinario inferior complicada o intratable que requiera tratamiento de ≥ 7 días de duración, cualquier contraindicación para la toma de FMT o ciprofloxacino, pacientes que recibieron tratamiento con otros antimicrobianos en las 48 h previas a la inclusión en el estudio, pacientes con catéteres permanentes o con afección urinaria o general.

Criterios para la evaluación de la eficacia y la seguridad La evaluación bacteriológica incluyó la evaluación de género y la identificación de la especie, así como ensayos de susceptibilidad de cepas que fueron llevados a cabo según métodos estándar en los diferentes laboratorios de los hospitales y centros participantes en el estudio (NCCLS guidelines Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility VII edition). La evaluación microbiológica se llevó a cabo a los 5-9 días y a las 4 semanas de haber finalizado el tratamiento. La evaluación clínica incluyó signos y/o síntomas sugestivos de infección urinaria de las vías bajas registrados en cada visita (disuria, frecuencia, urgencia miccional, dolor suprapúbico) para poder verificar de forma objetiva la curación del proceso, definiendo así 3 circunstancias: curación clínica, mejoría clínica y fallo terapéutico (recaída clínica). La evaluación de laboratorio (estudio hematológico, bioquímica sérica y estudio de la orina) se llevó a cabo en los diferentes centros de investigación participantes en el estudio. La evaluación de la seguridad del tratamiento se realizó

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/09/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

150 teniendo en cuenta la tolerancia por parte del paciente y registrando cualquier efecto adverso declarado y/o cambios advertidos en la exploración física. Se recogieron el número y grado de severidad (leve, moderado y severo) de los efectos adversos en el total de los pacientes y en cada grupo de tratamiento.

Método estadístico El análisis primario se llevó a cabo mediante la comparación entre los 2 grupos de tratamiento de la proporción de pacientes en los que los uropatógenos responsables de la infección fueron erradicados 5-9 días después del final del tratamiento antibiótico empleando la prueba de Chicuadrado. El análisis secundario se llevó a cabo mediante la comparación del porcentaje de recaídas y/o reinfecciones que tuvieron lugar en cada uno de los grupos terapéuticos a las 4-6 semanas de haber finalizado el tratamiento. La proporción de pacientes con curación clínica entre los 2 grupos de tratamiento también se evaluó mediante la prueba Chicuadrado. Este mismo análisis se llevó a cabo para comparar la tolerancia global y el cumplimiento entre ambos grupos de tratamiento.

Resultados Resultados generales El estudio se programó como un estudio de superioridad no de muestra inicialmente proterapéutica y el tama˜ gramado fue de 224 pacientes. No obstante, debido a dificultades en el reclutamiento, se decidió llevar a cabo un análisis intermedio con 118 pacientes reclutados. Una vez realizado este análisis se decidió concluir el reclutamiento y cerrar el estudio. La tabla 1 muestra los pacientes finalmente incluidos (82 pacientes; 69,49% de los inicialmente aleatorizados, no siendo incluidos los que presentaron cultivo negativo en la primera visita: 30,51%), así como los que completaron el protocolo resultando analizables para erradicación bacteriana y curación clínica (76 pacientes; 64,41% de los inicialmente aleatorizados y 92,68% de los finalmente incluidos). Se recogió la edad y las características antropométricas de los pacientes incluidos en cada grupo. No existieron diferencias respecto a la edad de los pacientes (70,8 ± 8 en el grupo A vs. 69,5 ± 7,9 en el B) ni respecto a la talla (157,9 ± 8,3 en el grupo A vs. 156,1 ± 8 en el B); no obstante, el grupo que recibió ciprofloxacino tuvo mayor peso (69 ± 13 en el grupo A vs. 73,45 ± 11,1 en el B) y mayor índice de masa corporal (IMC) (27,7 ± 4,95 en el grupo A vs. 30,4 ± 5,7 en el B), que los pacientes que recibieron FMT. Esta distribución peculiar de los pacientes sucedió de forma completamente aleatoria y no parece afectar a los resultados derivados del estudio. La sintomatología clínica urinaria de los pacientes presente en las 72 h previas al diagnóstico, tanto a nivel global como por grupos terapéuticos, se detalla en la tabla 2. Los resultados de los cultivos de orina muestran los patógenos aislados en la población global y en cada uno de los grupos terapéuticos, tal y como se detallan en la tabla 3.

J. Palou et al Los gérmenes aislados con mayor frecuencia fueron E. coli (76,83%), Klebsiella pneumoniae (K. pneumoniae) (7,32%), Proteus mirabilis (P. mirabilis) (4,89%) y Enterococo sp. (3,66%). Se llevó a cabo un análisis de sensibilidad a los antibióticos empleados en el estudio. Como el laboratorio no fue centralizado en el grupo de pacientes tratados con FMT no fue posible evaluar la sensibilidad a este antibiótico en 3 pacientes, ni a ciprofloxacino en 5 pacientes. En el grupo de tratados con ciprofloxacino no fue posible evaluar la susceptibilidad a este antibiótico en 7 pacientes ni a FMT en otros 4 (tabla 4). El 75,71% de los pacientes que participaron en el estudio se infectaron por patógenos susceptibles o con susceptibilidad intermedia a ciprofloxacino (75,76% en el grupo A y 75,76% en el B) y el 92% a FMT (88,57 en el grupo A y 95% en el B). En la tabla 4 se refleja la susceptibilidad a los agentes antimicrobianos evaluados en el ensayo para los diferentes patógenos aislados, independientemente de cómo hayan sido tratados según el ciego asignado. Para las cepas de E. coli aisladas, la sensibilidad in vitro para FMT fue mucho mayor que para ciprofloxacino. El 70,18% de todos los aislados de E. coli fueron sensibles (sensibles o de sensibilidad intermedia) a ciprofloxacino, y así lo fueron el 70% de los tratados ciprofloxacino y el 70,37% de los tratados con FMT. Inversamente el 96,77% de todos los aislados de E. coli fueron sensibles (sensibles o de sensibilidad intermedia) a FMT, y así lo fueron el 96,55% de los tratados con FMT y el 96,97% de los tratados con ciprofloxacino. El porcentaje de sensibilidad para el resto de gérmenes, expresada igualmente en la tabla 4, pierde valor por el escaso número que representan.

Resultados de eficacia En los 76 pacientes evaluados para erradicación bacteriana y curación clínica se detectó que 30 casos (39,47%) no habían conseguido erradicación bacteriana, fenómeno que sucedió en 16 de 39 pacientes (41,03%) tratados con ciprofloxacino y en 14 de 37 pacientes (37,84%) tratados con FMT. Analizando estos resultados en función de los gérmenes aislados se observa como en el caso de E. coli no se consiguió su erradicación en el 26,92% de los casos para ambos antibióticos. El estudio microbiológico permitió definir si la ausencia de erradicación se debía a persistencia de la infección o a reinfección (tabla 5). Ahora bien, en lo que respecta al objetivo principal del estudio, no se detectaron diferencias entre grupos en la proporción de pacientes que consiguieron erradicación bacteriana en la visita 2 una vez finalizado el tratamiento antibiótico: 62,16% para los pacientes en el grupo A y 58,97% para los del B (Chi-cuadrado, p = 0,776). Desde el punto de vista clínico desaparecieron por completo los síntomas en 64 de los 76 pacientes evaluables (84,21%), siendo la proporción de pacientes que alcanzaron curación clínica mayor en los tratados con FMT, aunque sin que esta diferencia alcanzase significación estadística: 32 de 37 pacientes (86,49%) en el grupo A y 32 de 39 pacientes (82,05%) en el B (Chi-cuadrado, p = 0,591). Un paciente en el grupo A y 2 pacientes en el B presentaron mejoría clínica sin remisión total de síntomas, 4 pacientes en cada grupo presentaron fallo clínico manifiesto y un paciente en el grupo B presentó recaída después de haber tenido inicialmente resolución de la infección (tabla 6). Todos estos datos

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/09/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

Tratamiento de la cistitis en mujer postmenopaúsica Tabla 1

Pacientes Pacientes Pacientes Pacientes Pacientes Pacientes

151

Número de pacientes incluidos en el análisis

que fueron aleatorizados sin tomar la medicación (excluidos en la base de datos) incluidos en el estudio de seguridad excluidos por cultivo basal negativo o ausente definitivamente incluidos como población del estudio evaluados para la erradicación bacteriana y la curación clínica

Grupo A (FMT) N

Grupo B (Cipro) N

59 1 58 20 38 37

59 4 55 11 44 39

Total n (%) 118 5 113 31 82 76

(100) (2,24) (95,76) (26,27) (69,49) (64,41)a

a Supone que un 92,68% de los pacientes definitivamente incluidos fueron evaluados para la erradicación bacteriana y la curación clínica.

Tabla 2

Descripción clínica de los pacientesa Grupo A FMT, N = 38 n (%)

Disuria Urgencia miccional Frecuencia urinaria Dolor de espalda/molestias abdominales Hematuria Temperatura corporal elevada (> 37 ◦ C) a

36 35 38 16 4 0

(94,74) (93,11) (100) (42,11) (10,52) (0)

Grupo B Cipro, N = 44 n (%) 42 41 43 21 9 0

(95,55) (93,18) (97,77) (47,72) (20,46) (0)

Total N = 82 n (%) 78 76 81 37 13 0

(95,12) (92,68) (98,78) (45,12) (15,85) (0)

Signos y síntomas sugestivos de infección del tracto urinario de las vías bajas presentes en las últimas 72 h.

fueron evaluados mediante anamnesis en visita 3, realizada como mínimo al mes de haber finalizado el tratamiento. También se registró el tiempo de desaparición de síntomas, que en la serie total sucedió por término medio a 7,56 ± 4,51 (rango: 1-16; mediana: 8,5) días. El tiempo medio hasta la desaparición de síntomas fue mayor en el grupo tratado con FMT (8,34 ± 4,57 días) que en los tratados con ciprofloxacino (6,78 ± 4,38 días), aunque no se evidenció significación estadística (log-rank, p = 0,837). Todos los datos relativos a la eficacia terapéutica revelan resultados parecidos entre ambos grupos, tanto en lo que respecta a la erradicación bacteriológica en el cultivo practicado a los 5-9 días de haber finalizado el tratamiento (objetivo primario), como a la curación clínica a las 4-6 semanas de haber finalizado el tratamiento (objetivo secundario). En los 76 pacientes evaluables para eficacia el 90,79%

Tabla 3

de los pacientes se consideraron satisfechos con la medicación recibida. En el grupo A 91,89% (34 de 37) pacientes se encontraban satisfechos frente al 89,74% (35 de 39) del B (Fisher test, p = 1,0). En resumen, la satisfacción por parte del paciente fue también parecida.

Resultados de seguridad del tratamiento En lo que respecta a la adherencia y a la seguridad del tratamiento, se han recogido datos relativos a 113 pacientes (95,76% de los que fueron aleatorizados), 58 en el grupo A y 55 en el B. El 100% de los pacientes que recibieron FMT (58 casos) cumplió correctamente el tratamiento (toma de más del 80% de la medicación), mientras que solo se llevó a cabo correctamente en el 83,64% de los que recibieron

Uropatógeno aislado en el urocultivo Grupo A FMT, N = 38 n (%)

Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Morganella morganii Pseudomonas aeruginosa Enterococo Staphylococcus coagulasa negativo Otras enterobacterias

29 1 2 3 0 0 1 1 1

(76,32) (2,63) (5,26) (7,89) (0) (0) (2,63) (2,63) (2,63)

Grupo B Cipro, N = 44 n (%) 34 1 4 1 1 1 2 0 0

(77,27) (2,27) (9,09) (2,27) (2,27) (2,27) (4,55) (0) (0)

Total N = 82 n (%) 63 2 6 4 1 1 3 1 1

(76,83) (2,44) (7,32) (4,88) (1,22) (1,22) (3,66) (1,22) (1,22)

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/09/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

152

J. Palou et al

Tabla 4

Sensibilidad para los patógenos aislados según el tratamiento

Ciprofloxacino Escherichia coli Sa R Klebsiella oxytoca Sa R Klebsiella pneumoniae Sa R Proteus mirabilis Sa R Morganella morganii Sa R Pseudomonas aeruginosa Sa R Susceptibilidad no evaluada Fosfomicina trometamol Escherichia coli Sa R Klebsiella oxytoca Sa R Klebsiella pneumoniae Sa R Proteus mirabilis Sa R Morganella morganii Sa R Susceptibilidad no evaluada a b

Grupo A FMT, N = 38 n (%)b

Grupo B Cipro, N = 44 n (%)b

Total N = 82 n (%)b

19 (70,37) 8 (29,63)

21 (70) 9 (30)

40 (70,18) 17 (29,82)

1 (100) 0 (0)

1 (100) 0 (0)

2 (100) 0 (0)

2 (100) 0 (0)

3 (100) 0 (0)

5 (100) 0 (0)

3 (100) 0 (0)

1 (100) 0 (0)

4 (100) 0 (0)

-

1 (100) 0 (0)

1 (100) 0 (0)

-

1 (100) 0 (0)

1 (100) 0 (0)

5

7

12

28 (96,55) 1 (3,45)

32 (96,97) 1 (3,03)

60 (96,77) 2 (3,23)

0 (0) 1 (100)

1 (100) 0 (0)

1 (50) 1 (50)

0 (0) 2 (100)

3 (75) 1 (25)

3 (50) 3 (50)

3 (100) 0 (0)

1 (100) 0 (0)

4 (100) 0 (0)

-

1 (100) 0 (0)

1 (100) 0 (0)

3

4

7

S: Sensible (incluye microorganismos sensibles y de sensibilidad intermedia); R: resistente. El porcentaje se expresa sobre el 100% para cada especie de patógeno aislado.

Tabla 5

Erradicación bacteriana de los uropatógenosa

Erradicación Persistencia Nueva infección

Grupo A FMT, N = 37 n (%)

Grupo B Cipro, N = 39 n (%)

Total N = 76 n (%)

23 (62,16) 10 (27,03) 4 (10,81)

23 (58,97) 9 (23,08) 7 (17,95)

46 (60,53) 19 (25) 11 (14,47)

Chi-cuadrado, p = 0,776. a Evaluada mediante cultivo de orina en visita 2 (5-9 días después del fin del tratamiento).

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/09/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

Tratamiento de la cistitis en mujer postmenopaúsica Tabla 6

153

Curación clínicaa Grupo A FMT, N = 37 n (%)

Curación clínica Mejoría clínica Fallo clínico Recidiva

32 1 4 0

(86,49) (2,7) (10,81) (0)

Grupo B Cipro, N = 39 n (%) 32 2 4 1

(82,05) (5,13) (10,26) (2,56)

Total N = 76 n (%) 64 3 8 1

(84,21) (3,95) (10,53) (1,32)

Chi-cuadrado, p = 0,591. a Evaluada mediante anamnesis en visita 3 (4-6 semanas después del fin del tratamiento).

ciprofloxacino (46 de 55 casos), debido principalmente al olvido de la medicación prescrita. Esta diferencia en la adherencia terapéutica alcanzó marginalmente significación estadística (p = 0,05). Durante el estudio solo un paciente presentó efecto adverso grave, en el grupo B, que no se consideró relacionado con la medicación. Un total de 26 pacientes sobre 113 casos (23%) presentaron algún efecto adverso. Nueve (34,62%) de tipo urinario, 5 (19,23%) gastrointestinal, 4 (15,38%) infeccioso, 3 (11,54%) traumático, 2 (7,69%) sistema nervioso, 2 (7,69%) musculoesquelético, uno (3,85%) cutáneo. La FMT administrada en 2 dosis separadas 72 h mostró un excelente perfil de tolerancia. Solamente 2 pacientes (3,45%) mostraron efectos adversos probablemente relacionados con la medicación, ambos de grado leve (diarrea). En el grupo de ciprofloxacino 5 pacientes (9,09%) presentaron efectos adversos relacionados con la medicación, 3 de carácter leve (diarrea en 2 casos y candidiasis vulvovaginal) y 2 de carácter moderado (candidiasis orofaríngea y urticaria). El perfil de seguridad de ambos fármacos resulta globalmente también equiparable.

Discusión En función de las evidencias disponibles la mayoría de las guías terapéuticas publicadas recomiendan terapia corta en pacientes premenopáusicas11,16---21 . No obstante, esta recomendación no está tan clara en mujeres posmenopáusicas, en las que existe menor evidencia acumulada con la terapia a corto plazo y en las que se recomienda tener más precaución y mantener el tratamiento durante un periodo de tiempo más prolongado11,22---24 . De hecho existen pocos estudios centrados en mujeres posmenopáusicas, pero la tendencia es aceptar y recomendar la terapia a corto plazo de 3 días con fluoroquinolonas en todas las mujeres que padecen infección del tracto urinario no complicada23,25---29 . Para poder garantizar un tratamiento antibiótico empírico y racional es importante no olvidar el desarrollo de resistencias, por lo que es preciso considerar la epidemiología bacteriana de la infección urinaria de vías bajas de cada medio, entorno o comunidad local y la evolución del estado de resistencias. En este estudio no se detectaron diferencias en la tasa de curación microbiológica o clínica con FMT o ciprofloxacino a las dosis y esquemas estudiados. Ahora bien, se presenta un mejor perfil microbiológico en los estudios de sensibilidad in vivo para FMT, y también un mejor perfil de adherencia

al tratamiento relacionado con la toma de medicación. Una diferencia de 3,2% en términos de erradicación bacteriana y 4,5% en curación clínica a favor de FMT no parece hacer honor a una diferencia en susceptibilidad teórica in vitro del 16,2%, ni tampoco a una diferencia de 16,36% en la adherencia a favor de FMT. Los motivos reales de esta observación se desconocen. Aunque existe un evidente mejor perfil teórico de FMT en función de su menor tasa de resistencias que ciprofloxacino en gérmenes causantes de infección urinaria de vías bajas2,8,12,13 , la desproporción entre la eficacia in vitro e in vivo de FMT puede deberse a varios motivos. En primer lugar el tipo de microorganismo puede influenciar en gran medida la tasa de resistencias. De hecho, la sensibilidad a FMT para gérmenes diferentes a E. coli es más baja30,31 . Por otro lado, la sensibilidad de un antibiótico y su capacidad para erradicar el germen causante de la infección no son paralelas. La actividad in vivo del antibiótico y la necesidad de alcanzar concentraciones tisulares efectivas son elementos clave en este punto32 . Finalmente, la eficacia microbiológica y la eficacia clínica tampoco son equiparables. La población evaluada en términos de eficacia es mucho menor que la evaluada en términos de seguridad. Seguramente se necesitaría un enorme número de pacientes evaluables para poder demostrar diferencias de relevancia clínica a favor de FMT. Ahora bien, este estudio revela la equivalencia terapéutica de ambos regímenes, por lo que las pacientes posmenopáusicas con infección urinaria de las vías bajas no complicada y clínicamente sintomáticas pueden tratarse con 2 dosis de FMT, sin necesitar llevar a cabo un tratamiento de 6 dosis de ciprofloxacino. Además, el cumplimiento de FMT es mucho mejor, los efectos adversos menores y posiblemente la selección de resistencias en el futuro sea menor. Por otro lado, la población de pacientes que padece E. coli productora de betalactamasas de espectro extendido (BLEE) también se beneficia del uso de FMT33---35 . Los datos que pone en evidencia este estudio remedan a los generados en uno de los principales ensayos clínicos llevados a cabo para evaluar la eficacia y seguridad de una dosis única de 3 g de FMT frente a una pauta de 5 días de ciprofloxacino 500 mg, 2 veces al día, en mujeres entre 18 y 65 a˜ nos con cistitis no complicada. Este ensayo reveló la equivalencia de eficacia entre ambos tratamientos31 . Ahora bien, aunque las tasas de erradicación bacteriana asociadas al empleo de FMT en la literatura rondan el 83-98%31,32 en este estudio baja a 62%, incluso a pesar de haber empleado 2 dosis. El estudio se centra en una población difícil que

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/09/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

154 supone una selección en edad y estado hormonal36 . La población estudiada podría presentar con mayor probabilidad problemas de vaciamiento vesical, anomalías del tracto urinario, cistocele, prolapso, déficit hormonal local y otras afecciones crónicas que conllevan a un aumento de bacteriuria asintomática y de infección recurrente. Este hecho explicaría las bajas tasas de curación alcanzadas, tanto en pacientes tratados con FMT como con ciprofloxacino. Parece evidente que la dosis y esquema de tratamiento debe optimizarse en los grupos de pacientes con mayor riesgo de reinfección y peor pronóstico en términos de remisión clínica del proceso. La principal limitación del estudio, a pesar de tratarse de un estudio prospectivo aleatorizado fue la falta de inclusión de los pacientes según estimación inicial. Creemos, que aunque se trata de un cuadro de infección urinaria frecuente en mujeres posmenopáusicas, probablemente la automedicación o el tratamiento por el propio médico de atención primaria cabecera ha dificultado el reclutamiento. Aún así, se observa la misma buena respuesta clínica, aunque no microbiológica en ambos grupos de tratamiento.

J. Palou et al

4.

5.

6.

7.

8.

9.

Conclusión La FMT en la cistitis no complicada suele administrarse en una dosis única de 3 g. No obstante, en las mujeres de mayor edad existe poca experiencia con la terapia corta, por lo que se recomienda ser prudente y mantener el tratamiento más tiempo. La eficacia y seguridad de 2 dosis de FMT 3 g cada 72 h en mujeres posmenopáusicas con clínica de infección urinaria de vías bajas no complicada es la misma que la de ciprofloxacino 250 mg cada 12 h durante 3 días. No obstante, la FMT tuvo en esta población mejor perfil de sensibilidad antimicrobiana y mejor adherencia terapéutica.

Financiación

10.

11.

12.

El ensayo clínico MONE-14 ha sido promovido por los Laboratorios Zambon SAU.

Conflicto de intereses

13.

Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.

Agradecimientos Los autores agradecen a los Dres. Antonio Esteras y Lourdes Sunyer todo el apoyo científico prestado.

14.

15.

Bibliografía 1. Hooton TM. Pathogenesis of urinary tract infections: an update. J Antimicrob Chemother. 2000;46 Suppl. 1:S1---7. 2. Naber KG, Schito G, Botto H, Palou J, Mazzei T. Surveillance study in Europe and Brazil on clinical aspects and antimicrobial resistance epidemiology in females with cystitis (ARESC): Implications for empiric therapy. Eur Urol. 2008;54:1164---75. 3. Schito GC, Naber KG, Botto H, Palou J, Mazzei T, Gualco L, et al. The ARESC study: an international survey on the antimicrobial

16.

resistance of pathogens involved in uncomplicated urinary tract infections. Int J Antimicrob Agents. 2009;34:407---13. Palou J, Pigrau C, Molina I, Ledesma JM, Angulo J, Grupo Colaborador Espa˜ nol del Estudio ARESC. Etiology and sensitivity of uropathogens identified in uncomplicated lower urinary tract infections in women (ARESC Study): implications on empiric therapy. Med Clin (Barc). 2011;136:1---7. Andreu A, Planells I. Grupo Cooperativo Espa˜ nol para el Estudio de la Sensibilidad Antimicrobiana de los Patógenos Urinarios. Med Clin (Barc). 2008;130:481---6. Warren JW, Abrutyn E, Hebel R, Johnson JR, Schaeffer AJ, Stamm WE. Guidelines for antimicrobial treatment of uncomplicated acute bacterial cystitis and acute pyelonephritis in women. Clin Infect Dis. 1999;29:745---58. Marchese A, Gualco L, Debbia EA, Schito GC, Schito AM. In vitro activity of fosfomycin against gram-negative urinary pathogens and the biological cost of fosfomycin resistance. Int J Antimicrob Agents. 2003;22 Suppl. 2:S53---9. Knottnerus BJ, Nys S, ter Riet G, Donker G, Geerlings SE, Stobberingh E. Fosfomycin tromethamine as second agent for the treatment of acute, uncomplicated urinary tract infections in adult female patients in The Netherlands? J Antimicrob Chemother. 2008;62:356---9. Andreu A, Alos JI, Gobernado M, Marco F, de la Rosa M, Garcíanol para el Estudio de la Rodríguez JA, Grupo Cooperativo Espa˜ Sensibilidad Antimicrobiana de los Patógenos Urinarios. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2005;23:4---9. Gupta K, Hooton TM, Naber KG, Wullt B, Colgan R, Miller LG, et al., Infectious Diseases Society of America; European Society for Microbiology and Infectious Diseases. International Clinical Practice Guidelines for the treatment of acute uncomplicated cystitis and pyelonephritis in women: A 2010 update by the Infectious Diseases Society of America and the European Society for Microbiology and Infectious Diseases. Clin Infect Dis. 2011;52:103---20. Grabe M, Bjerklund-Johansen TE, Botto H, Wullt B, C ¸ ek M, Naber KG, et al. Guidelines on Urological Infections. European Association of Urology. 2012. Disponible en: http://www.uroweb.org Tena D, González-Praetorius A, González JC, Heredero E, Illescas S, Sáinz de Baranda C, et al. Evolución del patrón de sensibilidad de Escherichia coli en infecciones del tracto urinario diagnosticadas en la comunidad durante el periodo 2003-2007. Estudio multicéntrico en Castilla la Mancha. Rev Esp Quimioter. 2010;23:36---42. Gobernado M, Valdés L, Alós JI, García-Rey C, Dal-Ré R, García-de-Lomas J, the Spanish Surveillance Group for Urinary Pathogens. Antimicobial susceptibility of clinical Escherichia coli isolates from uncomplicated cystitis in women over a 1-year period in Spain. Rev Esp Quimioter. 2007;20: 68---76. Llor C, Aspiroz C, Cano A, Barranco M. Debería revisarse la utilización de amoxicilina y ácido clavulánico y quinolonas como antibióticos de primera elección en las infecciones no complicadas del tracto urinario. Atención Primaria. 2012;44:443---4. Sádaba B, Azanza JR, García-Quetglas E, Honorato J. Fosfomicina trometamol. Dosis múltiples como pauta larga en el tratamiento de las infecciones urinarias bajas. Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2006;24:546---50. Milo G, Katchman EA, Paul M, Christiaens T, Baerheim A, Leibovici I. Duración del tratamiento antibacteriano para la infección urinaria no complicada en mujeres. La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software. com (Traducida de: The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/09/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

Tratamiento de la cistitis en mujer postmenopaúsica 17. Tice AD. Short-course therapy of acute cystitis: a brief review of therapeutic strategies. J Antimicrob Chem. 1999;43 Suppl. A:S85---93. 18. Iravani A, Tice AD, McCarty J, Sikes DH, Nolen T, Gallis HA, et al. Short course ciprofloxacin treatment of acute uncomplicated urinary tract infection in women. The minimum effective dose. The Urinary Tract Infection Study Group [corrected]. Arch Intern Med. 1995;155:485---94. 19. Iravani A, Klimberg I, Briefer C, Munera C, Kowalsky SF, Echols RM, et al. A trial comparing low-dose, short-course ciprofloxacin and standard 7-day therapy with co-trimoxaazole or nitrofurantoin in the treatment of uncomplicated Urinary Tract Infection. J Antimicrob Chemother. 1999;43 Suppl. A:S67---75. 20. Katchman EA, Milo G, Paul M, Chritiaens T, Baerheim A, Leibovici L. Three-day vs longer duration of antibiotic treatment for cystitis in women: systemic review and meta-analysis. Am Journal Med. 2005;118:1196---207. 21. Jardin A. A general practitioner multicenter study: fosfomycin trometamol single dose versus pipemidic acid multiple dose. Infection. 1990;18 Suppl. 2:S89---93. 22. Shortliffe LM, McCue JD. Urinary tract infection at the age extremes: pediatrics and geriatrics. Am J Med. 2002;113 Suppl. 1A:S55---66. 23. Lutters M, Vogt N. Duración del tratamiento antibiótico para las infecciones urinarias bajas sintomáticas no complicadas en ancianas. Biblioteca Cochrane Plus, 2006, N◦ 1. 24. Beveridge LA, Davey PG, Phillips G, McMurdo ME. Optimal management of urinary tract infections in older people. Clin Interv Aging. 2011;6:173---80. 25. Raz R, Rozenfeld S. 3-day course of ofloxacin versus cefalexin in the treatment of urinary tract infections in postmenopausal women. Antimicrob Agents Chemother. 1996;40:2200---1. 26. Vogel T, Verreault R, Gourdeau M, Morin M, Grenier-Gosselin L, Rochette L. Optimal duration of antibiotic therapy for uncomplicated urinary tract infection in older women: a double-blind randomized controlled trial. CMAJ. 2004;170: 469---73. 27. Ferraro G, Ambrosi L, Bucci R, Palmieri G. Fosfomycin trometamol versus Norfloxacin in the treatment of uncomplicated lower

155

28.

29.

30.

31.

32.

33.

34.

35.

36.

urinary tract infections in the elderly. Chemotherapy. 1990;36 Suppl. 1:S46---9. Guibert J, Capron MH, Giacomino A. Treatment of noncomplicated acute cystitis in women: lomefloxacin versus pefloxacin. Presse Med. 1996;25:1271---5. Guibert J, Mazeman E, Colau JC, Delavault P. Acute cystitis in women over 50 years of age. Efficacy of pefloxacin with single dose and norfloxacin for 10 days. Presse Med. 1993;22:288---92. Miniassian MA, Kewis DA, Chattopadhyay D, Bovill B, Duckworth GJ, Williams JD. A comparison between single-dose fosfomycin trometamol (Monuril) and a 5-day course of trimethoprim in the treatment of uncomplicated lower urinary tract infection in women. Int J Antimicrob Agents. 1998;10:39---47. Ceran N, Mert D, Kocdogan FY, Erdem I, Adalati R, Ozyurek S. A randomized comparative study of single-dose fosfomycin and 5-day cuprofloxacin in female patients with uncomplicated lower urinary tract infections. J Infect Chemother. 2010;16:424---30. Patel SS, Balfour SA, Bryson HM. Fosfomycin tromethamine: a review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy as a single-dose oral treatment for acute uncomplicated lower urinary tract infections. Drugs. 1997;53:637---56. Ungheri D, Albini E, Belluco G. In vitro susceptibility of quinolone-resistant clinical isolates of Escherichia coli to fosfomycin trometamol. J Chemother. 2001;14:237---40. de Cueto M, Hernández JR, López-Cerero L, Morillo C, Pascual A. Actividad de fosfomicina sobre cepas de Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae productoras de betalactamasas de espectro extendido. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2006;24:613---6. Rodríguez-Ba˜ no J, Alcalá JC, Cisneros JM, Grill F, Oliver A, Horcajada JP, et al. Community infections caused by extendedspectrum ␤-lactamase-producing Escherichia coli. Arch Intern Med. 2008;168:1897---902. Gobernado M, Valdés L, Alós JI, García-Rey C, Dal-Ré R, García-de-Lomas J, Spanish Surveillance Group for Urinary Pathogens. Quinolone resistance in female outpatient urinary tract isolates of Escherichia coli: age-related differences. Rev Esp Quimioter. 2007;20:206---10.