Alta capacidad regenerativa Alta reserva funcional

Manifestación de insuficiencia: tejido remanente < 70% de la masa hepática

Recupera rápida y completamente su función a partir de un 30% de la masa hepática original

Diagnóstico temprano de trastornos agudos o fases iniciales de trastornos crónicos más difícil

La capacidad regenerativa, en contextos tisulares anormales es factor principal del desarrollo de trastornos crónicos del hígado, aún después de que ha desaparecido el agente causal inicial

Modelo en arcilla de hígado de oveja para adivinación Babilonia, 1900 – 1600 AC (probablemente de Sippar, Irak)

Histopatología

Manifestaciones clínicas

Análsis Bioquímicos y hematicos Enzimas hepáticas: AST, ALT, GGT, FA Bilirrubina y ácidos biliares (plasma) Albumina y proteínas totales (plasma) Protrombina y tromboplastina Hematocrito y plaquetas

rumiantes

monogástricos

Cara visceral – rumiante

Hilio

Lóbulo triangular

Lóbulo izquierdo

Lóbulo derecho

Vesícula biliar

Masa hepática / Tamaño hepático

2,2 % de la masa corporal

Varía (1,4 – 3,0 %) proporcionalmente al consumo de energía digestible

Significado del peso del órgano a la necropsia

Conectivo (macro) Solo visible en vasos principales y Cápsula de Glison

Parénquima Hepatocitos (90%) Células de Kupffer Células Endoteliales Células Ito o Estrelladas

Vasos Vena Porta à flujo : mono 75% vs rum 90% Vena hepática Arteria hepática Conductos Biliares

Cápsula de Glisson Tejido conectivo

Parénquima

Conectivo interlobullilar cerdo

Lobulillo Hepático ≈1mm

Conectivo visible en áreas (tríadas) portales en todaslas especies

Conectivo interlobbulillar: solo visible en cerdos

Límites de áreas portales y loulillos en hígado de bovino

Conectivo visible solo en áreas (tríadas) portales

Fibrosis

Aumento del conectivo interlobulillar y en áreas portales en la enfermedad hepática crónica

Tejido Conectivo

Cordones de hepatocitos

Malla de fibras de reticulina rodeando los sinusoides reticulina

cordón de hepatocitos

sinusoides

cordones

Célula de Kupffer

Célula endotelial

Canalículo biliar

Hepatocito

Diferencias lobulillares en la tensión de O2

PV

O2 40 µmol/l

PP

O2 85 µmol/L PV

O2 40 µmol/l

PP: región periportal o centroacinar PV: región perivenosa, centrolobulillar o periacinar

Lobulillo Hepático = hexágono, aproximadamente

O2

O2 O2

Lobulillo portal = triángulo, aproximadamente

O2

O2 O2

Acino Hepático = rombo, aproximadamente

O2

O2 O2

Zonas del acino hepático

O2 PV PP

O2

Diferencias en el riesgo de necrosis por alteraciones en el flujo sanguíneo: > en PV

Diferencias en la expresión génica à diferencias intralobulillares en las funciones de los hepatocitos

Insuficiencia cardíaca derecha: Hígado en nuez moscada Diferencias entre PV y PP en el riesgo de necrosis por caída en el flujo sanguíneo hepático y tensión de O2 PV > PP

à Congestión pasiva à Insuficiencia cardíaca derecha

Fibrosis periacinar (periportal o centrolobulillar)

Insuficiencia cardíaca derecha: Hígado en nuez moscada

Intoxicación aguda por Cu: Necrosis centrolobulillar o periacinar

Cordones de hepatocitos vivos en zona periportal

Necrosis de hepatocitos: Núcleos picnóticos; citoplasma eosinófilo

Hemorragia centrolobulillar

Vena centrolobulillar

en serosas. En duodeno y primera porción de yeyuno el contenido apareció de color rojo y se comprobó la presencia de hemorragias petequiales en la mucosa. El Intoxicación aguda por Cu - Figura 3. Fragmento de hoja

Necrosis y hemorragia centrolobulillar o periacinar demarcación del patrón lobulillar distribuido en forma

Disociación leve, 40X. Escal

Figura 2. Hígado con demarcación difusa del patrón Figura 4. Detalle de un trico lobulillar. parqui. Disociación leve, 100 Apariencia macroscópica “puntillado hemorrágico”: hemorragia y necrosis siguiendo patrón centrolobulillar de distribución difusa.

Intoxicación aguda por Cu Necrosis y hemorragia centrolobulillar o periacinar

Necrosis centrolobulillar o periacinar

Cordones de hepatocitos vivos

Vena centrolobulillar

Necrosis de hepatocitos en el centro del lobulillo

Zonas del acino hepático

O2 PV PP

O2

Diferencias en el riesgo de necrosis por alteraciones en el flujo sanguíneo: > en PV

Diferencias en la expresión génica à diferencias intralobulillares en las funciones de los hepatocitos

Periportal (PP, zona 1)

éO2

Perivenoso (PV, zona 3)

êO2

Xenobióticos Retículo endoplásmico liso Citocromo P450 Enzimas reductoras de NADP RO alquil (NADHP + PAPS) à ROH sulfato

H2O2 y Electrófilos cit P-450 (+) GSH (+) H2O + Conjugados

Retículo endoplásmico liso +++ Citocromo P450 +++ Enzimas reductoras de NADP +++ UDP glucuronosyltransferasa +++ RO alquil (NADHP + UDPG) à RO Glucurónido

H2O2 y Electrófilos cit P-450 +++++ GSH (++) H2O + Conjugados

Toxinas vegetales (Wedelia, Cestrum, Xanthium, algas) Drogas (acetaminofeno)

Necrosis centrolobulillar

Cambios de curso agudo

Hígado crónicas - intoxicación por aflatoxinas

Aflatoxinas

Fibrosis Proliferación de conductos biliares Hepatocitos agrandados

Cambios de curso crónico

A. Metabolismo de compuestos nitrogenados 1. Síntesis de proteínas constitutivas Proteínas de membranas y organelas Microfilamentos y microtúbulos Enzimas (ALT, AST, FA, GGT) 2. Síntesis y exportación de proteínas plasmáticas (90%) Albúmina

Provisión aminoácidos a los tejidos integridad de mucosas

presión coloide osmótica

Úlceras

Edema Factores de la coagulación (excepto el VIII) Inhibidores de coagulación

II, VII, IX y X

Coagulopatías y petequias

Vitamina K

A. Metabolismo de compuestos nitrogenados

Degradación de proteínas constitutivas y proteínas y péptidos plásmáticos

Metabolismo del Amoníaco

NH4+

urea

Encefalopatía

Metabolismo de aminoácidos (AA) Glucosa

AA-NH2

NH4+ C-C-C-C

AA-NH2 tejidos

B. Metabolismo de Carbohidratos

1. Gluconeogénesis

Aminoácidos (tejidos, intestino delgado)

NH4

C-C-C-C

2. Síntesis y almacenamiento de glucógeno Glucógeno hepático

Precursores de glucosa

Lactato (tejidos)

Propionato (rumen, ciego, colon)

Glicerol (tejido adiposo)

Glucosa

tejidos 3. Glucogenólisis

C. Metabolismo de lípidos 1. Captación y oxidación de AGNE plasmáticos 2. Síntesis de triacilglicéridos 3. Síntesis y exportación de lipoproteínas plasmáticas TAG

Ácidos grasos Aminoácidos

Apoproteínas

VLDL tejidos

4. Síntesis y exportación de cuerpos cetónicos Ácidos grasos

Acetil-CoA

Acetoacético

B-OH-butirato

Metabolismo del colesterol Síntesis y excreción biliar de ácidos y sales biliares Captación de ácidos biliares

Concentración de ácidos biliares en plasma

C. Metabolismo del grupo hemo 1. Captación, conjugación y excreción biliar de bilirrubina

Hiperbilirrubinemia e ictericia

D. Metabolismo de xenobióticos y radicales libres Biotransformación, conjugación y excreción biliar (o urinaria) de compuestos tóxicos de origen endógeno o exógeno (citocromo P450)

Producción de radicales libres y metabolitos secundarios con actividad oxidante sobre membranas.

Periportal (PP zona 1) éO2

Perivenoso (PV zona 3) êO2

Compuestos nitrogenados Síntesis de proteínas exportables: albúmina; globulinas, factores de la coagulación, Inhibidores de la coagulación Síntesis de urea (precursores: NH3 y AA)

Síntesis de glutamina (precursores: NH3 y glutamato)

Carbohidratos Gluconeogénesis Síntesis de Glucógeno Glucógenolisis Liberación de glucosa a plasma

Captación de glucosa Sintesis de Glucógeno Glucógenolisis Glicólisis (glucoquinasa ++)

Lípidos < síntesis de AG (0,66 PV) < tasa de esterificación en TAG (0,66 PV) y VLDL (0,66 PV) > oxidación de AG

> síntesis de AG > Tasa de esterificación en TAG y VLDL < oxidación de AG (0,75 PP)

= tasa de secresión de VLDL y cetogénesis

Periportal (PP, zona 1)

éO2

Perivenoso (PV, zona 3)

êO2

Hemo Síntesis y secresión de bilis (2 x PV)

Síntesis y secresión de bilis

Captación de ácidos biliares (++)

Captación de ácidos biliares (+) Xenobióticos

Retículo endoplásmico liso Citocromo P450 Enzimas reductoras de NADP RO alquil (NADHP + PAPS) à ROH sulfato

H2O2 y Electrofilos cit P-450 (+) GSH (+) H2O + Conjugados

Retículo endoplásmico liso +++ Citocromo P450 +++ Enzimas reductoras de NADP +++ UDP glucuronosyltransferasa +++ RO alquil (NADHP + UDPG) à RO Glucurónido

H2O2 y Electrofilos cit P-450 +++++ GSH (++) H2O + Conjugados

ALT/GPT Alanino amino transferasa (Alanine-aminotranferase) Muy usada como Enzima hepática en perro y gato, aunque no es específica. Transaminasa abundante en citosol de los hepatocitos Se libera durante una necrosis severa, aguda y difusa. Incremento importante 2x o 3x normal Incrementos importantes 4-5x pueden ocurrir en enfermedades GIT, falla cardíaca y anemia hemolítica, estasis biliar, terapia con glucocorticodides o anticonvulsivantes Vida media 24 h -> aumenta durante 2 o 3 días después de la lesión y vuelve a valores basales en 5-6 días si el daño no continua. Aumento sostenido = daño persistente

Aminotransferase level

In cases of acute viral hepatitis, aminotransferase levels usually peak before jaundice appears and have a more gradual decrease thereafter, and there is a greater increase in serum bilirubin levels (Fig. 3).31 Jaundice occurs in about 70% of cases of acute hepatitis A infection, 33%–50% of cases of acute hepatitis B infection and 20%–33% of cases of acute hepatitis C infection.5 LDH concentration is al-

idence of hepatitis B surface antigens. If test results for HCV antibodies are negative and there is no evidence of acute hepatitis A or B infection, testing for HCV RNA may be a useful strategy since a recent study has demonstrated that, although these patients are rarely at risk of acute liver failure, they may benefit from early antiviral treatment.34

N x 10

Nx5

N

Time Fig. 3: Schematic representation of the rate of change of aminotransferase and bilirubin levels in a patient with acute ischemic hepatitis (green area, yellow area respectively) and acute viral hepatitis (blue area, orange area respectively). It is important to underscore that the pattern of enzyme alteration may vary and occasionally appear similar if a single observation point is taken into consideration (arrows). CMAJ • FEB. 1, 2005; 172 (3)

371

erate range of increase (5–10 times the upper reference (Fig. 2). Moreover, the degree of elevation varies during limit, at 200 IU/L for AST [sensitivity 91%, specificity the course of injury and depends on when the enzyme lev95%] and 300 IU/L for ALT [sensitivity 96%, specificity els were tested (Fig. 3). 94%]). 26 Thus, the academic attribution of cause and Despite these ambiguities, the magnitude and rate of Concentración sérica de amino transferasa en diferentes enfermedades del hígado “severity” of acute damage on the basis of the magnitude of change of aminotransferase alteration may provide initial

Ischemic or toxic liver injury

Aminotransferase level, IU/L

10 000 Acute viral hepatitis Alcoholic liver disease

1000

Liver cirrhosis

Autoimmune hepatitis

Chronic hepatitis

100 Reference range

10

Fig. 2: Serum aminotransferase levels in various liver diseases. Patients with acute viral or ischemic or toxic liver injury reach the highest aminotransferase levels, but there is a broad overlap in aminotransferase values between patients with acute alcoholic hepatitis and autoimmune hepatitis as well as between patients with chronic hepatitis and liver cirrhosis. Both chronic hepatitis and cirrhotic patients may have aminotransferase levels within the reference range. The red line indicates the upper limit of the reference range. Table 2: Biochemical features of common causes of moderate to marked increase in aminotransferase levels

or toxic liver injury reach the highest aminotransferase levels, but there is a broad overlap in aminotransferase values between patients with acute alcoholic hepatitis and autoimmune hepatitis as well as between patients with chronic hepatitis and liver cirrhosis. Both chronic hepatitis and cirrhotic patients may have aminotransferase levels within the reference range. The red line indicates the upper limit of the reference range. Table 2: Biochemical features of common causes of moderate to marked increase in aminotransferase levels Aminotransferase level increase (value × URL)

Bilirubin level increase (value × URL)

> 10 to > 50

10

10

5–10

Acute biliary obstruction

5–10

5–10 to > 10

Alcoholic hepatitis

5–10

5–10 to > 10

Cause Ischemic injury

Toxic injury

Acute viral hepatitis

Comments AST > ALT; rapid decrease of aminotransferase levels after initial peak ALT/LDH ratio < 1 Presence of comorbid conditions Pattern of enzyme alteration similar to that of ischemic hepatitis History suggestive of toxic injury Slow decrease of aminotransferase levels Presence of risk factors Aminotransferase increase precedes cholestasis Presence of typical symptoms AST/ALT ratio > 2 May occur as both acute and acute-onchronic injury

Note: URL = upper reference limit, AST = aspartate aminotransferase, ALT = alanine aminotransferase, LDH = lactate dehydrogenase.

370

JAMC • 1er FÉVR. 2005; 172 (3)

Fosfatasa alcalina (FA) Alcaline phosphatase (ALP) §  Función Escinde grupos fosfato de diferentes moléculas, en medio alcalino. Participa de la formación de fosfato de calcio, durante la mineralización del hueso. §  Hígado La isoenzima hepática está asociada a la membrana plasmática de los canalículos biliares, en el polo secretor de los hepatocitos, y de las células epiteliales de los conductos biliares (Figura 1)

Figura 1. La FA de color rojo aparece en relación con los canalículos biliares entre los hepatocitos.

§  Otros tejidos Otras isoenzimas de FA están presentes en hueso, intestino, túbulos renales y placenta. Las isoenzimas intestinales, renales y placentarias tienen vida media breve, de 2 a 6 minutos, por lo que es poco probable que el aumento plasmático sostenido de FA se deba a enfermedades de estos tejidos. §  Plasma La FA aumenta en plasma cuando una enfermedad de origen hepatocelular o del tracto biliar provoca colestasis intra o extra hepática. Aumenta en plasma también cuando hay un estímulo de la actividad osteoblástica en animales jóvenes en crecimiento o en enfermedades óseas, en ciertos carcinomas y en tumores mamarios, durante la terapia con glucocorticoides endógenos y exógenos en los perros (pero no en los gatos) o con anticonvulsivantes.

Gama-glutamiltransferasa (GGT) Gamma-glutamyltransferase

GSH

GGT

γ-glutamilcisteína

glicina

GS glicina §  Hígado Está asociada a la membrana plasmática del hepatocito, con el sitio activo dirigido hacia el exterior de la célula. Metaboliza el glutatión reducido (GSH) extracelular y transfiere la γ-glutamil cisteína al interior celular para la síntesis de glutatión (GS), el antioxidante más importante en el medio intracelular. Tiene un rol fudamental en la protección celular contra radicales libres, en la remodelación ósea y en la síntesis de leucotrienos. §  Plasma Aumenta en casos de enfermedades que provoquen colestasis intra o extra hepática, en la terapia con glucocorticoides y otras drogas que inducen la expresión de enzimas en hígado, en el hiperadrenocortisismo, y en todas las condiciones en las que aumenta la producción intracelular de radicales libres y los requerimientos de GS. No esta elevada en terapia con anticonvulsivantes o cuando la actividad osteoblástica es elevada (el crecimiento en jóvenes y las enfermedades óseas): es útil para distinguir si el aumento plasmático de ALP proviene de una enfermedad ósea o hepática

Manifestaciones clínicas observadas en perros con aflatoxicosis Newman y col (2005) Aflatoxicosis in nine dogs after exposure to contaminated commercial dog food J Vet Diag Invest 19:168-175

MULTIPLICIDAD DE MANIFESTACIONES

Bioquímica clínica en perros con aflatoxicosis Newman y col (2005) Aflatoxicosis in nine dogs after exposure to contaminated commercial dog food J Vet Diag Invest 19:168-175

ICTERICIA

ASCITES

ASCITES

Encefalopatía Convulsiones Depresión Cambio de conducta Conductas repetitivas Ceguera

Hígado Graso Lipidosis (gatos) Aflatoxicosis (perros) Diabetes (gatos y perros) Cetosis (Vacunos) Toxemia de la preñez (Ovinos)

Ácidos grasos no esterificados

cuerpos cetónicos

Oxidación

BOHB

Formación de TAG Síntesis de apo-proteínas Síntesis de VLDL VLDL

Ácidos grasos no esterificados

cuerpos cetónicos

Oxidación

Formación de TAG TGA en hepato cito

Síntesis de apo-proteínas Síntesis de VLDL VLDL

BOHB

Necrosis - focal - centrolobulillar - de zona media - periportal - masiva o submasiva

Necrosis focal -  bacterias (ascendente via biliar o por septicemia) -  protozoarios

Necrosis focal

Necrosis focal

Necrosis focal

Necrosis multifocal hepática en un ternero de 3 meses de edad con micosis sistémica (Foto: Donal Toolan)

Necrosis focal

Necrosis focal

Necrosis focal

Necrosis licuefactiva alrededor de un abceso hepático

Necrosis centrolobulillar -  toxinas vegetales (Wedelia, Cestrum, Xanthium, algas) -  intoxicación aguda o crónica con cobre -  intoxicación por drogas (acetaminofeno)

Necrosis centrolobulillar o periacinar

Necrosis centrolobulillar o periacinar

Necrosis centrolobulillar o periacinar

Necrosis y hemorragia periacinar (hígado de ratón tratado con acetaminofeno)

Necrosis por cyanobacterias

Hepatitis Viral

Necrosis de células individuales Infiltración leucocitaria y fibrosis zona periportal Cuerpos de inclusión en hepatocitos

Necrosis masiva Colapso de estructura cordonal (restos de citoplasmas y núcleos picnóticos) Agrupamiento de conductos biliares de tríadas portales opuestas

Hepatitis Viral (perro)

Infiltración leucocitaria y fibrosis periportal Cuerpos de inclusión en hepatocitos

Hepatitis Viral (perro)

2 1

Necrosis individual (1) Cuerpos de inclusión en hepatocitos (2)

Distribución de tejido conectivo en hígado normal Fibrosis asociada a enfermedades crónicas del hígado

Cápsula de Glisson

Conectivo en espacio porta

Enfermedad crónica del hígado Fibrosis - portal o lobulillar - puentes de colágeno Proliferación de conductos biliares - conductos abiertos o ciegos - estasis biliar Formación nódulos regenerativos de hepatocitos -  organización cordonal ausente -  capilares no fenestrados -  cambio graso o vacuolización de hepatocitos aislados

Hígado en nuez moscada: fibrosis periacinar

Hígado en nuez moscada

Fibrosis y regeneración nodular

Fibrosis y regeneración nodular

Fibrosis y regeneración nodular

Fibrosis y regeneración nodular

Fibrosis y regeneración nodular

Fibrosis y regeneración nodular

Aumento del conectivo interlobulillar y en áreas portales en la enfermedad hepática crónica

Cirrosis micronodular

Cirrosis micronodular

Cirrosis macronodular

ASCITES