ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOS. La penicilina fue el primer antibiótico usado clínicamente en 1941. El agente menos tóxico de la clase es el primero en haber sido descubierto. Originalmente se obtuvo del hongo Penicillium notatum, pero la fuente actual es un mutante que la produce con mayor abundancia: el P. chrisogenum. El núcleo de la penicilina es un anillo de tiazolidina y uno betalactámico unidos a cadenas laterales por enlaces amida. La penicilina G tiene un grupo benzilo como cadena lateral (R), es la penicilina original usada clínicamente. La cadena lateral de la penicilina natural puede separarse mediante una amidasa para producir ácido 6-aminopenicilánico. Luego pueden fijarse otras cadenas laterales para producir diferentes penicilinas semisintéticas con actividades antibacterianas particulares y perfiles farmacocinéticas distintas. En el grupo carboxilo unido al anillo tiazolidínico se pueden formar sales con Na y K,. La penicilina G sódica es muy hidrosoluble e inestable, por ello las soluciones de penicilina G sódica se preparan en el momento que van a ser utilizadas. La unidad de medida que utilizan son las Unidades Internacionales (UI) a saber: 1.600.000 UI equivale a 1 gr. De penicilinas.

MECANISMO DE ACCIÓN TODOS LOS ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOS INTERFIEREN CON LA SÍNTESIS DE LA PARED BACTERIANA.

Las bacterias sintetizan un pentapéptido con ácido UDP-N-acetimurámico, llamado nucleótido de Park y UDP-N- glucosamina. Los residuos peptidoglucanos se unen entre sí formando largas cadenas y liberando UDP. El paso final es la escisión de la D-alanina Terminal de las cadenas peptídicas por transpeptidasas; la energía liberada se utiliza para establecer uniones cruzadas entre las cadenas peptídicas de hebras vecinas. Estas uniones cruzadas proporcionan estabilidad y rigidez a la pared celular. Los antibióticos betalactámicos inhiben las traspeptidasas y las uniones cruzadas no pueden formarse. Estas enzimas y las proteínas relacionadas constituyen las proteínas fijadoras de penicilina (PBP) que han sido localizadas en la membrana celular bacteriana. Cuando la bacteria se divide y multiplica, pasa por varias etapas, en la tercera etapa o crecimiento logarítmico de la bacteria, ocurre la modificación si está en presencia de un antibiótico betalactámico, se produce una pared deficiente. El exterior de la bacteria es hiperosmótico, las paredes deficientes permiten el ingreso de líquido, la bacteria se hincha y estalla. De esta manera los betalactámicos ejercen su acción bactericida. Cuando los microorganismos se están multiplicando activamente, la síntesis de la pared celular es rápida y los antibióticos betalactámicos son más letales en esta fase. La sangre, el pus y los líquidos titulares no interfieren con la acción antibacteriana de los antibióticos del grupo. PENICILINA G (BENCILPENICILINA). Son de espectro reducido, su actividad se limita principalmente a G+

Sensibles: estreptococos, neumococos, neisseria gonorrhoeae y meningitidis, b. anthracis, corinebacterium diphtheriae, clostridium, espiroquetas, b. melaninogénicus, fusobacterias, peptoestreptococos. Resistentes: staphilococcus aureus, gonococos, b. fragilis , y la mayoría de los G-. Resistencia bacteriana: Muchas bacterias son insensibles a la penicilina G porque en ellas la enzima diana y las PBP se localizan profundamente bajo la barrera lipoproteica donde la penicilina G es incapaz de penetrar o tienen baja afinidad por el antimicrobiano. El mecanismo primario de resistencia es la producción de penicilinasa. La penicilinasa es una betalactamasa que abre e inactiva el anillo betalactámico, por ello deja a la penicilina incapaz de producir su acción. Los G+ fabrican mucha de esta enzima que se difunde al medio circundante protegiendo a otras bacterias generalmente sensibles. Las G- tienen canales “porinas” formados por proteínas específicas ubicadas en sus membranas externas. La permeabilidad de algunos betalactámicos a través de estos canales varía, algunos G- se vuelven resistentes por pérdida o modificación de las porinas. RESISTENCIA BACTERIANA  PUEDE PRODUCIRSE POR:  INACTIVACIÓN DEL ANTIBIÓTICO POR LA BETALACTAMASA.  MODIFICACIÓN DEL SITIO DE UNIÓN DE LAS PFP.  ACCESO DIFICIL DEL ANTIMICROBIANO AL SITIO DE UNIÓN CON LA PFP. Farmacocinética: La penicilina G no es ácido resistente, por ello menos de un tercio de la dosis oral activa es absorbida. En los lactantes y ancianos la absorción es mayor porque la acidez gástrica es menor. La absorción por vía intramuscular es rápida y completa, los niveles plasmáticos se alcanzan a los 30 minutos. Se distribuye en el líquido extracelular, llega a la mayoría de los líquidos corporales, pero la penetración en las cavidades serosas y en el líquido cefalorraquídeo es baja. Sin embargo en presencia de inflamación (sinovitis, meningitis) pueden alcanzarse cantidades suficientes en esos sitios. Circula

unido a proteínas plasmáticas. Se metaboliza poco porque la excreción es rápida (10% filtración glomerular y 90% secreción tubular). La semivida plasmática es de 30 minutos y aumenta en niños, ancianos y en insuficiencia renal. El probenecid a demostrado disminuir el vol de distribución y bloquear la secreción tubular de penicilina G. Efectos adversos: La penicilina G es uno de los antibióticos menos tóxicos, el dolor en el sitio de la inyección intramuscular, las náuseas de la ingestión oral y la tromboflebitis en la vena inyectada son expresiones de irritación dependiente de la dosis. La toxicidad cerebral puede manifestarse como confusión mental. Hipersensibilidad: Estas reacciones son el problema fundamental en el empleo de penicilinas o sus derivados, las manifestaciones son erupciones cutáneas, prurito, urticaria y fiebre. Agitación, edema angioneurótico y anafilaxia son raras, pero puede ser mortal. Es fundamental realizar una correcta historia clínica y ante la menor duda elegir otro grupo de antibióticos. Todas las penicilinas pueden causar alergia, en un paciente que previamente toleró la penicilina, puede desarrollar alergia en una administración posterior, o a la inversa. Existe también la sensibilidad cruzada entre diferentes tipos de penicilina. Se puede realizar una prueba, pero una prueba intradérmica negativa no descarta la posibilidad de hipersensibilidad. Prueba por escarificación: una gota del agente sobre la piel y múltiples pinchazos. Prueba intradérmica con 2 a 10 UI El uso tópico de la penicilina es muy sensibilizante. PENICILINAS SEMISINTÉTICAS Se producen combinando cadenas laterales específicas o incorporando precursores en los cultivos de hongos. Por lo tanto las penicilinas procaína y benzatínica son sales de penicilina G y no penicilinas semisintéticas. El objetivo de las semisintéticas es superar las deficiencias de la penicilina G a saber: - poca eficacia oral - susceptibilidad a las penicilinazas - espectro de actividad estrecho

- reacciones de hipersensibilidad Clasificación: 1- alternativa ácido resistente: fenoximetilpenicilina (penicilinaV). 2- penicilinas resistentes a las penicilinazas: meticilina, cloxacilina. 3- Penicilinas de amplio espectro o espectro extendido: a) Aminopenicilinas: ampicilina, bacampicilina, amoxicilina. b) Carboxipenicilinas: carbenicilina, ticarcilina. c) Ureidopenicilinas: piperacilina, mezlocilina. 1- Fenoximetilpenicilina: difiere de la penicilina G solamente porque es estable en medio ácido, por ello tiene una mejor absorción oral, los niveles en sangre se alcanzan en una hora y la semivida plasmática es de 30 a 60 min. El espectro antimicrobiano es idéntico a la penicilina G. Es adecuado para tratar la mayoría de las infecciones odontológicas leves y GUNA, pero no es confiable en infecciones más graves. Se usa en faringitis, sinusitis, otitis media, puede emplearse en profilaxis de fiebre reumática. 2- estos congéneres tienen cadenas laterales que protegen al anillo betalactámico del ataque de las penicilinazas estreptocócicas. Su única indicación son las infecciones causadas por estafilococos productores de penicilinazas. No son resistentes a las betalactamasas de los G-: -Meticilina: Es muy resistente a la penicilinasa pero no es ácido resistente y por ello no debe administrarse por vía oral, sí inyectable. Ha sido ampliamente reemplazada por la cloxacilina. -Cloxacilina: es muy resistente a las penicilinazas y al ácido. No se usa con frecuencia en odontología ya que son raras las infecciones estafilocócicas en la cavidad bucal. Se absorbe en forma incompleta pero segura por vía oral, se une a proteínas plasmáticas en un 90%. La eliminación se produce fundamentalmente en el riñón y también en parte en el hígado, la semivida plasmática es de una hora. Dosis: 0.25 a 0.5g por vía oral cada 6 hs para infecciones graves. 3- a) Ampicilina: es activa contra todos los microorganismos sensibles a la penicilina G, inhibe a bacilos G- como H. influenzae, E. Coli, Proteus, Salmonella y Shigella. Debido a su uso tan extendido muchos de ellos han desarrollado resistencia y la utilidad de este antibiótico ha disminuido considerablemente. Es más activa que la penicilina contra S. Viridans y enterococos, tiene buena actividad contra neumococos, gonococos y meningococos y menos activa contra G+. No es degradada por el ácido gástrico, la absorción oral es incompleta pero adecuada. Los alimentos interfieren con la absorción, se excreta parcialmente

en la bilis y se reabsorbe por el circuito enterohepático, la vía principal de excresión es el riñón, la semivida es de una hora. Dosis: 0.5 a 2g por vía oral cada 6 hs. Dado su amplio espectro de acción están entre los antibióticos más usados en odontología. Se prefiere la amoxicilina porque produce niveles más altos y sostenidos en sangre con incidencia menor de diarreas. Se indican en la mayoría de las infecciones odontológicas y de ser necesario un inhibidor de betalactamasas se lo combina con sulbactam. Como efecto adverso de su uso, la diarrea es frecuente después de la administración oral. Alta incidencia de erupciones cutáneas. No debe indicarse este antibiótico a pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la penicilina G. Tiene interacciones importantes con anticonceptivos orales, pudiendo llevar al fracaso de la anticoncepción; la hidrocortisona inactiva a la penicilina si se la mezcla en la misma solución intravenosa; el probenecid retrasa la excresión renal de ampicilina; en pacientes que reciben alopurinol se incrementa la posibilidad de erupciones. Amoxicilina: Se asemeja a la ampicilina pero con absorción oral mejor, los alimentos no interfieren con la absorción, alcanza niveles más altos y sostenidos en el tiempo, menor incidencia de diarreas, es uno de los antibióticos más usados en infecciones dentales porque la mayoría de los casos se resuelven con 250 a 500 mg tres veces al día durante 5 días. Es el agente de elección para prevención de infección en heridas y de infecciones a distancia como la endocarditis bacteriana después de una cirugía odontológica. Dosis: 0.25 1gr tres veces por día. Puede usarse solo o en combinación con ácido clavulánico. b) Carbenicilina: Su característica especial es su actividad contra Pseudomona aureginosa y Proteus. Es menos activa contra Salmonella, E. coli y Enterobacter. No es resistente a las penicilinazas ni al ácido gástrico por lo que no se usa por vía oral, se excreta rápidamente por la orina, se usa como sal sódica por lo que aumenta la retención de líquido. Rara vez las patologías odontológicas están causadas por Pseudomonas, aunque pueden producirse en pacientes inmunocomprometidos, los cuales pueden ser tratados con este antibiótico. c) Piperacilina: Es una penicilina antipseudomona, ocho veces más activa que la carbenicilina, tiene actividad contra Klebsiella y se usa en inmunocomprometidos con infecciones graves por G-. Se aconseja combinarla con gentamicina o tobramicina.

INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS: Las betalactamasas son una familia de enzimas producidas por muchas bacterias G+ y G- que inactivan a los antibióticos betalactámicos al degradar el anillo betalactámico. Actualmente existen tres inhibidores para uso clínico de estas enzimas: 1. ácido clavulánico. 2. Sulbactám. 3. -Tazobactám. 1- inhibe una gran variedad de betalactamasas clases I a V pero no clase I cefalosporinasa producidas tanto por bacterias G+ como G-. Es un inhibidor “progresivo” que se une con las betalactamasas reversiblemente al principio, pero esta unión se vuelve covalente (fuerte). Ingresa en la capa esterna de la pared celular de la G- e inhibe a las betalactamasas periplasmáticas. Muestra una rápida absorción oral y una biodisponibilidad del 60%, su distribución tisular se asemeja a la amoxicilina con la cual se combina. Se elimina principalmente por filtración glomerular, es hidrolizado y descarboxilado antes de su excresión. La adición de ácido clavulánico restablece la actividad de la amoxicilina contra S. aureus que es resistente productor de betalactamasa. Esta asociación está indicada en infecciones dentales causadas por productores de betalactamasas. Las RAM son mínimas, la tolerancia digestiva es mala, especialmente en niños, puede aparecer estomatitis, erupciones cutáneas. Sulbactám: Es un inhibidor progresivo muy activo contra las clases II a V de betalactamasas, pero poca actividad con clase I. Es menos potente que el ácido clavulánico. La absorción oral no es uniforme, se prefiere usarlo por vía parenteral. Se combina con ampicilina. Está indicado en infecciones mixtas de aerobios y anaerobios, abcesos dentales. Los principales efectos adversos son dolor en el sitio de inyección, tromboflebitis, erupciones y diarrea. CEFALOSPORINAS Es un grupo de antibióticos semisintéticos derivado de la cefalosporina C obtenida del hongo Cephalosporium. Están químicamente relacionadas con las penicilinas. Al agregar distintas cadenas laterales a los anillos se obtienen muchos compuestos semisintéticos que difieren en espectro, farmacocinética y potencia. Todas son bactericidas y tienen el mismo mecanismo de acción que las

penicilinas, pero se unen a proteínas diferentes, esto puede explicar la falta de resistencia cruzada, la diferencia en la potencia y en el espectro. Se clasifican en cuatro generaciones. 1ª generación: Cefazolina (parenteral)- Cefalexina, Cefradina, Cefradoxilo ( vía oral). Se desarrollaron en la década del 60 y son activos contra G+ pero menos efectivas contra G-. -Cefalexina: es efectiva por vía oral, presenta poca unión a las proteínas plasmáticas, alcanza altas concentraciones en la bilis y se excreta sin cambios en la orina, su semivida es de 60 min. En odontología se emplea como alternativa de la amoxicilina. Dosis 0.25g cada 6 a 8 hs. -Cefadroxilo: congénere cercano a la cefalexina, tiene buena penetración en los tejidos incluso en los del alvéolo dental, ejerce acción más sostenida en el sitio de infección y puede administrarse cada 12 hs, sus indicaciones son iguales a la cefalexina y a menudo se eligen en las infecciones dentales. Dosis: 0.5 a 1g dos veces al día. 2º generación: Cefuroxima, Cefoxitina (parenteral)- Cefaclor, Cefuroxima (oral). 3º generación: Cefotaxima, Ceftizoxima, Cetriaxona, Ceftazidima, Cefoperazona (parenteral) – Cefixima, Cefpodoxima (oral). 4º generación: Cefepima, Cefpiroma (parenteral). Efectos adversos: Son bien toleradas en general pero más tóxicas que las penicilinas. Puede existir dolor en la inyección intramuscular, diarreas, reacciones de hipersensibilidad, nefrotoxicidad. Indicaciones; no hay indicaciones absolutas en odontología para las cefalosporinas excepto como alternativa de las penicilinas en pacientes que presentan erupciones cutáneas o reacciones alérgicas menores (no hipersensibilidad). En caso de infecciones resistentes a las penicilinas o amoxicilina se puede emplear, En odontología en general se indican las de 1º y 2º generación y por vía oral, se usan por su actividad contra G+ y por su penetración en el alvéolo. Los compuestos de 2º generación son los preferidos por su actividad contra anaerobios bucales, la cefalexina y cefadroxilo son alternativas en profilaxis de endocarditis y de la infección de heridas.

Interacciones:  cefalosporinas en general: diuréticos y polimixinas aumenta la nefrotoxicidad.  aminoglucócidos y probenecid: efecto sinérgico.  hipoglucemiantes orales: aumenta la hipoglucemia.  cefalotina, cefalexina: anulan el efecto de los anticonceptivos. MONOBACTÁMICOS: Aztreonam: se llama así porque tiene un solo anillo, inhibe a bacilos entéricos G- y H. influenzae, Pseudomonas,pero no tiene actividad contra cocos G+ o anaerobios fecales. Es resistente a las betalactamasas de los G-. no tiene indicación absoluta en odontología. CARBAPENEMES: Imipenem: es un betalactámico extremadamente potente y de muy amplio espectro. Su indicación es para infecciones intrahospitalarias. SELECCIÓN DE FÁRMACOS  en odontología las penicilinas son de primera elección mientras que las cefaloxporinas no son de primera elección en infecciones odontológicas.  penicilinas: son efectivos contra estreptococos, estáfilococos, enterococos, lactobacilos, corinebacterias, aerobios (g+), neisserias, peptoestreptococos, actinomices, bifidobacterias, beilonelas, fusobacterias, bacteroides, espiroquetas.  cefalosporínas: son efectivos contra cocos aerobios (g+) (no enterococos), estáfilococos, aureus, g- anaerobios, poca actividad sobre bacteroides.  en pacientes alérgicos a la penicilina se puede sustituir por eritromicina, cefalosporinas, clindamicina o vancomicina.  las penicilinas de depósito no tienen uso en odontología para tratamiento ni profilaxis de infecciones odontológicas.  CARBENICILINA, TICARCILINA Y PIPERACILINA NO TIENEN USO ODONTOLÓGICO. BIBLIOGRAFÍA: Tripathi, Farmacología en Odontología. Goodman Gilman, Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica.

Katzun. Vademécum PR. AÑO 1998. ACTIVIDADES 1º- Con su grupo habitual de trabajo en el seminario taller, confeccione previamente a la clase, un cuestionario de cinco preguntas, las mismas deben ser de comprensión, análisis, etc. para intercambiar con otros grupos y ser respondidas en clase, para un posterior debate. (Deberán presentar dos copias del cuestionario grupal en la clase del 25 y 26/9 según corresponda.) 2º- Justifique por qué las penicilinas son antibióticos de primera elección en patologías odontológicas mediante la confección de un cuadro conceptual. 3º- ¿Pueden los pacientes alérgicos a la penicilina tomar con seguridad cefalosporinas? Explique.