1. Història de l'Aspirina Inherent la mateixa vida, la necessitat d'alleujar el dolor és una constant en la història de la medicina. I per satisfer aquesta necessitat , la ment humana ha utilitzat des de sortilegis fins a l'acupuntura, passant per tota una gamma de tècniques suposadament eficaces. En els pobles primitius eren els bruixots o encisador qui carregaven amb la responsabilitat d'alleugerar el dolor; els seus esforços es dirigien a controlar les fores del mal, els dimonis, com causants de tot lo negatiu que succeïa al ésser humà. Amulets i talismans eren els instruments adequats per allò, cosa que no ens resulta estrany avui en dia perquè encara existeixen cultures en les que els sortilegis són la principal medicina per el dolor i les malalties. Mètodes més agressius eren els empleats per els aborígens del altiplà peruà, experts en la tècnica trepanació del crani com a forma de tractar el dolor de cap crònic, probable conseqüència de tumors o hemorràgies endocranials. Altres cultures menys agressives va aprendre a utilitzar escorces , arrels o fulles de plantes i arbres com a medicines contra el dolor, aprofitant substàncies i principis actius desconeguts encara per elles però de la qual l'eficàcia resultava gran. A més del salze, altres plantes van ser utilitzades com medicaments per al dolor . Les arrels de la mandràgora, la mostassa negra i el tamariu van ser freqüentment utilitzades 2000 anys abans de Crist per al dolor de queixal, a jutjar per els textos procedents de l'antiga Mesopotàmia, No només a Babilònia i Asiria, sinó també a Egipte, la mandràgora, el cascall y el cànem eren algunes de les plantes medicinals utilitzades per al dolor. Aquesta medicina natural va començar a adquirir un caràcter científic en la Grècia de Hipòcrates, on l'escola mèdica de Cos utilitzava infusions de escorça de salze per al tractament de la febre i el dolor. No només Hipocrates, sinó també els deixebles d'Aristòtil van escriure sobre la utilitat de les plantes de gènere Spírea i el gènere Salix. Dioscórides i Plinio van ser clars en recomanar l'ús de l'escorça del salze per tractar el dolor, amb preferència sobre altres remeis com la mandràgora o el opi. Durant la edat mitjana i fins ben entrat el s.XVIII, l'escorça de salze va caure en l'oblit parcialment , cedint terreny a l'ús de l'opi com analgèsic i, durant un temps, a l'escorça de un arbre anomenat chinchona. Aquest arbre , el qual la seva escorça era identificada en textos mèdics de finals de s.XVIII com corticem peruvianum, tenia propietats curatives que van ser descrites per primera vegada en 1633, a Perú, per missioners espanyols que utilitzaven els estrats de la seva escorça per tractar la febre. Importada a Europa, aviat va ser utilitzada per diversos països. Malgrat tot, l'opi era per aquella època el producte analgèsic més conegut per la classe mèdica, utilitzat per calmar el dolor del part, tot i així, els opiacis no eren ben vistos per tots els especialistes, provablement per els efectes negatius de sedació que tenien sobre el recent nascut. Un any abans, en 1763, el Rev. Edward Stone, un religiós d'Oxfordshire (Anglaterra), havia presentat a la Real Societat de Medicina Anglesa un informe en el que detallava les propietats terapèutiques de l'escorça del Salix alba, el qual els seus extractes havia utilitzat amb èxit per reduir la febre de 50 pacients. El raonament de Stone estava basat en la creença, comuna entre aquells temps, de la Providència, en la seva peculiar forma de protegir al ésser humà, colocava els remeis de les malalties a prop del que les causava. Així, posat que els que patien febres vivien freqüentment prop de les aigües pantanoses on també creixia el salze blanc o Salix alba, Stone va decidir buscar en aquesta planta el remei per a les febres dels seus conciutadans. La lògica de Stone va donar els seus fruits com eficaç remei contra la febre.

1

Seixanta−cinc anys van tenir que passar abans de que, en 1828, científics alemanys sintetitzessin el principi actiu de l'escorça del Salix alba, una substància groguenca que precipitava formant cristalls de gust molt amarg, a la que se li va posar el nom de salicina. Va ser aïllada i identificada en la universitat de Munich per Buchner, un professor de farmàcia. Una forma química més simple va ser sintetitzada uns deu anys més tard per Piria, un assistent italià que treballava a la universitat de la Sorbona, donant lloc al àcid salicílic. Ampliant les investigacions a altres escorces vegetals, aviat es van descobrir noves fons on obtenir el àcid salicílic. Durant la tercera i quarta dècades del mateix segle s'obtenen el àcid spírico d'una altra planta, la Spirea ulmaria, la qual el seu nom inspiraria el d'un dels medicaments més coneguts del nostre segle, l'aspirina. Aviat es van donar compte els químics de que l'àcid salicílic i el àcid spírico eren substàncies procedents de dos fonts vegetals diferents a las que en breu temps es van sumar a una altra, la Gauteria procumbens, de la que també es va obtenir grans quantitats d'àcid salicílic, el qual la seva eficàcia en el tractament de la febre i el dolor va augmentar la seva demanda de tal manera que aviat es va veure la necessitat de sintetitzar−lo sense tenir que dependre de unes fonts que es preveien limitades en un futur no molt llunya. Els treballs de Kolbe, de la universitat alemana Marburgo, van donar els seus fruits esperant i Àcid Salicílic va ser sintetitzat en 1859. Uns anys mes tard, un deixeble seu va perfeccionar el procés de la síntesi i el producte es va poder produir a gran escala. Abans de que Kolbe i el seu deixeble sintetitzessin l'àcid salicílic, un químic francès, Charles Frédéric Gerhardt, havia aconseguit acetilar−lo en uns experiments realitzats en 1853 que, encara que passessin gairebé desapercebuts, van quedar recollits en la literatura científica del seu temps. La inestabilitat i impuresa del seu compost acetilat van fer que la seva troballa quedes, inicialment, relegada a l'oblit. Poc podia sospitar Gerhardt que els seus treballs serien la llavor que 44 anys més tard germinaria en un fruit inestimable utilitzat per a la salut de les següents generacions. Per aquell temps, tres eren els medicaments utilitzats en el tractament del dolor i la febre sense els perillosos efectes secundaris de l'opi: l'àcid salicílic, d'ampli ús per la seva eficàcia però amb molestes seqüeles, principalment amb forma de nàusees i el qual les seves expectatives en el tractament antiinfecciós , tant preconitzades per Kolbe, s'havien comprovat vanes; en segon lloc, la quinina, procedent de la chionchona , un arbre que darrera els repetits fracassats intents de trasplant a Europa, romania a Perú i encaria desmesuradament la producció de quinina; el tercer i més recent medicament era conegut com antipirina, un producte descobert en 1883 per Ludwig Knorr, un estudiant de doctorat que la va denominar així dacord amb els seus efectes terapèutics més que amb la seva formulació química, puix que encara existia certa confusió entre els químics sobre la composició exacte del producte. En 1886 el error de un farmacèutic va obri camí a un nou medicament contra la febre. Dos metges alsacians, els Drs. Kahn y Hepp, havien salicitat al seu farmacèutic unes dosis de naftalè, medicació que utilitzaven per al tractament de les infestacions parasitàries que afectaven a alguns dels seus pacients. Després d'administrar−los la medicació , ambdós metges van observar sorpresos que els seus pacients no es curaven dels paràsits però no obstant això ningú d'ells presentava febres. Van sol·licitar novament més del mateix medicament i aquesta vegada va succeir el contrari: la febre, en cas de tenir−la, no es modificava, però els paràsits van desaparèixer. Ambdós metges van decidir analitzar els productes servits per el farmacèutic la primera i la segona vegada i van descobrir que en el primer enviament havien rebut , per equivocació, un derivat dels productes utilitzats en la indústria de tints, l'acetanilina; el segon enviament havia sigut, correctament, de naftalé. Kahn y Hepp aviat es van donar compte de que es trobaven de nou davant d'un nou antipirètic amb potencial suficient com per competir amb els tres ja existents en el mercat. Després de comentar la seva troballa al germà Hepp, que treballava com a químic a Kalle&Co., una empresa de Wiesbaden que havia subministrat la 2

acetanilina, aquesta companyia va decidir comercialitzar el producte i la seva aplicació mèdica. No van poder patentar el procés de fabricació, molt conegut ja, de la acetanilina, van decidir patentar un nom del producte que fes al·lusió a les seves propietats terapèutiques i al que van anomenar antifebrina. Las vendes de anifebrina van pujar com l'escuma. Era la primera vegada que un medicament es comercialitzava amb un nom diferent al de la seva estructura química i aquest fet no va passar desapercebut als perspicaços ulls de Carl Duisberg, una persona clau en la historia de l'aspirina i a la saó supervisor del departament de patents i investigació de la Bayer, una companyia de gran importància en la indústria de tints. Duisberg sabia que la acetanilina era químicament semblant al paranitrofenol, un producte de deixalla en la fabricació de tints i del que existien milers de quilos emmagatzemats en la fàbrica sense cap destí ni utilitat. Dubisberg va decidir investigar totes les vies possibles per treure profit del paranitrofenol i va donar ordres als seus químics per que, en cas de que existís, trobessin un nou antipirètic a partir del paranitrofenol. En 1888 van obtenir un compost química anomenat acetofenetidina, va decidir comercialitzar−lo amb un nom no químic, Així va néixer la Fenacetina, el primer fàrmac de Bayer, un vertader èxit per a la companyia i element clau que va impulsar decisivament a la fabricació de productes farmacèutics. A pesar de compartir els avanços científics amb Nord Amèrica, Anglaterra, i altres països centreuropeus , l'Alemanya del segle passat representava per els científics el món sencer, la Meca de la ciència i tecnologia. Al igual que avui en dia es l'anglès , la llengua devia ser coneguda per tot científic europeu que volgués presenciar en primera fila els avanços de la tècnica, en qualsevol de les seves branques, des de les matemàtiques fins la música. I la medicina no era una excepció. Els avanços de la ciència Alemanya es reflexava en totes les àrees del saber. Objeccions a un Univers estàtic infinit de Heinrich Olbers, la teoria quàntica de Max Planck, etc. La farmacologia moderna neix amb el metge lituà Buchheim y l'alemany Schmiedeberg, als quals se'ls pot considerar com als mestres de tots dels grans farmacòlegs que van seguir. Per aquell temps , els treballs dels farmacòlegs no sempre atreia l'atenció dels clínics, molts dels quals es considerava que la funció essencial dels metges es limitava a diagnosticar la malaltia. Donaven escassa importància a la prescripció terapèutica, fruit de la poca confiança en l'eficàcia dels nous medicaments. Això va afavorir a l'ús de múltiples receptes, més encaminades a calmar una necessitat psicològica del pacient que una altra cosa. En opinió de molts metges i excepció feta de unes poques medicines donades suport en el empirisme pràctic, poc podria fer−se per curar la malaltia amb fàrmacs; la solució quirúrgica era moltes vegades la millor considerada. I aquí va tenir la farmacologia alemanya un paper preponderant per forçar un canvi de mentalitat. Els èxits dels experiments i investigacions aplicades de Schmiedeberg i el seu plèiade de deixebles no van tardar en deixar sentir la influencia dels seus treballs. En aquest entorn d'activitat creadora i dinamisme l'investigador, Carl Duisberg no va ser una excepció. Havia ocupat tot el espai possible de la fàbrica Bayer amb joves investigadors els quals les seves condicions de treball deixaven, no obstant això, molt que desitjar. Duisberg va ser un dels primers homes de negocis que va entendre la importància de la investigació de la punta per a una empresa. Va afaborir el treball dels qui dedicaven el seu temps a investigar i en 1890 la companyia Bayer va estar en condicions de construir i finalitzar un complex d'edificis que albergarien els nous laboratoris de investigació . Els nous laboratoris de Bayer en la seva fàbrica de Elberfeld es van omplir aviat amb més de 90 químics investigant a temps complert. Bayer per aquell temps una indústria principalment de fabricació de tints i el seu primer exit en l'àrea de farmacologia va ser la Fenaceina. Duisberg no va oblidar la fàbrica de Elberfeld, encara que havia muntat una nova fabrica a Leverkusen, i on animat per el seu èxit amb la Fenacetina, va enviar construir un segon grup de laboratoris dedicats aquesta vegada a la investigació de nou fàrmacs. Acabats en 1896, els nous laboratoris van començar a funcionar amb nou químics. Duisberg va promoure així 3

una secció de productes farmacèutics Bayer com a forma de diversificar la seva activitat industrial i com a complement a la seva secció principal de tints. La nova secció tenia dues àrees independents però complementaries: una àrea en la que s'hi investigaven nous productes, potencials medicaments, i que estava dirigida per Arthur Eichengrün, un investigador de considerable èxit en aquest cap ; i una altre àrea la qual la seva missió era la d'assegurar, en la mida de lo possible, que els nous productes investigats tinguessin realment una utilitat terapèutica que els fes acceptables per als metges, recomanats per ell per lo tant comercialment rentables. Aquesta àrea depenia de Heinrich Dreser, qui havia sigut catedràtic en Tübingen, catedràtic de farmacologia en la universitat de Bonn i posteriorment en la de Göttingen. Dreser tenia l'última paraula per decidir quins productes havien de comercialitzar−se. Com un dels seus primers projectes, Eichengrün va decidir investigar variants de l'àcid salicílic i va assignar aquesta tasca a un jove químic de 29 anys, Felix Hoffmann, el qual el seu pare sofria de un reumatisme crònic tractat amb àcid salicílic, amb tant mala fortuna que el fàrmac gairebé havia destrossat el seu estómac. La motivació de Hoffmann per tenir èxit en la seva nova missió semblava assegurada. I així va se com el 10 d'octubre de 1987 Hoffmann descrivia, en un breu protocol de laboratori, la forma en que havia aconseguit la síntesi de l'Àcid acetil salicilic, AAS, anomenat posteriorment, aspirina. Bé es veritat, que Hoffman no va ser el primer que va acetilar l'àcid salicílic. Quaranta−tres anys abans , Charles Frédéric Gerhardt ho havia sintetitzat i el seu treball havia quedat relegat a l'oblit, pel que sembla perquè el producte obtingut no tenia l'estabilitat i puresa química que el feien suficientment útil. El mètode seguit per Gerhardt havia sigut, no obstant això, publicat en la literatura científica del seu temps, y Hoffmann va donar amb ell, i el va modificar i millorar de tal manera que va aconseguir un producte químicament estable i més pur. 2. Característiques, metabolització i efectes de l'Aspirina 2.1. Característiques químiques i metabolització: L'Aspirina pertany a la família dels salicilats, derivat del hidroxibenzencarboxílic. Bayer va fer una síntesi, una estirificació i va obtenir el Àcid Acetil Salicílic. Un dosi molt petita d'aquest fàrmac no té efecte i una dosi elevada podria provocar la mort. Degut a l'estructura que té l'Àcid Acetil Salicílic: • És poc soluble en l'aigua • Pur no és un medicament, així que s'ha de dosificar. • És un àcid dèbil, i per tant, es ionitza molt poc. • Té molt mal gust (tots els medicaments tenen o fan que tinguin mal gust per evitar la intoxicació) 2.2. Efectes en el organisme: L'Aspirina va ser una revolució per tots els seus efectes, i aquesta es la causa per la qual es va fer una publicitat equivocada. Els seus efectes són: • Acció analgèsica: l'Aspirina té una acció analgèsica a nivell preferentment perifèric, actuant en les terminacions nervioses sobre les que actuen substàncies generadores de dolor com les postaglandines, la serotonina i la bradiquinina. L'Aspirina és, doncs, útil en molts dolors d'intensitat moderada, com cefaleas, 4

dolors articulars, musculars i de parts toves. En dolors en els que existeixi un component inflamatori pot ser també útil, com en els d'origen dental, d'ossos, en postoperatoris i després d'un traumatisme. També s'ha demostrat la utilitat en els que intervé una alliberació excessiva de postaglandines, com els dolors de la menstruació i en dolors produïts por un càncer, però només durant les primeres fases. • Acció antipirètica: L'Aspirina és capaç de disminuir la temperatura corporal quan existeix febre, no obstant això, quan la temperatura corporal es normal no produeix hipotèrmia. El efecte antitèrmic es realitza gràcies a diversos mecanismes alliberadors de calor que es posen en marxa, fundamentalment vasodilatacion cutània i subornació. • Acció antiinflamatòria: Las prostagladines posseeixen múltiples accions multiplicadores de la reacció inflamatòria. Entre elles destaca la seva capacitat de vasodilatar, sensibilitzar els receptors nerviosos al dolor, estimular les cèl·lules inflamatòries i estimular la producció de interleucina−1, un potent inductor d'inflamació. L'Aspirina bloqueja la síntesi de prostaglandines al inhibir−la i per lo tant posseeix una potent acció antiinflamatòria. Seria no obstant això simplificar al màxim al dir que tota la seva acció antiinflamatòria es produeix a través d'aquest mecanisme. • Altres accions: L'Aspirina fa que l'àcid úric no es reabsorbí i s'elimini per l'orina i també interfereix en la síntesi de protrombina, una proteïna que intervé en la coagulació de la sang (anticoagulant). Primer flascó d'aspirina

5