Burbano-Levy X1, Herrán S1, Sánchez G1, Mieth K2, Alfonso-Cristancho R.3 1 RANDOM

Foundation, Bogotá, Colombia, 2 Fundacion Santa Fe de Bogotá - Banco de Huesos y Tejidos de la Fundación Cosme y Damián, Bogotá, Colombia, 3 University of Washington, Seattle, WA, USA

• Cirugía ortopédica mayor: procedimientos de riesgo para tromboembolismo venoso (TEV). • Falla en la profilaxis para TEV: – Aumenta riesgo de eventos y comorbilidades – Costos adicionales por gastos hospitalarios, comorbilidades, mayor uso de medicamentos y terapias coadyuvantes. • Eficacia de nuevos anticoagulantes ha demostrado disminución en los eventos clínicos y en los costos asociados con TEV.

• Efectividad y costos médicos directos incurridos por los pagadores de servicios, de Dabigatrán Etexilato no han sido evaluados en Colombia.

Esquema de profilaxis para prevención TEV POP RTR y RTC: Pacientes sin complicaciones relacionadas con eventos tromboembólicos:

- HBPM 40 mg/día SC por 10 días - Dabigatran: 220mg/día VO por 10 días Pacientes con evidencia de algún evento tromboembólico o de alto riesgo: - HBPM 40 mg/día SC por 90 días o de por vida si es de alto riesgo - Dabigatran 300 mg/día por 90 días o de por vida si es de alto riesgo

• OBJETIVO: Realizar la evaluación farmacoeconómica, en términos de costo-utilidad de dabigatrán etexilato en comparación con una heparina de bajo peso molecular (HBPM), para el tratamiento profiláctico de Tromboembolismo Venoso en el pos-operatorio de Reemplazo Total de Rodilla (RTR) y Remplazo Total de Cadera (RTC) en Colombia. • Tipo de estudio: • Perspectiva: • Población: • Modelo Económico:

Estudio Costo-Utilidad. Pagador de servicios. Cohorte hipotética de adultos mayores de 45 años de edad en posoperatorio de reemplazo total de rodilla o cadera. Árbol de Decisiones: Fase Aguda. Modelo Markov: Fase Crónica.

Horizonte temporal: Fase Aguda:

Estudio CostoUtilidad

-

Reemplazo Total de Rodilla (RTR): 10 días Reemplazo Total de cadera (RTC): 30 días

Fase Crónica: Modelo de ET (8) de Markov: -

Tiempo de sobrevida de la cohorte: 27 años con 52 ciclos de 6 meses.

Medidas de desenlace

Costos

• QALYS

• Manuales Tarifarios 3 instituciones de tercer nivel en Bogotá • Manual Tarifas POS - Rangos - Media

Vivo

Fase Aguda

Sin complicaciones Muerto Vivo

Asintómatico Muerto Vivo No complicaciones Muerto

TEP TEV

Vivo Inestabilidad Hemodinamica Muerto

DABIGATRAN 220 Mg/dia

Vivo Proximal Muerto

TVP Vivo Distal Muerto Vivo Intracraneal Muerto RTR o RTC

Vivo Gástrico Muerto SANGRADO Vivo Sitio Qx Muerto Vivo Otros Muerto ENOXAPARINA 40 Mg/dia --- State Binding s Ver Sub-arbol Dabigatran ...

EAPOP CON AC

EAPOP SIN AC

TEV - TvP

SANGRADO

TEV - TeP

DISC. POR SIC

SP

MUERTE

- Arbol de Decisiones: Tree AgePro 2009, Zilonis Rules Engine, Excel. - Probabilidades de ocurrencia de los eventos clínicos fueron tomadas de los reportes de los estudios de Dabigatran. • RE-MODEL y RE-MOBILIZE para Reemplazo Total de Rodilla (RTR).1 • RE-NOVATE para Reemplazo Total de Cadera.2 1. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, et al. Oral Dabigatrán Etexilato versus subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost 2007; 5:2178-2185 2. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, et al. Dabigatrán Etexilato versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. Lancet 2007; 370:949–956.

- Revisión sistemática de la literatura fue realizada para la búsqueda de datos que no fueron incluídos en los estudios de dabigatran. Datos de Probabilidades y Utilidades

- Cuando los datos fueron inexistentes para dabigatran se asumió la misma probabilidad para las dos estrategias. - Si alguna probabilidad/utilidad no fue reportada para HBPM o dabigatran, se asumió la probabilidad existente para la población de pacientes que han recibido algún tratamiento antiprofiláctico para eventos tromboembólicos.3,4

3. Wolowacz SE, Roskell NS, Maciver F, Beard SM, Robinson PA, Plumb JM, Dolan G, Brenkel IJ. Economic evaluation of dabigatran etexilate for the prevention of venous thromboembolism after total knee and hip replacement surgery.C lin Ther. 2009 Jan;31(1):194-212 4. Wolowacz SE. Pharmacoeconomics of dabigatran etexilate for prevention of thromboembolism after joint replacement surgery. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res. 2011 Feb;11(1):9-25. Review

Tabla 1: Probabilidades Variables de Desenlace - Arbol de Decisiones RTR Probabilidad Variable Tromboembolismo Venoso Tromboembolismo Pulmonar Trombosis Venosa Profunda TVP Proximal TVP Distal Mortalidad por TEV Sangrado Clínicamente relevante Sangrado Intracraneal Sangrado Gástrico

RTR Dabigatran Enoxaparina 0.31 0.44

Ref 1

RTC Dabigatran Enoxaparina 0.06 0.07

Ref 2

0.03

0.03

1

0.04

0.03

2

0.36

0.37

1

0.05

0.01

2

0.32 0.68 0.02 0.12

0.34 0.66 0.03 0.16

1 1 1 3

0.02 0.02 3.1 0.04

0.03 0.07 3.9 0.03

2 2 2 3

0.05 0.45

0.05 0.20

3, 5 1

0.05 0.45

0.05 0.20

1, 3 3

5. Kahn, SR, Ginsberg, JS The post-thrombotic syndrome: current knowledge, controversies, and directions for future research. Blood Rev 2002;16,155-165

Tabla 2. Probabilidades independientes del agente tromboprofiláctico Independientes de tipo de Tromboprofilaxis Mortalidad por TEP secundario a TEV TEP Inestabilidad Hemodinámica Mortalidad TEP Mortalidad por DVT Distal Mortalidad por DVT Proximal Sangrado Clínicamente relevante Sangrado Intracraneal Sangrado Gástrico Sangrado Sitio QX - Re intervención Sangrado Otros sitios Muerte por sangrado intracraneal Muerte por sangrado

Valor 0.02 0.03 0.04 0.03 0.02 0.12 0.05 0.20 0.36 0.53 0.03 0.008

Referencia 3, 4 6 6 3, 4 3, 4 5 5 5 3, 4 3, 4 7 5

6. Piazza G, Goldhaber S. Acute Pulmonary Embolism. Part II: Treatment and Prophylaxis: Clinician Update. Circulation. 2006;114:e42-e47 7. NICE, 2007. Reducing the risk of venous thromboembolism (deep vein thrombosis and pulmonary embolism) in inpatients having surgery. NICE Clinical Guidelines 46. London NICE, 2007. Updated NICE http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/12695/47195/47195.pdf

Tabla 3. Costos incluídos en el análisis Intervención/Procedimiento/ Medicamento

Costo

Rango

Dabigatran Etexilate 220 mg/día (Costo por día)

$ 11.49

10.34 - 12.63

Enoxaparina 40 mg/día (Costo por día)

$ 29.21

26.28 - 32.13

Hospitalización TEP - incluyendo UCI

$ 9,218

5,032- 13,404

Hospitalización TVP

$ 2,081.38

1,872 – 2,289

Sangrado Intracraneal

$ 7,648.25

6,883 – 16,060

Sangrado Gastrico

$ 5,099.32

4,589 – 10707

Sangrado Sitio Quriurgico –

$ 5,387.16

4848 - 11312

Otros tipos de sangrado

$ 2,352.23

2116 - 4939

*Costos en US dólares del 2009. TRC: Col $1936.00/dólar

Tabla 4. Utilidades incluidas en el análisis RTR

RTC

Tromboembolismo Venoso Asintomático

0.9

0.8

TEP sin complicaciones

0.7

0.8

TEP con inestabilidad hemodinámica

0.6

0.7

TVP proximal

0.7

0.8

TVP distal

0.8

0.7

Sangrado Intracraneal

0.6

0.5

Sangrado gástrico

0.8

0.8

Sangrado Sitio Quirúrgico

0.85

0.75

Otros Sangrados

0.9

0.9

*Calculadas de 3, 4, 8

8. McCullagh L, Tilson L, Walsh C, Barry M.A cost-effectiveness model comparing rivaroxaban and dabigatran etexilate with enoxaparin sodium as thromboprophylaxis after total hip and total knee replacement in the irish healthcare setting. Pharmacoeconomics. 2009;27(10):829-46.

- Descuento: 3% - Análisis de sensibilidad univariado - Se usaron IC 95% o - Variación de ± 25 - Markov: Montecarlo Simulación: 1000 simulaciones - Validación Ortopedia y Neumología

Tabla 1. Análisis Costo-Efectividad RTR y RTC – Fase Aguda Estrategia

Costo

Costo Incremental

Efectividad

Efectividad Incremental

RCE

RTR DABIGATRAN 220 Mg/día

$1.005,83

HBPM 40 Mg/día

$1.392,25

ICER

Dabigatran:

0,9 QALY $386,73

+ 0,1 QALY

$1,117.58/QALY

0,8 QALY

$1,740.30/QALY

1,0 QALY

$868,73/QALY

Dominante

RTC DABIGATRAN 220 Mg/día

$868,73

HBPM 40 Mg/día

$1007,55

ICER

Dabigatran

$138,82 Dominante

1,0 QALY

0,0 QALY

$1007,55/QALY

FASE CRONICA Ingresan al modelo de Fase Crónica: - Sujetos egresados del hospital sin eventos relacionados con TEV con riesgo de TEV. - Sujetos que sobrevivieron a TEV, TEP o Sangrado

FASE CRONICA - Comparación - Dabigatran 110 mg dos veces /día - HBPM SC 40 mg/dia. - Seguimiento 53 años (Sobrevida de la cohorte) - Costos extra-hospitalarios o reingreso

FASE CRONICA Estados de Transición: 8 A: Evolución Adecuada POP con anticoagulación – EAPOP – AC B: Evolución Adecuada POP sin anticoagulación – EAPOP – SIN AC C: Trombo embolismo venoso: Componente Trombosis Venosa Profunda – TEV: TvP D: Trombo embolismo venoso: Componente Trombo Embolismo Pulmonar – TEV: TeP E: Síndrome Post-flebítico (Post-trombótico) – SP F: Sangrado G: Discapacidad permanente por sangradoiIntracraneal: Discap. Por sangrado IC H: Muerte

Tabla 2. Modelo de Markov: Costo-Efectividad RTR y RTC – Estrategia

Costo

Diferencia en costos

Efectividad (QALYs)

Diferencia en efectividad

CER ($/QALY)

ICER ($)

Horizonte Temporal: 6 meses Dabigatrán 220 Mg/día

$ 18,993

HBPM 40 Mg/día

$ 26,998

4.0

+ $8,490

4,0

-

4,626.24

Dominante

6,725.63

Horizonte Temporal: Sobrevida Dabigatrán 220 Mg/día HBPM 40 Mg/día

$115,433 $122,695

7.4 +7,262

6.7

+ 0.7

15,599.05 18,312.68

Dominante

Figura 1. Análisis de Sensibilidad – RTR Fase Aguda Disminucion riesgo sangrado en HBPM

Reducción Riesgo TEV en HBPM (LI IC 95%) Costos dabigatran etexilate + 15% Costos Dabigatran + 25% Reducción RR TVP en HBPM (IC 95% LI) Disminución RR TEP en HBPM (LI 95% IC) Disminución Riesgo SIC HBPM (LI 95% IC) Reducción Riesgo Sangrado Hx (LI 95% IC) Disminución Mortalidad por TEV en HBPM Género: Mujeres Género: Hombres Edad > 65 Utilidades Limite Inferior Caso Base

Figura 2. Análisis de Sensibilidad – RTC Fase Aguda Utilidades Limite Inferior Género: Mujeres Género: Hombres Edad > 65 Disminución Riesgo SIC HBPM (LI 95% IC) Disminución Mortalidad por TEV en HBPM Reducción RR TVP en HBPM (IC 95% LI) Reduccion Riesgo Sangrado HX 15% Reducción Riesgo Sangrado Hx (LI 95% IC) Reducción Riesgo TEV en HBPM (LI IC 95%) Disminución RR TEP en HBPM (LI 95% IC) Disminucion riesgo sangrado en HBPM Costos dabigatran etexilate + 15% Costos Dabigatran + 25% Caso Base

1. El análisis, evidencia que Dabigatran es una opción costo-ahorrativa para anticoagulacion en posoperatorio de rodilla y cadera tanto en la fase aguda (14 días) como en la fase crónica, posteriores al procedimiento quirúrgico cuando se compara con HBPM. 2. La diferencias se hacen evidentes en términos de costos puesto que la efectividad de los dos medicamentos es similar. 3. El análisis de sensibilidad permitió establecer que el modelo es robusto a las variaciones de los parámetros.