Canalopatías  Musculares      

  Juan  J.  Vílchez   Servicio  de  Neurologia.  Hospital  Universitari  i  Politecnic  La  Fe     Email:  [email protected]                

  CONTENIDO  

I.  Concepto  y  fundamentos  de  canalopatía  muscular     II.  canales  iónicos   III.  Síndromes  miotónicos     IV.  Formas  clínicas  de  miotenía   IV.  1.  Distrofia  miotónica  de  tipo  1  (DM1)   IV.  2.  Distrofia  miotónica  de  tipo  2  (DM2)     IV.  3.  Miotonía  congénita  (MC)   IV.  4.  Paramiotonía  congénita  (PMC)       IV.  5.  Miotonía    de  los  Canales  del  sodio  (MCS)   V.  Paralisis  periodicas   V.1.  Parálisis  periódica  familiar  hipopotasémica  (HypoPP)   V.2.  Parálisis  periódica  hipopotasémicas  asociada  a  tirotoxicosis   V.3.  Parálisis  periódica  hiperpotasémica  familiar  (HyperPP).   V.4.  Síndrome  de  Andersen-­‐Tawil  (SAT).     VI.  Susceptibilidad  a  la  hipertermia  maligna  (SHM)   VII.  Orientación  al  diagnóstico  de  las  canalopatías   VI.1    Electrofisiología  Clínica.  Test  de  esfuerzo   VII.2  Diagnóstico  Genético   VIII. Bibliografia              

 

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I.  CONCEPTO  DE  CANALOPATÍA  MUSCULAR  Y  FUNDAMENTOS     Las   canalopatías   musculares   son   enfermedades   causadas   por   alteración   de   los   canales   iónicos   dependientes   del   voltaje   (CIDV).   Incluyen   a   los   síndromes   miotónicos,  las    parálisis  periódicas  y  la  hipertermia  maligna.   Los   CIDV   se   encargan   del   control   del   intercambio   de   iones   de   un   compartimento   celular   a   otro,   siendo   responsables   de   fenómenos   como   el   potencial   de   acción   muscular  (PAM)  y  del  proceso  excitación-­‐contracción  muscular.     El   sistema   de   excitación   muscular   lo   constituye   la   membrana   celular   que   se   prolonga    mediante  invaginaciones  tubulares  transversales  o  túbulos   T.   A  ambos   lados   de   los   túbulos   T   se   sitúan   vesículas   del   retículo   sarcoplámico   (RS)   que   almacenan   calcio   (fig.1).   El   potencial   de   acción   muscular   nace   de   la   placa   motora   y   se   propaga   longitudinalmente   a   través   de   la   membrana   y   radialmente   por   los   túbulos  T  (Fig  2)     Fig-­‐1.               Fig-­‐2.  Potencial  de  acción  muscular    

  El  fenómeno  de  acoplamiento  de  la  excitación-­‐contracción  muscular  se  realiza   en  las  tríadas  que  son  estructuras  especializada  de  los  túbulos  T  ricas  en  canales   de   calcio   tipo   L   (DHP)   sensibles   al   cambio   de   voltaje   (fig,   2).   Están     en   íntima   conexión  con  los  canales  de  rianodina  situados  en  el  retículo  sarcoplásmico  cuya   apertura   libera   el   calcio   al   compartimento   intracelular   desencadenamdo   el   deslizamiento  de  los  filamentos  de  actina  y  miosina  (contracción)  (fig.3  y  4)        Fig-­‐3                                                                              Fig-­‐4      

       

 

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II.  CANALES  IÓNICOS  (figura  5,  6)     El  canal  del  sodio  dependiente  del  voltaje  muscular  ((NaV1.4)  está  compuesto   por  subunidades  alfa  y  beta.  La  subunidad  alfa  es  la  que  forma  el  poro  propiamente   dicho  y  confiere  la  actividad  del  canal.  Contiene  cuatro  dominios  (D1-­‐D4),  cada  uno   de  ellos  compuestos  de  seis  proteínas  de  membrana  (S1-­‐S6)  conectadas  de  forma   similar  (fig  5).  El  segmento  S4  actúa  como  el  sensor  que  responde  a  los  cambios  de   voltaje.   Las   mutaciones   del   gen   NaV1.4   se   sitúan   en   distintos   lugares   que   ocasionan  diferentes  repercusiones  funcionales:  parálisis  periódicas,  paramiotonía   congénita,  miotonía  dependiente  del  canal  del  sodio  e  hipertermia  maligna.       Fig  5.  Subunidad  alfa  del  Canal  del  NaV,  1  

                   

  El   canal   del   calcio  del  músculo  está  formado  por  cinco  subunidades.  La  subunidad   de   tipo   alfa-­‐1   determina   la   especificidad   del   canal   que   es   sensible   a   las   dihidropiridinas   (L),     Su   estructura   es   homóloga   a   la   del   canal   del   sodio:   cuatro   dominios   (D1-­‐D4)   formados   cada   uno   por   seis   proteínas   de   membrana   (S1-­‐S6).   La   región  S4  también  confiere  la  sensibilidad  al  voltaje.  Las  mutaciones  de  este  canal   ocasionan  parálisis  periódica  hipopotasémica  y  la  hipertermia  maligna     El   canal   cloro   (CLCN-­‐1)  es  diferente  de  la  de  los  canales  del  sodio  y  del  calcio.  Está   constituido  por  dos  subunidades  idénticas  ensambladas  en  antiparalelo,  cada  una   de   ellas   rodea   su   propio   poro   (fig   6).   Los   defectos   del   canal   del   cloro   son   responsables  de  la  miotonía  congénita  y  de  las  distrofia  miotónicas  1  y  2.       Fig  6.  Canal  del  Cl  

          El   receptor   de   rianodina   (RYR1)     se   compone   también   de   cuatro   subunidades   idénticas  y  controla  el  flujo  de  calcio  del  retículo  sarcoplásmico  al  citoplasma  que     desempeña   un   papel   clave   en   la   activación   del   mecanismo   contráctil.   Las   mutaciones   en   este   receptor   ocasionan   las   miopatías   de   núcleos   centrales   (“central  core”  )  y  la  hipertermia  maligna.     Los   canales   del   potasio   están   compuestos   por   monotetrámeros   o   heterotetrá-­‐ meros  con  cuatro  subunidades  alfa.  Sus  mutaciones  están  asociadas  con  la  parálisis   periódica  hipopotasémica  y  con  el  síndrome  de  Anderson-­‐Tawil    

 

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III.  SINDROMES  MIOTONICOS       La  miotonía  es  un  estado  de  hiperexcitabilidad  de  la  membrana  sarcolémica  que  se   traduce   en   dificultad   de   relajación   muscular.   El   paciente   percibe   rigidez   y   dificultad  para  ejecutar  movimientos  con  rapidez,  traduciéndose  en  retraso  para  la   relajación   tras   una   contracción   voluntaria   o   provocada   mediante   percusión   del   músculo.   Por   ejemplo,   tras   mantener   fuertemente   apretado   el   puño   cerrado   resulta   incapaz   de   abrir   rápidamente   la   mano,   mientras   permanecen   los   dedos     en   posición   de   garra   durante   unos   segundos;   por   otro   lado,   la   percusión   del   relieve   muscular   de   la   eminencia   tener   desencadena   un   hoyuelo   local   y   una   abducción   forzada   del   dedo   pulgar   que   con   retraso   vuelve   a   la   posición   de   reposo   (fig.7);   también  es    significativa  la  extensión  prolongada  de  dedos  y  muñeca  tras  percutir   los  músculos  de  la  cara  posterior  del  antebrazo.     Generalmente   la   miotonía   empeora   con   el   frio   y   mejora   con   la   repetición   del   movimiento,   fenómeno   denominado   “calentamiento”.   Al   efecto   contrario:   empeoramiento  con  la  repetición,  se  denomina  paramiotonía     La  miotonía  se  caracteriza  por  la  presencia  de  actividad  eléctrica  espontánea  que   se   registra   mediante   el   EMG   en   forma   de   descargas   miotónicas   que   tienen   una     morfología   característica.   Al   insertar   la   aguja   y   al   percutir   se   observan   salvas   de   potenciales   repetitivos   que   experimentan   altibajos   en   su   amplitud   y   frecuencia   (fig.   8);   emiten   un   sonido   un   característico   que   recuerda   la   caída   de   un   avión   en   picado.   El   EMG   sirve   para   distinguir   otros   síndromes   de   hiperexcitabilidad   que   cursan  sin  actividad  eléctrica  como  son  el  “rippling”,  “moulding”  o  las  contracturas   musculares.       Fig7         Fig.  8              

                       

 

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IV.  FORMAS  CLINICAS  DE  MIOTONIA   Los   síndromes   miotónicos   se   dividen   básicamente   en   dos   grandes   grupos:   miotonía   distrófica   y   miotonía   no   distróficas.   El   primer   grupo   se   caracteriza   por   la   afectación   simultánea   de   diferentes   órganos,   distinguiéndose   dos   formas:   DM1   y   DM2.   Las   manifestaciones   del   segundo   grupo   se   restringen   al   músculo   y   está   integrado   por     miotonía   congénita,   paramiotonía   congénita   y   miotonía   de   los   canales  de  Sodio.       IV.1.  Distrofia  miotónica  de  tipo  1  (DM1)   Se  trata  de  la  miopatía  hereditaria  más  frecuente  Tiene  una  herencia  dominante  y   su   prevalencia   en   países   occidentales   se   estima   en   8x106.   Está   causada   por   mutaciones   en   una   región   no   codificante   del   gen   de   la   proteína   “cinasa   de   la   distrofia   miotónica”   (DMPK).   Normalmente   contiene   de   5   a   35   secuencias   repetidas  del  trinucleótido  (CTG),  pero  en  la  DM1  se  expanden  por  encima  de  un   umbral   de   50   repeticiones,   pudiendo   alcanzar   centenares   o   miles.   En   general,   el   tamaño   de   la   expansión   guarda   relación   directa   con   la   gravedad   de   la   enfermedad.   Por   otra   parte   la   expansión   tiende   a   crecer   con   cada   meiosis,   justificando   el   fenómeno   de   anticipación   que   es   tan   característico   de   la   DM1;     es   decir   que   las   generaciones   sucesivas   presentan   la   enfermedad   en   edad   más   temprana   y   de   forma  más  grave.     Los   mecanismos   patogénicos   de   la   enfermedad   son   complejos   y   distintos.   Por   ejemplo,   se   sabe   que   las   secuencias   CTG   expandidas   produce   un   RNA   con     repeticiones   CUG   que   atraen   y   secuestran   proteínas   con   función   reguladora   de   “splicing”  ,  generándose  transcritos  de  mRNA  anómalos  de  diferentes  genes  como   el  del  canal  iónico  del  cloro  del  músculo  o  del  receptor  de  la  insulina  (fig  9)     Figure 9. Patogénesis de DM. Expansiones CUG y CCUG secuestran reguladores de splicing (MBNL1) generando formas fetales de splicing del canal del cloro o del receptor de insulina

  Según   la   edad   de   presentación   se   distinguen   varias   formas   clínicas   de   DM1:   congénita,   infantil,   adulto   y   tardía,   aunque   en   realidad   constituyen   un   continuum     de  la  enfermedad.     La   DM1del   adulto  es  la  forma  común.  Suele  presentarse  en  la  segunda  o  tercera   década   de   la   vida   con   miotonía   y   debilidad   muscular   que   inicialmente   afecta   los   músculos   distales   y   craneales.   Se   expresa   con   problemas   en   la   manipulación   y   dificultad  la  marcha  en  modo  estepage  y  tendencia  a  pies  caídos.  La  cara  suele  ser   alargada   con   expresión   triste   acentúada   por   el   hundimiento   de   las   sienes   debido   a   la   atrofia   múscular.   Conforme   avanza   aparece   ptosis   palpebral   y   atonía   para   el   cierre  de  párpados  y  labios.  La  afectación  orofaríngea  es  frecuente  traduciéndose   en   problemas   de   vocalización   y   disfagia   junto   a   luxación   recurrente   de   la   mandíbula.  Con  el  tiempo  la  debilidad  distal  se  va  acentuando  y  se  extiende  a  los   músculos   proximales.   Los   enfermos   de   mediana   edad   suelen   presentar   dificultad  

 

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par  subir  escaleras  o  incorporarse  y  sufrir  caídas  repetidas.  Un  porcentaje  de  casos   queda  confinado  en  silla  de  ruedas.  Salvo  en  formas  graves,  los  pacientes  no  suelen   quejarse  de  la  miotonía,  pero  al  preguntarles  admiten  tener  problemas  para  soltar   los  objetos  después  de  asirlos  con  fuerza,  especialmente  si  hace  frío.  Su  presencia   se   puede   detectar   fácilmente   con   las   maniobras   de   provocación   señaladas   previamente.  En  fases  avanzadas  la  miotonía  de  manos  puede  desaparecer.     La  enfermedad  afecta  de    forma  regular  otros  órganos,  traduciéndose  en  un  sinfín   de   complicaciones   asociadas   como   cataratas   y   trastornos   de   conducción   y   arritmias   cardiacas   causantes   de   muerte   súbita.   También   son   comunes   las   complicaciones  respiratorias  como  un  síndrome   de   hipoventilación  y  neumonías   recurrentes,   agravadas   por   una   respuesta   anormal   de   los   centros   respiratorios   a   retención  de  monóxido  de  carbono  y  mayor  sensibilidad  a  fármacos  depresores  y   la  anestesia.;  a  la  larga  se  requiere  ventilación  asistida  en  una  proporción  de  casos.   Otro  problemas  del  SNC  incluyen  somnolencia   diurna  y  alteración  del  patrón  de   sueño   nocturno,   trastornos   de   la   personalidad   y   alteraciones   del   humor.   Las   anomalías   endocrinas   incluyen   alteraciones   de   tiroides,   páncreas,   hipotálamo   y   gónadas.  La  atrofia  testicular  es  causa  de  infertilidad  masculina,  mientras  que  en   mujeres  son  frecuentes  los  abortos  y  las  irregularidades  menstruales.  La  diabetes   mellitus  franca  no  es  común,  pero  la  prueba  de  intolerancia  muestra  niveles  altos   de   glucosa   que   se   asocia   a   una   secreción   aumentada   de   insulina   debida   a   una   resistencia   anómala   del   receptor.   La   afectación   del   músculo   liso   condiciona   la   presentación   de   numerosos   problemas   digestivos   como   colelitiasis,   alteraciones   del  peristaltismo,  estreñimiento  y  disfunción  de  las  vías  urinarias.   En  las  pruebas  de  laboratorio  destaca  a  menudo  enzimas  musculares  elevadas  y   niveles   bajos   de   IgG.   La   biopsia   muscular   manifiesta   atrofia   de   fibras   tipo   I,   centralización   de   núcleos,   masas   sarcoplásmicas     y   fibras   en   anillo.   El   EMG   suele   presentar   descargas   miotónicas   y   unidades   motoras   de   carácter   miopático.   En   la   La   RM   cerebral   puede   aparecer   atrofia   cerebral,   incremento   de   señales   T2   de   la   sustancia   blanca   y   engrosamiento   de   la   bóveda   craneal.   La   prueba   diagnóstica   definitiva   para   lDM1   consiste   en   el   análisis   de   ADN.   Se   deben   solicitar   a   los   pacientes   con   rasgos   de   la   enfermedad   e   individuos   en   riesgo.   El   diagnóstico   prenatal   es   fiable   tanto   si   se   utiliza   biopsia   corial   como   cultivos   de   células   amnióticas.       El   tratamiento  de   la   DM1  en  la  actualidad  es  de  soporte  incluyendo  uso  de  ortosis   o  férulas  para  corregir  el  pie  caído.  Cuando  la  miotonía  es  muy  acusada  se  puede   ensayar   mexiletina   y   acetazolamida.   Los   ejercicios   respiratorios,   el   drenaje   postural   y   la   ventilación   asistida   pueden   ser   necesarios   en   las   formas   graves.   Se   debe   realizar   de   forma   sistmática   el   seguimiento   cardiológico   incluyendo   ECG   y   Holter.  El  modafinilo  puede  emplearse  para  mejorar  la  hipersomnia.       Distrofia   miotónica   congénita.   Se   presenta   en   niños   con   una   expansión   CTG   exagerada   que   reciben   por   trasmisión   materna,   especialmente   si   el   tamaño   de   la   expansión   de   la   madre   es   importante.   Las   manifestaciones   principales   son   hipotonía,   parálisis   facial,   retraso   del   desarrollo,   problemas   para   alimentarse   e   infecciones.   También   son   características   las   dismorfias   como   labio   superior   en   V   invertida   o   «boca   de   tiburón»   (fig.)   y   el   pie   zambo.   Estos   niños   sufren   posteriormente  un  retraso  mental  importante.      

 

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La  distrofia  miotónica  infantil  se   caracteriza   por   el   retraso   intelectual   y   algunos   rasgos  dismórficos  faciales  mas  o  menos  manifiestos.  Los  síntomas  musculares  no   suelen   aparecer   hasta   más   tarde.   Por   último,   la   DM1   tardía   suele   cursar   como   portadores   asintomáticos   cuya   única   manifestación   suele   ser   las   cataratas   en   edad   no  muy  avanzada       IV.2.  Distrofia  miotónica  de  tipo  2  (DM2)     Denominada   miopatía   miotónica   proximal   (PROMM),   se   transmite   con   herencia   autosómica  dominante  a  través  de  una  mutación  en  el  gen  que  codifica    la  proteína   ZNF9.   Consiste   en   una   expansión   de   repeticiones   del   tetranucleótido   CCTG   que   codifican   un   pre-­‐RNAm   que   actúa   de   forma   similar   a   la   DM1.   Se   presenta   en   la   edad  adulta    sobre  todo  con  rigidez  y  dolor  muscular  que  afecta  preferentemente  a   muslos.   La   miotonía   aparece   con   intensidad   variable   y   con   oscilaciones   diarias   y   estacionales,   siendo   característico   el   fenómeno   de   “calentamiento”;     es   decir,   la   rigidez  desaparece  después  de  movimientos  repetidos.  Las  cataratas  forman  parte   de  la  enfermedad,  pero  la  atrofia  gonadal  y  los  trastornos  de  conducción  cardíaca   son  menos  frecuentes.  El  pronóstico  es  relativamente  bueno.     En   las   pruebas   de   laboratorio   manifiestan   una   CK   elevada   y   el   EMG   suele   registrar   la  miotonía,  aunque  a  veces  hay  que  buscarla  detenidamente.  La  biopsias  muscular   muestran  características  semejantes  a  las  de  la  DM1.  El  diagnóstico  se  sustenta  en   el  estudio  genético.     IV.  3.  Miotonía  congénita.     Está  causada  por  mutaciones  del  gen  del  canal  del  cloro  que  se  pueden  trasmitir  de   forma  autosómica  dominante  o  recesiva.     La   enfermedad   autosómica   dominante   la   describió   Thomsen   después   de   observarla   en   los   miembros   de   su   propia   familia.   Los   síntomas   se   manifiestan   sobre  todo  en  los  músculos  proximales  y  manos,  haciéndose    más  ostensibles  tras   el  reposo.  Al  iniciar  la  actividad  los  músculos  aparecen  rígidos  y  los  movimientos   se   ejecutan   en   bloque,   con   lentitud   y   torpeza   a   modo   de   un   robot.   Si   la   actividad   continúa  se  va  adquiriendo  flexibilidad.   En   la   forma   congénita   recesiva,   descrita   por   Becker,   la   miotonía   suele   ser   más   intensa   y   se   manifiesta   también   en   piernas   en   cara   y   la   lengua.   Además   la   hipertrofia   muscular   puede   ser   muy   manifesta   y   con   el   tiempo   se   puede   desarrollar  una  debilidad  permanente.     IV.4.  Paramiotonía  congénita  (PMC)       La   paramiotonía   congénita   una   forma   de   miotonía   en   la   que   la   rigidez   muscular   se   acentúa  con  los  ejercicios  repetidos  y  con  el  frio.  Está  causada  por  mutaciones  del   gen  del  canal  del  sodio  SCN4A  que  se  trasmiten  de  forma  autosómica  dominante.   La   PMC   afecta   sobre   todo   a   los   músculos   de   la   cara,   los   ojos,   la   lengua   y   las   manos.   Se  nota  por  la  rigidez  de  la  expresión,  disminución  de  las  hendiduras  palpebrales,  y   el   hoyuelo   de   la   barbilla   por   la   contracción   de   los   músculos   del   mentón.   Los   pacientes   se   quejan   también   de   dolor   muscular   y   rigidez   de   los   miembros   sobre   todo   cuando   se   enfrían.   La   paramiotonía   o   miotonía   paradójica   se   puede   comprobar   como   la   repetición   vigorosa   del   cierre   de   los   ojos   va   dificultando   gradualmente   la   relajación   hasta   que   los   párpados   permanecen   cerrados.   El   frío   empeora   la   miotonía   y   a   la   vez   ocasiona   debilidad   muscular.   Cuando   se   alcanza   un  

 

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grado   de   enfriamiento   suficiente   la   miotonía   llega   a   desaparecer   y   el   músculo   queda  flácido  y  paralizado.  La  debilidad  puede  permanecer  después  de    recobrar  la   temperatura   ambiente.   La   contracción   voluntaria   intensa   puede   desencadenar   también  una  disminución  duradera  de  la  fuerza,  como  síntoma  independiente  de  la   miotonía.   Algunos   pacientes   presentan   ocasionalmente   parálisis   episódicas   hiperkaliemicas  típicas  de  forma  independtiente.       IV.5.  Miotonía    de  los  Canales  del  sodio  (MCS)   La   miotonía   de   los   MCS   es   un   trastorno   hereditario   dominante     debido   a   mutaciones   de   los   canales   del   sodio   SCN4A.   Se   caracteriza   por   rigidez   muscular   que   se   exacerba   con   el   ejercicio   o   la   ingestión   de   potasio.   El   inicio   en   la   adolescencia   se   caracteriza   por   crisis   de   rigidez   que   afecta   a   los   músculos   extraoculares,  bulbares  y  de  las  extremidades.   Como   en   la   miotonía   congénita   la   rigidez   puede   mejorar   al   inicio   del   calentamiento,  pero  la  miotonía  se  agrava  de  nuevo  durante  el  ejercicio  o  después   de  un  descanso    dejando  al  paciente  incapacitado.  Se  puede  agravarse  con  el  frio,   pero  a  diferencia  de  la  PMC  no  se  acompaña  de  debilidad  muscular.  La  mexiletina  y   la  acetazolamida  pueden  resultar  beneficiosos.       V.  PARALISIS  PERIODICAS   V.1.  La  parálisis  periódica  familiar  hipopotasémica  (HypoPP).   Se   hereda   de   forma   autosómica   dominante.   Obedecen   a   mutaciones   en   la   subunidades   alfa   de   los   genes   del   canal   del   calcio   sensible   a   la   dihidropiridina   (CACNA1S)  o  la  del  canal  del  sodio  SCN4A.  Se  restringen  un  número  reducido  de   mutaciones   comunes,   lo   que   facilita   el   diagnóstico   genético;   en   todas   ellas   se   produce  una  sustitución  de  arginina  por  histidina  en  el  segmento  S4.  Una  de  ellas,   Arg528His   del   gen   CACNA1S,     cursa   con   penetrancia   incompleta   en   las   mujeres,   traduciéndose  en  predominio  masculino  de  la  enfermedad   Las   enfermedad   suele   presentarse   en   la   segunda   década   de   la   vida.   Las   crisis   se   inician   con   sensación   de   pesadez   o   dolor   en   las   piernas   o   espalda   seguida   de   debilidad  de  los  músculos  proximales.  También  puede  aparecer  debilidad  distal.  La   parálisis  puede  dejar  totalmente  pléjico  y  postrado  al  paciente,  pero  los  músculos   respiratorios   suelen   estar   respetados.   Las   crisis   duran   horas   o   incluso   un   día.   La     recuperación   aparece   con   la   misma   rapidez   que   la   instauración.   La   frecuencia   puede   oscilar   entre   varias   crisis   en   un   día   e   intervalos   de   semanas   o   meses.   Los   factores   desencadenantes   son   reposo   tras   el   ejercicio   intenso,   sobrecarga   de   hidratos   de   carbono   y   cualquier   causa   que   provoque   liberación   de   adrenalina.   A   partir   de   la   cuarta   década   hay   tendencia   a   la   mejoría   espontánea.   Algunos   casos   desarrollan  debilidad  muscular  permanente.   Durante   la   crisis   se   puede   comprobar   la   caída   de   la   concentración   de   potasio   en   suero  y  presencia  de  cambios  en  el  ECG  como  prolongación  de  PR  y  del  intervalo   QT,   aplanamiento   de   la   onda   T   y   aparición   de   ondas   U.   El   EMG   de   los   músculos   paralizados  muestra  la  desaparición  de  actividad  eléctrica     Para  asegurar  el  diagnóstico  se  puede  plantear  una    prueba  de  provocación  si  no   se  ha  podido  documentar  alguna  crisis  espontánea,.  Consiste  en  la  administración   de  2  a  5  g/kg  de  glucosa  oral,  que  se  puede  reforzar  asociando  0,1  U/kg  de  insulina.   Se   debe   monitorizar   el   ECG   antes   y   durante   la   prueba.   La   concentración   de   K   se  

 

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mide  cada  15-­‐30  minutos.  El  máximo  efecto  suele  producir  a  las  3  horas,  pero  se   recomienda  vigilar  al  paciente  durante  la  12  horas  siguientes.     La  biopsia    muscular  puede  ser  normal  o  mostrar  cambios  miopáticos  y  vacuolas   peculiares   que   aparecen   sobre   todo   cuando   se   desarrolla   debilidad   permanente.   También   pueden   aparecer   agregados   tubulares   en   los   casos   secundarios   a   mutaciones  del  canal  del  sodio.   Las  crisis  de  parálisis  deben  tratarse  con  5-­‐10  g  de  potasio  oral,  pudiendo  repetirse   al   cabo   de   una   hora   si   la   crisis   no   cede.   Como   tratamiento   preventivo   se   utilizan   inhibidores   de   la   anhidrasa   carbónica   (acetazolamida   y   diclorfenamida).   Como   coadyuvante   se   pueden   usar   ahorradores   de   K  tipo   triamtereno   y   espironolactona,   además  de  recomendar    dieta  baja  en  sodio  e  hidratos  de  carbono.     V.2.  Parálisis  periodica  hipopotasémica  asociada  a  tirotoxicosis   Se   trata   de   un   cuadro   de   tirotoxicosis   que   se   acompaña   episodios   típicos   de   HypoPP.  Se  presentan  preferentemente  en  asiáticos  a  veces  con  herencia     autosómica   dominante,   pero   son   más   frecuentes   los   casos   esporádicos   con   un   predominio  de  hombres.  Se  han  identificado    mutaciones  del    gen  Kir2.6  que  regula   la   corriente   interior   del   potasio   que   se   expresa   en   músculo   y   cuya   transcripción   está  regulada  por  la  hormona  tiroidea     V.3.  Parálisis  periódica  hiperpotasémica  (HyperPP).      Causadas  por  mutaciones  en  la  subunidad  alfa  del  canal  del  sodio,  La  herencia  es   autosómica  dominante  con  penetrancia  alta,  y  sin  predominio  de  sexo.  Se  presenta   en  la  infancia  o  en  la  adolescencia.  En  el  lactante  se  produce  interrupción  repentina   del  llanto  quedando  el  niño  postrado  y  quieto  en  la  cuna  con  una  mirada  extraña,   especialmente  si  ha  estado  expuestos  al  frío.  En  la  adolescencia,  las  crisis  tienen  un   perfil  más  reconocible.  Surgen  en  el  descanso  después  de  realizar  ejercicio,  o  son   provocadas  por  exposición  al  frío,  anestesia,  el  sueño  o  alimentos  ricos  en  potasio   como  los  zumos.  La  debilidad  es  más  ligera  y  la  duración  más  corta  que  la  parálisis   hipopotasémica.  La  crisis  se  puede  abortar  realizando  movimientos  al  comienzo  de   los  síntomas.  Se  distinguen  dos  clases  de  crisis:  ligeras   que  cursan  con  sensación   de   fatiga   y   leve   debilidad   durante   menos   de   una   hora;   fuertes   que   cursan   con   parálisis   intensa   dejando   al   paciente   postrado   incapaz   de   levantarse.   La   frecuencia   varía   entre   dos   o   tres   crisis   ligeras   al   día   hasta   ocasionales   ataques   intensos   con   intervalos  de  meses.  Con  los  años  puede  ir  quedando  una  debilidad  residual.   Durante   las   crisis   se   pueden   registrar  los   cambios   de   hiperpotasemia   en   el   ECG.   La   CK  sérica  se  eleva  transitoriamente.  Cabe  plantearse  la   prueba   de   provocación,   aunque   debe   realizarse   con   extrema   cautela.   Se   administra   1   mEq/kg.   de   potasio   oral.  La  máxima  concentración  aparece  de  90  a  180  minutos  tras  la  administración.   La   biopsia   muscular   muestra   cambios   miopáticos   y   pueden   mostrar   agregados   tubulares,  especialmente  en  los  casos  que  cursan  con  debilidad  permanente.   Las   crisis   ordinarias   no   requieren   tratamiento   puesto   que   son   ligeras   y   breves.   Los   pacientes   aprenden   a   tomar   un   terrón   de   azúcar   o   ingerir   una   bebida   dulce   para   abortarlas.  Si  la  debilidad  es  intensa  se  puede  administrar   gluconato   cálcico   i.v..  El  cloruro  sódico  también  puede  abortar  las  crisis.  De  tratamiento  preventivo   se  puede  ensayar  los  inhibidores  de  la  anhidrasa    carbónica  y  la  hidroclorotiazida.        

 

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V.4.  Síndrome  de  Andersen-­‐Tawil  (SAT).     Se  caracteriza  por  parálisis  periódicas,  disritmias  cardíacas  y  signos  dismórficos.  El   trastorno   se   hereda   de   forma   autosómica   dominante   y   está   causado   por   mutaciones   en   el   gen   del   canal   del   potasio   (KCNJ2).   El   riesgo   de   complicaciones   cardíacas   es   tan   alto   que   no   se   aconseja   las   pruebas   de   provocación.   Algunos   miembros   de   familias   afectadas   tienen   solamente   manifestaciones   parciales   del   síndrome  (p.  ej.,  clinodactilia  o  intervalo  QT  anormal).     VI.  SUSCEPTIBILIDAD  A  LA  HIPERTERMIA  MALIGNA  (SHM)   Se   trata   de   una   afección   hereditaria   caracterizada   por   una   contracción   muscular   mantenida   tras   la   exposición   a   anestésicos   volátiles   o   relajantes   musculares   despolarizantes.  Se  acompaña  de  hipertermia,  tormenta  vegetativa  y  puede  derivar   en   graves   complicaciones   con   riesgo   vital   (edema   cerebral,   insuficiencia   renal,   síndrome   de   coagulación   intravascular   diseminada).   No   se   conoce   la   incidencia   exacta   ya   que   aparece   con   grandes   variaciones   geográficas.   La   herencia   es   autosómica   dominante   con   una   penetración   compleja   pues   no   todos   los   sujetos   susceptibles   desencadenan   la   crisis;   y   a   la   inversa:   una   persona   susceptible   que   no   presentó  síntomas  en  una  exposición  anterior  no  está  exenta  de  sufrir  el  ataque  en   anestesias   posteriores.   Se   han   identificado   mutaciones   causales   en   tres   genes   diferentes  y  al  menos  dos  loci  todavía  no  caracterizados.  Las  mutaciones  del  gen  la   rianodina   (RYND   I)   son   las   más   fecuente.   Cabe   recordar   que   mutaciones   de   este   gen   también   expresan   otros   fenotipos   como   miopatía   Central   Core,   Distrofia   Muscular   Congénita   o   HiperCKemia   asintomática.   Otros   genes   implicados   en   la   SHM  son  el  canal  del  sodio  (SCNA4)  y  el  canal  del  calcio  (CACNL2A).   La   presencia   de   HiperCKemia   en   personas   asintomáticas   se   puede   considerar   como   un   riesgo   potencial   de   HM.   Sin   embargo   este   concepto   aislado   puede   llevar   a   equívocos  ya  la  que  la  mayoría  de  personas  con  hiperCKemia  no  son  susceptibles.   En  la  actualidad  el  único  procedimiento  seguro  para  identificar  la  susceptibilidad   es   el   test   de   la   contracción   muscular   con   cafeína   y   halotano   que   tiene   una   sensibilidad   y   especificidad   próxima   al   99%.   Sin   embargo   el   procedimiento   requiere  una  nueva  biopsia  y  disponibilidad  de  la  técnica,  asequible  en  muy  pocos   centros.       VII.  ORIENTACION  AL  DIAGNOSTICO  DE  LAS  CANALOPATÍAS     VI.1    Electrofisiología  Clínica.  Test  de  esfuerzo   Electrofisiología  clínica  puede  ayudar  a  distinguir  entre  los  diferentes  tipos   genéticos  de  canalopatías  musculares.  El  protocolo  incluye  el  uso  combinado  de   Electromiografía  (EMG)  y  la  medición  de  los  potenciales  de  acción  muscular   compuesto  (CMAP),  tras  las  pruebas  de  esfuerzo  de  corta  (  10-­‐20  seg)  y  larga   duración  (3-­‐6  min),  ambas  en  condiciones  de  temperatura  ambiente  y  tras   enfriamiento.   El  registro  EMG  es  útil  para  comprobar  la  presencia  de  las  descargas  miotónicas  y   la  respuesta  a  la  exposición  al  frío  o  la  administrar  potasio.  El  enfriamiento  puede   demostrar  un  patrón  característico  de  paramiotonía  con  aparición  de  potenciales   de  fibrilación  de  baja  amplitud,  que  se  hacen  más  intensos  conforme  la   temperatura  se  aproxima  a  los  30  °C.    

 

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Las  pruebas  de  esfuerzo  pueden  arrojar  patrones  muy  orientativos.  Por  ejemplo:   los   pacientes   con   miotonía   congénita   recesiva   normalmente   presentan   un   patrón  de   Fournier   de   tipo   II  que  consiste  en  una  caída  transitoria  de  amplitud   CMAP  con  el  test  de  esfuerzo  en  corto,  seguido  de  recuperación.  En  cambio  en  la   miotonía  congénita  dominante  presentan  un  patrón  tipo  III  sin  caída  del  CMAP   o   con   ligera   disminución   tras   enfriamiento.   Los   pacientes   con   paramiotonía   congénita   muestran   típicamente   un   patrón   tipo   I   con   una   disminución   de   la   CMAP   después   del   ejercicio   corto   seguido   de   una   disminución   gradual   con   el   ejercicio  mantenido.  La  disminución  se  agrava  con    el  enfriamiento;.   Para  más  detalles  ver  referencia  7     VII.2  Diagnóstico  Genético   El   diagnóstico   de   las   diferentes   canalopatías   musculares   se   basa   en   la   demostración   de   la   mutación   genética   responsable.   Sin   embargo   la   secuencia   de   la   totalidad   de   todos   los   genes   implicados   en   las   canalopatías   musculares   es   una   tarea   compleja   y   económicamente   costosa.   Con   el   desarrollo   de   las   nuevas   tecnologías  de  secuenciación  es  posible  diseñar  paneles  de  genes  de  canalopatías   musculares  que  ya  comienza  a  ser  una  realidad,.   No   obstante   actualmente   las   pruebas   genéticas   de   secuenciación   con   tecnología   SANGER   se   pueden   hacer   de   una   forma   eficiente   si   se   realizan   mediante   una   estrategia   jerarquíca   guiada   por   el   fenotipo   clínico   combinándolo   con   los   resultados  de  los  tests    electrofisiológicos.   La   figura   7   ilustra   el   algoritmo   de   secuenciación   propuesto   por   Raya   y   Hanna   (referencia  1).  Sirva  alguno  de  los  ejemplos  siguientes:    

  Figura  8.    Algorithm  propuesto  para  el  diagnóstico  genetico  de  miotonía  no  distróficas  y   parálisis  periódica.  

 

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VIII. BIBLIOGRAFIA 1. Dipa L, Rayan R and. Hanna M G.Skeletal muscle channelopathies:

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