CARRERA DE MÉDICO ESPACIALISTA EN NEONATOLOGÍA

CO-INFECCIONES NEONATALES EN INFECCIONES RESPIRATORIAS Autora: Dra. María Augusta Álvarez Sempértegui Directora: Dra. Graciela Hebe Castro

2014

INDICE

Indice…………………………………………………………………………………………………………………… 1 Objetivos…………………………………………………………………………………………………………….. 3 Marco Teórico…………………………………………………………………………………………………….. 4 Información Epidemiológica……………………………………………………………………………….. 6 Infección respiratoria por VSR…………………………………………………………………………….. 9 Infecciones en las vías urinarias en niños……………………………………………………………. 15 Coinfecciones de virus respiratorios con bacterias……………………………………………… 18 Materiales y métodos…………………………………………………………………………………………. 24 Materiales………………………………………………………………………………………………………….. 27 Resultados…………………………………………………………………………………………………………. 29 Conclusiones……………………………………………………………………………………………………… 35 Algoritmo………………………………………………………………………………………………………….. 36 Agradecimientos……………………………………………………………………………………………….. 37 Anexo……………………………………………………………………………………………………………….. 38 Bibliografía………………………………………………………………………………………………………… 41

INTRODUCCIÓN Las infecciones respiratorias agudas representan una de las primeras causas de atención médica en todo el mundo, tanto en la consulta ambulatoria como en la internación. Estas infecciones se asocian a mayor morbimortalidad, en los niños. El Virus Sincicial Respiratorio (VSR), es el virus más frecuente como causa de hospitalización de pacientes que cursan bronquiolitis de la comunidad. En nuestro país, se caracteriza por presentar una forma epidémica, en época de invierno y produce mayor morbimortalidad en los lactantes pequeños. Un desafío diagnostico y terapéutico, frecuente en la práctica pediátrica, es el lactante con bronquiolitis de la comunidad, con fiebre o sin fiebre. El reto es aún mayor si el niño es menor de 60 días, ya que en este grupo etario, los síntomas y signos no siempre son evidentes para poder detectar oportunamente, a los que se encuentran en riesgo de sufrir una infección grave bacteriana asociada y pueden presentarse en ambos cuadros con similares característica. Los médicos del Hospital de Pediatría S.A.M.I.C. "Prof. Dr. Juan P. Garrahan" conscientes de esta dificultad para interpretar el diagnostico, observaron que los lactantes menores o iguales de 60 días hospitalizados para el tratamiento de bronquiolitis por VSR, ingresaban, además con síndrome febril y por lo tanto, eran sometidos a múltiples pruebas diagnosticas y a tratamientos de antibióticos de amplio espectro por vía intravenosa (IV) por la posibilidad de cursar infecciones bacterianas severas concurrentes, y prolongaban su estadía. La evaluación de lactantes febriles es controvertida pues no es clara la evidencia de una infección respiratoria con riesgo de infección bacteriana severa; es menos clara aun cuando el riego de infección bacteriana es alterado por la presencia de un virus respiratorio documentado. Varios investigadores han intentado definir criterios para identificar qué lactantes febriles están en mayor riesgo de Infección bacteriana severa (IBS). Por un lado, estas infecciones concurrentes son poco frecuentes en los lactantes hospitalizados con infecciones del tracto respiratorio inferior por VRS y el uso empírico de antibióticos de amplio espectro por vía intravenosa no sería necesario en los niños con signos y síntomas de la bronquiolitis RSV típicos, febriles y con buen estado general. Por otro lado, estudios recientes han demostrado que estos niños desarrollan infecciones del tracto urinario (UTI) concurrentes en un bajo porcentaje pero con cuadros atípicos. Los autores enfatizaron su elevada morbilidad en relación inversa a su edad. El objetivo de esta Monografía fue reportar la prevalencia de infecciones del tracto urinario como coinfección bacteriana en los lactantes febriles con bronquiolitis por RSV. Se realizó un estudio observacional, en el cual fueron incluidos todos los niños menores o iguales de 60 días hospitalizados en la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales (UCIN) del Hospital de

Pediatría S.A.M.I.C. "Prof. Dr. Juan P. Garrahan" desde Enero 2013 a Diciembre de 2013, con diagnostico al ingreso de bronquiolitis de la comunidad. 1

En base a los resultados y a la discusión de los mismos, se definieron conclusiones y propuestas diagnósticas y terapéuticas para optimizar la calidad de atención de estos niños. El siguiente trabajo se desarrolla con el objetivo de complementar los requisitos de la Beca obtenida del SENESCYT para mi formación como Neonatóloga en la Universidad de Buenos Aires.

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OBJETIVOS A- GENERAL: Describir la prevalencia de bronquiolitis de la comunidad y coinfección con Infección Urinaria en lactantes menores o iguales de 60 días de vida hospitalizados en la unidad de cuidados Intensivos neonatales del Hospital de Pediatría S.A.M.I.C. "Prof. Dr. Juan P.

Garrahan" en el año 2013.

B- ESPECIFICOS:    

Observar la prevalencia de bronquiolitis por VSR de la comunidad categorizados en pacientes febriles y afebriles. Describir la concurrencia de la coinfección de la infección urinaria en esta población. Determinar la etiología más frecuente de la infección viral y bacteriana.

Proponer una estrategia de intervención para optimizar el diagnostico y tratamiento de esta población a través de Algoritmo de diagnostico y tratamiento caterigorizado por compromiso del estado general.

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MARCO TEORICO La infección respiratoria aguda adquirida de la comunidad con potencial desarrollo de coinfección bacteriana merece consideraciones especiales en el lactante menor de dos meses. Se ha puesto mucho interés y se han dedicado muchos esfuerzos para determinar la patogenia y el tratamiento de esta enfermedad en los niños hospitalizados y ambulatorios, pero siguen existiendo muchas controversias. Es fundamental considerar tres aspectos, a saber: Bronquiolitis, infección del tracto urinario y coinfección bacteriana.

Bronquiolitis La bronquiolitis es la enfermedad de las vías respiratorias inferiores aguda más frecuente que se produce durante los primeros 2 años de la vida. Los virus son la causa principal del síndrome y del patrón patológico característico. Aproximadamente entre el 1 y el 3% de todos los niños son hospitalizados en los primeros 12 meses de vida debido a enfermedad por VSR de las vías respiratorias bajas.

Etiología: El Virus Respiratorio Sincicial (VRS) es el agente patógeno principal que se ha identificado en alrededor de dos tercios de los casos de bronquiolitis de la comunidad. El VSR es una cepa de virus ARN negativo encapsulado, no segmentado de la familia de los Paramixoviridae. El virus utiliza glicoproteínas de superficie G (de unión) y F (de fusión) para ingresar; estas proteínas de superficie no poseen actividades hemaglutinina ni neuraminidasa, que si están presentes en las proteínas de unión de otros paramixovirus. La glicoproteína G es la principal mediadora de la unión del virus a las células huésped. La proteína F inicia la penetración del virus en la célula huésped y facilita la diseminación viral al unir las células infectadas a las no infectadas adyacentes, lo que da lugar a la formación de los sincitios característicos del VSR. (1) Las cepas de VSR se dividen en dos grupos antigénicos, A y B y en subtipos dentro de cada grupo. El significado clínico y epidemiológico de la variación de las cepas no ha sido determinado, pero la evidencia sugiere que las diferencias antigénicas podrían afectar la susceptibilidad a infección y que algunas cepas podrían ser más virulentas que otras. (7) Otros virus que se han identificado con frecuencia como microorganismos únicos o junto a otros microorganismos son, los virus parainfluenza, el virus de la gripe, rinovirus (con más de 100 serotipos), coronavirus humano (HCoV), los metaneumovirus (HMPV). Entre los virus parainfluenza, el virus parainfluenza tipo 3 se asocia con más frecuencia a la bronquiolitis en los niños hospitalizados que los tipos 1 y 2. Se han identificado rinovirus en el 3 4

al 25% de los casos con bronquiolitis, y la mitad han sido coinfectantes, con más frecuencia con el VSR. Asimismo, se han identificado enterovirus en alrededor del 30% de las infecciones duales en los niños hospitalizados con bronquiolitis. Desde que se utilizan técnicas moleculares sensibles se han identificado nuevos virus en los niños pequeños con bronquiolitis. Se han detectado dos nuevos coronavirus humanos noSRAG: HCoV-NL63 y HCoV-HKU1, en aproximadamente el 6% de los niños hospitalizados con una enfermedad respiratoria. Cada vez se detecta con más frecuencia el parvovirus (HBoV), descubierto recientemente, cuando se utiliza la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) en muestras respiratorias y fecales de adultos y niños con diversas enfermedades respiratorias superiores e inferiores, como la bronquiolitis, y en individuos asintomáticos. En el 75 a 95% de las muestras de las vías respiratorias se ha detectado el HBoV junto con otro microorganismo. Entre estos destacan los picornavirus (rinovirus y enterovirus) y los adenovirus. Su alta prevalencia en este grupo de edad los convierte en microorganismos frecuentes en las infecciones duales. La idea de que las infecciones víricas duales aumentan el riesgo de que la enfermedad sea más grave es controvertida. Los efectos clínicos de la coinfección por el VSR y el HMPV se han evaluado con más frecuencia y algunos estudios, pero no todos, indican que la coinfección con el HMPV se asocia a una enfermedad de las vías respiratorias inferiores por el VSR mas grave en los niños hospitalizados. (1) Los seres humanos son la única fuente de infección. La transmisión suele ser por contacto directo o cercano con secreciones contaminadas, lo que puede ocurrir por exposición a gotitas de partículas grandes a distancias cortas o fómites. El periodo de incubación oscila entre 2 y 8 días; entre 4 y 6 es lo más común. El periodo de propagación viral suele ser de 3 a 8 días pero la propagación podría durar más tiempo, especialmente en bebes pequeños menores de 6 meses y personas inmunosuprimidas, en las que puede continuar por hasta 3 a 4 semanas. La mayor fuente de contagio del VSR es a través de las manos; la infectividad del virus en las manos varía de persona a persona, pero suele ser inferior a una hora. La supervivencia del VSR en el ambiente parece depender en parte del tiempo de secado y del punto de rocío. A temperatura ambiente, el VSR de las secreciones de los pacientes puede sobrevivir sobre superficies pulidas durante 3 a 30 hs. En superficies porosas, tales como paños o pañuelos de papel, la supervivencia es más corta, generalmente menor de una hora. Respecto a su incidencia estacional, el VSR suele presentarse en epidemias anuales durante el invierno y comienzos de la primavera en climas templados. (7)

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Información epidemiológica: Situación de las infecciones respiratorias en Argentina durante 2013: Datos obtenidos del boletín del Ministerio de salud 2014 confeccionado con los datos provenientes de las notificaciones al Sistema Nacional de Vigilancia de la Salud, tanto en su modulo de Vigilancia Clínica (SNVS-C2) como Laboratorial (SNVS-SIVILA). El boletín epidemiológico emitido por el Ministerio de salud en el año 2014 informo: “La curva de Bronquiolitis en menores de 2 años en el año 2013 muestra un retraso de dos a tres semanas en el aumento estacional y el pico anual que en ese año se dio entre las semanas 27 a 30. En las primeras 14 semanas de 2013, los casos se mantuvieron en el límite entre zona de seguridad y alerta, y posteriormente en zona de seguridad. Durante el año 2013 se notificaron 333419 para el total país, un 9% menos que lo notificado para el mismo período del año 2012, en el que se registraron 365490”. (Foto N°1)

Foto N°1 extraída de la Figura 4 del boletín epidemiológico emitido por el Ministerio de salud en el año 2014: Corredor endémico semanal de bronquiolitis en menores de 2 años en Argentina, en el año 2013. Histórico 5 años: 2008-2012.

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Con respecto a la Vigilancia por laboratorio de virus respiratorios informa: “Según la información provista al Sistema de Vigilancia por Laboratorios (SIVILA-SNVS), desde la SE 1 a la SE 52 de 2013, fueron estudiados y notificados 78766 casos de infecciones respiratorias agudas; en 28432 se obtuvieron resultados positivos para algún virus respiratorio. La tasa de positividad fue del 36,10%. No obstante, el porcentaje de positividad es heterogéneo a lo largo del año: desde la SE 16 aumentó en forma sostenida llegando a cerca del 50% alrededor de la SE 30 y descendiendo posteriormente a menos de 10% desde la SE 49. En relación al número de muestras analizadas, en 2013 se registra un aumento del 11,53% respecto del promedio de los años 2010 a 2012”. (Foto N°2)

Foto N° 2 extraída de la Figura 6 del boletín epidemiológico emitido por el Ministerio de Salud en el año 2014 : Muestras totales analizadas para virus respiratorios por SE1 a 52 en Argentina en el año 2013.

“En términos acumulados, el virus con mayor incidencia fue el Sincicial Respiratorio (VSR), al que corresponde el 63,61% de los casos positivos, seguido por el conjunto de los virus Influenza que acumulan el 23,58% y Parainfluenza con el 6,77%”. (Foto N°3)

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Foto 3 extraída de la Figura 7 del boletín epidemiológico emitido por el Ministerio de Salud en el año 2014: Distribución porcentual de virus respiratorios por SE1 a 52 en Argentina en el año 2013.

En cuanto a la distribución por semana epidemiológica de los casos positivos para virus respiratorios informa: “Durante el año 2013 se evidencia una curva con comportamiento estacional que concentra el mayor número de casos entre las semanas 19 y 43 y el pico en las semanas 26 y 27, a expensas del virus Sincicial Respiratorio fundamentalmente. En las primeras semanas del año y en las posteriores a la SE 43 se destaca el porcentaje atribuible al virus Parainfluenza”. (Foto N°4)

Foto 4 extraída de la Figura 8 del boletín epidemiológico emitido por el Ministerio de Salud en el año 2014: Distribución de los virus respiratorios por semana epidemiológica en argentina en el año 2013.

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“El 91% de las notificaciones de pacientes estudiados para virus respiratorios correspondieron a casos internados (n=71474). En éste grupo resultaron positivos 24712 casos, de los cuales el 67% correspondió a VSR. Desde la SE 21 (en que comenzó a registrarse la condición de pacientes ambulatorios) a la 52 se analizaron 7013 casos en este grupo de pacientes, con 3356 hallazgos positivos de los cuales 60,80% correspondieron a virus Influenza. De los 2041 casos de Influenza registrados en pacientes ambulatorios, el 93.3% correspondieron al tipo A (1905 casos). En los grupos de edad blanco de la vacunación antigripal se observó que en menores de 2 años se identificaron 17506 casos positivos de 42481 estudiados hasta la SE 52 de 2013, predominando VSR con el 78,98% de los casos, seguido por el grupo de virus Influenza con 6,53%”. (2)

Situación en Hospital de Pediatría S.A.M.I.C. "Prof. Dr. Juan P. Garrahan": Virus respiratorios estacionales (Adenovirus, VSR e Influenza) en los pacientes internados en Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos, Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales y Unidad de Cuidados Intermedios, desde el mes de enero del 2010 a diciembre del 2013 inclusive.

Grafico N° 1: Número de pacientes hospitalizados por IRAB en la Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos, Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales y Unidad de Cuidados Intermedios del Hospital de Pediatría S.A.M.I.C. "Prof. Dr. Juan P. Garrahan, desde el mes de enero del 2010 a diciembre del 2013 inclusive, categorizados en meses por temporada anual.

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En este grafico se observa una curva epidemiológica típica para cada virus. El VSR como virus estacional con un aumento de los casos desde el mes de abril hasta fines de agosto y con un pico máximo en el año 2012; Influenza como virus estacional de mayor prevalencia en el mes de julio y Adenovirus con aparición a lo largo del año siendo no estacional.

Clínica: La mayoría de los bebes infectados con VSR presentan síntomas en las vías respiratorias altas, y entre el 20 y el 30% desarrollan enfermedad en las vías respiratorias bajas (bronquiolitis y/o neumonía) con la primera infección. Cuando la infección se limita a las vías respiratorias superiores en los niños pequeños suele asociarse a fiebre y otitis media. Los signos y síntomas de la bronquiolitis pueden incluir fiebre con una duración de 2 a 4 días, taquipnea, sibilancias, tos, crepitaciones, uso de músculos accesorios y aleteo nasal. Durante las primeras semanas de vida, especialmente entre los bebes prematuros, la infección por VSR puede producir mínimos signos en las vías respiratorias. El letargo, la irritabilidad y la mala alimentación, acompañados a veces por episodios apneicos, pueden ser manifestaciones presentes en estos bebes. (7) Los lactantes hospitalizados con infección respiratoria baja por VSR suelen tener algún grado de hipoxia. Esto refleja una afectación bilateral y difusa del parénquima pulmonar por el virus, lo que causa una relación ventilación-perfusión anormalmente baja. Una pequeña proporción de los niños hospitalizados desarrollan hipoventilación alveolar e hipercapnia progresiva, y pueden requerir asistencia respiratoria mecánica (ARM). Para la mayoría de los lactantes, la enfermedad aguda dura 3 a 10 días, pero los signos respiratorios, sobre todo la tos pueden estar presentes durante 4 semanas o más. En cuanto a la evolución de la enfermedad, los niños con enfermedades subyacentes tienen alto riesgo de infección complicada por VSR. Entre los niños de corta edad, los más propensos a requerir hospitalización son los prematuros y aquellos con enfermedad pulmonar crónica, cianótica o con enfermedad congénita cardiaca complicada, inmunosuprimidos, o con otras enfermedades crónicas que afectan a la expulsión de las secreciones respiratorias, tales como las enfermedades neuromusculares. Se han evaluado también factores demográficos y ambientales para determinar si aumentan el riesgo de sufrir una infección más grave por VSR. Los que se asocian con más frecuencia a una enfermedad por VSR que requiera hospitalización en los niños de corta edad son: sexo masculino, hacinamiento, bajo nivel socioeconómico, exposición a otros niños de corta edad en el hogar o la guardería, exposición al humo del tabaco y falta de lactancia materna. (1) Aproximadamente 400 muertes en niños pequeños se atribuyen a complicaciones de infección por VSR cada año. (7) 10

Diagnostico: En la mayoría de los niños la bronquiolitis puede diagnosticarse por hallazgos clínicos y epidemiológicos característicos. No son necesarios los estudios de laboratorio y radiológicos; no cambian el resultado en la mayoría de los casos y no se recomiendan de forma habitual. Las intervenciones diagnosticas complementarias deben reservarse para los niños en los que la anamnesis, los hallazgos o el curso clínico no son los esperados. En los niños con bronquiolitis los resultados del hemograma completo son variables y no se han demostrado que sean útiles para determinar el diagnostico o el tratamiento de la bronquiolitis. (1) Los estudios radiográficos son útiles para valorar la extensión de la infección respiratoria. Las alteraciones observadas en la radiografía de tórax pueden ser mínimas, con independencia de la gravedad de la enfermedad del niño. El atrapamiento de aire puede asociarse a congestión peribronquial. La mayoría de los niños solo presentan enfermedad de vías respiratorias. Menos del 10% de los casos de bronquiolitis tienen afectación de las vías respiratorias y del espacio aéreo, y solo un 1% tiene consolidación parenquimatosa. Alrededor del 20-35% de los niños tienen opacidades, que suelen diagnosticarse por error como neumonías bacterianas. Suelen ser subsegmentarias en el lóbulo superior o medio derecho y se deben a atelectasias. Pocas veces se observa líquido pleural. (7) El diagnostico etiológico se realiza mediante el aislamiento vírico a través de muestras obtenidas por aspiración de secreciones nasofaríngeas con sonda nasogástrica conectada a un aspirador. En caso de niños en ventilación mecánica pueden obtenerse aspirados traqueales o lavado broncoalveolar. Las muestras deben remitirse inmediatamente al laboratorio o guardarse inmediatamente a 4° C con el fin de evitar la inactivación del virus. La obtención de muestras mediante hisopado de fauces no se recomienda debido a la menor cantidad de células infectadas que pueden obtenerse de esa forma. Dentro de los métodos para el diagnostico del VSR, la inmunofluorescencia (IF) y el enzimoinmunoensayo (ELISA) son los utilizados. IF: Consiste en la visualización de células infectadas mediante el uso de anticuerpos monoclonales dirigidos contra el virus. La técnica es rápida pero requiere una preparación meticulosa de la muestra, alta calidad de reactivos, buen microscopio de inmunofluorescencia y personal altamente entrenado en la visualización microscópica. La IF es un método virológico que puede distinguir entre 7 virus respiratorios: VSR, ADV, influenza A y B y Parainfluenza 1, 2 y 3. ELISA: Utiliza un anticuerpo de capsula anti-VSR adherido a un tubo de poliestireno en la cual se coloca la secreción respiratoria. Como suero detector se utiliza un segundo anticuerpo conjugado con una enzima. La lectura se realiza en un espectrofotómetro. La IF es ligeramente más sensible (93-98%) y específica (92-97%) que el ELISA y permite la detección adicional de otros virus 11

respiratorios si se utilizan diferentes anticuerpos monoclonales. La IF resulta tres veces más económica que el ELISA. Cultivo: se utilizan células de tipo HEp-2 o HeLa. Hasta el presente, el cultivo de VSR no ha superado al método de detección rápida por inmunofluorescencia. Serología: Tiene muy poca utilidad en el diagnostico de VSR. (8) Pruebas Moleculares: El análisis mediante reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) ha mostrado tasas mucho más altas de especificidad y sensibilidad que los análisis rápidos de detección antigénica. También permiten determinar al mismo tiempo la cepa a la que pertenece el virus. (1)

Tratamiento: El tratamiento primario es de apoyo y debe incluir: hidratación, evaluación clínica exhaustiva del estado respiratorio, uso de oxigeno complementario según sea necesario, succión aspiración de las vías respiratorias altas, y cuando sea necesario, intubación y asistencia mecánica respiratoria. La medición continua de la saturación de oxigeno podría detectar fluctuaciones transitorias en la oxigenación; se recomienda el uso de oxigeno complementario cuando la saturación de oxihemoglobina caiga en forma persistente por debajo del 90% en un niño sano hasta ese momento. (7) El tratamiento con antivirales no está recomendado de primera elección. Dos tipos de tratamiento especifico continúan siendo investigados en la actualidad: un antiviral (ribavirina) y una gammaglobulina hiperinmune con alto titulo de anticuerpos neutralizantes anti-VSR (RSVIG). La ribavirina tiene actividad antiviral in vitro contra el VSR y en varios estudios pequeños la terapia con ribavirina aerosolizada se ha asociado con un aumento pequeño pero estadísticamente significativo en la saturación del oxigeno durante la infección aguda. No obstante, entre los receptores de ribavirina no se ha demostrado una disminución constante de la necesidad de ventilación mecánica, disminución en la estadía en la unidad de cuidados intensivos pediátricos o reducción en los días de internación. La vía de administración del aerosol, la preocupación acerca de los posibles efectos tóxicos para el personal sanitario expuesto y los resultados conflictivos de los ensayos de eficacia han llevado al uso poco frecuente de este fármaco. La ribavirina no se recomienda para el uso de rutina pero puede considerarse para el uso en pacientes seleccionados con infección por VSR documentada, con posible riesgo de vida. El otro tratamiento es la RSVIG, aprobada por la FDA, que continua en evaluación. La aplicación de RSVIG intravenosa, en grupos de riesgo con infección por VSR no mostro efectos adversos pero tampoco eficacia para reducir la severidad de la infección o el tiempo de hospitalización. La aplicación de RSVIG aerosolizada fue recientemente ensayada, aunque lamentablemente causo reacciones adversas muy severas que discontinuaron su ensayo. La RSVIG 12

solo resulto efectiva como inmunoprofilaxis en niños menores de 24 meses con displasia broncopulmonar o con historia de prematurez con menos de 35 semanas de gestación. (8) -Agentes beta-adrenérgicos: Los agentes beta-adrenérgicos no se recomiendan para la atención de rutina de la primera sibilancia asociada a la bronquiolitis por VSR. Algunos médicos optan por utilizar terapia broncodilatadora por temor a que una enfermedad reactiva de las vías respiratorias pueda ser diagnosticada en forma errónea como bronquiolitis. Pueden continuarse las dosis repetidas de un broncodilatador inhalado en una minoría de bebes con una mejora bien documentada en la función respiratoria poco después de la primera dosis, pero es poco probable que su uso altere el curso clínico de la enfermedad por VSR o que permita el alta del hospital antes. -Terapia de corticoesteroides: En la mayoría de los ensayos clínicos de asignación aleatoria de bebes hospitalizados y pacientes ambulatorios con bronquiolitis por VSR se ha concluido que la terapia de corticoesteroides no tiene efecto sobre la gravedad de la enfermedad, la necesidad de hospitalización entre los pacientes ambulatorios o la duración de la estadía entre los pacientes internados. En consecuencia no se recomienda el tratamiento con corticoesteroides para la bronquiolitis por VSR. En algunos estudios se ha asociado la administración de corticoesteroides a la propagación prolongada de VSR. -Terapia antimicrobiana: La terapia antimicrobiana intravenosa no está indicada en bebes hospitalizados con bronquiolitis por VSR o neumonía a menos que haya evidencias de infección bacteriana secundaria. Las infecciones bacterianas pulmonares y bacteriemia son poco frecuentes en este entorno. La otitis media causada por VSR o la superinfección bacteriana se da en bebes con bronquiolitis por VSR, pero se pueden utilizar agentes antimicrobianos si se necesita un tratamiento para la otitis media. En los recién nacidos se realizara visualización de la membrana con otoscopio neumático y punción aspiración para drenaje, tipificación y antibiograma del germen. (7)

Prevención: La prevención de la infección por VSR no es actualmente posible, ya que no se ha logrado una vacuna segura, inocua e inmunogénica. La limitante mayor es que aun con la infección, la inmunidad generada en el huésped no es completa y su duración es corta. La duración de la inmunidad tiende a incrementarse luego de dos infecciones sucesivas. Sin embargo, en niños con elevados títulos de anticuerpos neutralizantes el riesgo de reinfección es del 25%. La infección por VSR tiene mayor severidad en lactantes menores de 6 meses, precisamente durante el periodo en el cual el niño tiene anticuerpos maternos inespecíficos. También en este periodo el niño tendría inmadurez inmunológica, lo cual podría impedir mecanismos adicionales de protección. 13

El palivizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado, elaborado por recombinación del ADN, con solo una pequeña porción de proteína de ratón, que se liga a la proteína F, responsable de la fusión del VSR. Se evita así la formación de sincicios y la adherencia al epitelio respiratorio una vez que el virus infecto al huésped, previniendo el desarrollo de formas bajas y/o graves. En 1998, el estudio multicéntrico IMpact demostró que la administración intramuscular de palivizumab reduce un 55% la hospitalización debida a infección respiratoria por VSR, en lactantes prematuros menores de 35 semanas. Dicha reducción fue de 78% para aquellos sin DBP y de 39% en pacientes con esta enfermedad, menores de 2 años y con necesidad de tratamiento en los últimos 6 meses. En el mismo estudio, además se demostró una disminución de los días de internación, de los requerimientos de oxigeno y de las admisiones a cuidados intensivos de los niños que requirieron internación. No se demostraron efectos sobre la mortalidad. En el año 1998 la Academia Estadounidense de Pediatría (AAP) publico una recomendación para el uso de palivizumab. En ella se considera la edad gestacional al nacer para determinar la edad de cobertura con profilaxis pasiva de los prematuros con y sin DBP y se incluye a los recién nacidos de 33 a 35 semanas que presenten factores de riesgo. La AAP reviso y actualizo en el año 2003, incluyendo a los niños menores de 2 años con cardiopatías congénitas hemodinamicamente significativas. En Argentina, solo se cuenta con datos parciales del impacto del VSR en poblaciones de recién nacidos de alto riesgo según dos estudios realizados en el Hospital Garrahan y la Maternidad Sarda de Buenos Aires, en cohortes de prematuros con y sin DBP, donde la incidencia de internación por VSR fue cercana al 26%. Aun no se cuenta con datos de otras ciudades o regiones, los que podrían resultar en futuros aportes, para revisar las recomendaciones que se propondrán en el presente. (9) Actualmente las medidas de control se limitan a evitar la diseminación del virus, restringiendo el contacto estrecho con individuos infectados o sus secreciones: lavarse frecuentemente las manos con agua y jabón. Enseñar a los niños en la escuela y en el hogar a realizar esta práctica. Al toser o estornudar, cubrirse la boca y nariz con un pañuelo descartable o con el ángulo interno del codo y tirar a la basura los pañuelos descartables inmediatamente después de usarlos. Ventilar los ambientes y permitir la entrada de sol en casas y otros ambientes cerrados. No compartir cubiertos ni vasos. El lavado minucioso de manos con agua y jabón y en caso de riesgo de salpicaduras con secreciones respiratorias el uso de camisolín limpio, guantes, barbijo y antiparras por parte del personal hospitalario permite reducir la posibilidad de brotes intrahospitalarios. También se recomienda el manejo cuidadoso de materiales contaminados con secreciones. Por último, es importante recordar que el empleo de diagnostico virológico rápido permite la identificación precoz de individuos infectados evitando, fundamentalmente, la transmisión intrahospitalaria de VSR. (7) 14

Infección en las vías urinarias del niño Es una de las infecciones bacterianas severas más frecuentes en el neonato. La infección del tracto urinario (ITU) se define como la proliferación de gérmenes patógenos en el riñón o las vías urinarias, con signos de reacción inflamatoria. En el paciente menor de 2 meses todas las ITU deben considerarse pielonefritis.

Situación epidemiológica: La distribución de la infección urinaria es a nivel mundial; no hay predisposición por raza; sólo es precedida por las infecciones respiratorias superiores, y en países en vías de desarrollo, por la enfermedad diarreica. Es difícil determinar la incidencia real (casos nuevos por año) y la prevalencia (total de casos existentes en un momento determinado) de la infección urinaria, debido a errores en técnicas de recolección de las muestras para Urocultivo y a equivocas interpretaciones, tanto de sus resultados como de la variada sintomatología. En el periodo neonatal y hasta el tercer mes de vida, la infección urinaria en el varón es 5 veces más frecuente (79%) y, hasta los 12 meses, 3 veces más habitual. Esto estaría vinculado a patología uretral, principalmente válvula de uretra posterior y patología balanoprepucial. Luego, la infección urinaria es más frecuente en la mujer, hasta 10 veces más que en el varón, debido a la cortedad de la uretra (que facilita la infección ascendente) y a la mayor frecuencia de reflujo vesicoureteral. Globalmente se estima una frecuencia de 0,5%-1% en los RN término y 3-5% en los pretérminos (25% MBPEG), siendo la edad más común de presentación del primer episodio entre los 3 y los 5 años en la mujer y durante el primer año de vida en el varón. Se considera que entre el 3% y el 8% de los cuadros febriles sin foco aparente en menores de 2 años se deben a infecciones urinarias. (10)

Etiología: Los principales agentes de infección urinaria en el recién nacido son las bacterias gramnegativas de la familia Enterobacteriaceae, en particular Escherichia coli, cuya incidencia en la infección adquirida en la comunidad llega a ser hasta el 75% seguida por otros agentes como Klebsiella y Proteus mirabilis. Estos pacientes que son hospitalizados se consideran que cursan ITU extrahospitalarias hasta el 5° día, a excepción que estuviesen internados en otras instituciones. En el recién nacido, sobre todo en varones o ante la presencia de anomalías anatómicas o funcionales, se han aislado agentes grampositivos como Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus y Enterococcus. S. aureus puede adquirirse por una diseminación hematógena.

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Clínica: Los recién nacidos con ITU cursan manifestaciones clínicas inespecíficas. El rechazo del alimento, la falta de aumento ponderal, vómito, diarrea, ictericia y/o fiebre son las manifestaciones clínicas más significativas. También estos síntomas pueden obedecer a diversas enfermedades, dificultan el diagnostico si no se tiene presente que una posibilidad es la infección urinaria. Si ésta forma parte de un lactante febril se pueden agregar otras manifestaciones también inespecíficas como compromiso del estado general con irritabilidad, hipotonía, distensión abdominal, manifestaciones respiratorias o crisis convulsivas, y en estos casos la infección urinaria pasa aun más inadvertida. (11) En el examen del periné se intentara determinar si existe fimosis, estenosis de meato uretral, adherencia de labios menores, vulvovaginitis, fistulas, desplazamiento ventral del ano o estenosis de ano. (12)

Diagnostico: El diagnostico de infección al inicio es de sospecha clínica en un recién nacido con síntomas inespecíficos, y esta aumenta si en un examen general de orina se observan de manera simultánea en el sedimento leucocitos o bacterias, pH y densidad. Sin embargo, muchos de estos niños tienen un sedimento urinario normal, lo cual no permite descartar la existencia de una verdadera ITU. Por lo tanto, el diagnostico se debe confirmar mediante la tipificación, recuento de colonias y antibiograma en el urocultivo. Se considera infección urinaria cuando en la recolección de orina obtenida de forma aséptica mediante la técnica adecuada, sea: -por sonda vesical: se observa la presencia de 104 o más unidades formadoras de colonias por mililitro (UFC/mL) -por punción suprapúbica: cualquier número es indicativo de infección urinaria. -ante la presencia de microorganismos grampositivos: se requieren más de 105 UFC/mL en dos o más ocasiones y con aislamiento de un solo microorganismo, debido a que la posibilidad de contaminación es muy alta. Un cultivo positivo de una muestra de una bolsa colectora no es fiable y se debe confirmar mediante una muestra recogida de forma aséptica por cateterización vesical o punción suprapúbica. El hemograma valora el número de leucocitos, neutrófilos y la relación entre maduros e inmaduros; el aumento de la sedimentación globular y la positividad de la proteína C reactiva, (marcadores de la inflamación) se relacionan estrechamente con ITU, con una sensibilidad de 87%, especificidad de 90%. (11) 16

En el caso de confirmarse una ITU se deberá solicitar además 2 muestras de hemocultivos antes de iniciar el tratamiento antibiótico (incidencia de bacteriemia 15-30%) y realizar punción lumbar con análisis de LCR para citoquímico y cultivo (baja incidencia de meningitis). (13) En Argentina existen embarazos no controlados y por ende fallas en el diagnostico prenatal de ITU. Es recomendable realizar una ecografía renal, para observar la ecoestructura, tamaño renal y de las vías excretoras. Detectar dilatación pielocalicial y afectación del parénquima lo cual permitirá descartar malformaciones estructurales. Para diagnosticar o descartar el compromiso funcional se solicitara Cistouretrografía miccional seriada convencional (CUMS), específica para confirmar la existencia de RVU.

Tratamiento: Consiste en el control de la infección mediante la administración de antimicrobianos con el objetivo de disminuir el daño renal y la prevención de la posibilidad de recurrencias. Debemos considerar la infección de orina en el periodo de recién nacido como de alto riesgo. Terapia antimicrobiana: en el recién nacido se debe administrar con el niño hospitalizado, con antibióticos inicialmente por vía intravenosa, en las dosis recomendadas para su edad. Se recomienda 10 días de tratamiento. El tratamiento empírico inicial de primera elección en el recién nacido son las aminopenicilinas como la ampicilina combinado con aminoglucosidos a la espera del antibiograma. En los lactantes mayores de 1 mes se sugiere utilizar tratamiento secuencial parenteral-oral (5 dias-5dias) con buena eficacia al tratamiento.

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Coinfecciones de virus respiratorios con bacterias La propensión al desarrollo de infecciones bacterianas, por efecto de infecciones respiratorias virales previas, no ha sido estudiada con profundidad, no obstante la inequívoca relación que guardan, tanto por evidencias clínicas como experimentales. La comprensión de los mecanismos involucrados en las coinfecciones es esencial para el manejo y la prevención de infecciones respiratorias, tomando en cuenta la resistencia a antibióticos. El sistema respiratorio está constantemente amenazado por distintos agentes patógenos, principalmente virus y bacterias. El efecto que tiene una infección viral sobre los mecanismos de las células infectadas puede predisponer a infecciones secundarias severas con bacterias. La infección bacteriana es un fenómeno que se desarrolla en varias etapas: inicia con la adhesión a la célula hospedera seguida de la colonización de tejidos; en casos de bacterias intracelulares además de adherirse a la célula, la invaden, se multiplican, se diseminan intracelularmente y en algunos casos persisten. La interacción de la bacteria con la célula es un proceso en el que intervienen componentes de la superficie celular del hospedero que hacen posible la adhesión y colonización a distintos nichos del cuerpo humano. Para tal efecto las bacterias utilizan estructuras de adhesión caracterizadas como la fimbria, sistemas de secreción tipo III, glicoproteínas adhesivas como vitronectina, fibrinógeno y fibronectina, además de estructuras que mimetizan ligandos celulares. Por su parte la célula cuenta con moléculas especializadas en el reconocimiento de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs): los más destacados son los receptores tipo Toll (TLR) y tipo dominio de oligomerización nuclear (NOD). La respuesta de la célula a la infección depende evidentemente de su estirpe, así como de los factores solubles del ambiente que la rodea, entre los que se encuentran citocinas, defensinas, así como reactivos intermediarios del oxígeno y el nitrógeno (ROIs, NOIs).

-Efecto del virus en la célula hospedera: La predisposición a la coinfección secundaria por bacterias es ocasionada en gran parte por el daño al epitelio, la disminución de la actividad ciliar, así como por alteraciones en la membrana y en el ambiente celular ocasionadas por la infección viral. Una vez sobrepasada la barrera epitelial, la infección bacteriana se ve favorecida.

-Daño físico: El epitelio respiratorio normalmente retira de manera eficiente las bacterias con las que hace contacto a través del movimiento ciliar y la producción de mucinas; este mecanismo puede alterarse por infección viral, como es el caso del virus de influenza y del RSV.

-Adhesión bacteriana en infecciones virales: El establecimiento de la infección bacteriana depende de su capacidad de adhesión sobre la célula hospedera; en caso de bacterias intracelulares está en función de su internalización, 18

multiplicación y, en algunas bacterias, de su persistencia. Las bacterias han desarrollado distintos mecanismos que promueven su adhesión a la célula hospedera. Uno de estos mecanismos estudiados ampliamente es el de la estructura filamentosa fimbria, que se encuentra en la superficie bacteriana y está formada por una estructura tipo andamio (scaffold-like rod) en la membrana; en la punta del andamio hay una adhesina, que funge como puente de unión de la bacteria a la membrana del hospedero. La capacidad de adhesión bacteriana en coinfecciones depende de la cepa bacteriana, del agente viral, del tiempo de infección, así como de la estirpe celular involucrada.

-Modificaciones de la actividad bactericida y respuesta inmunológica del huésped por la infección viral: La respuesta inmune contra patógenos incluye la producción de citocinas que dirigen la eliminación del agente infeccioso, así como el proceso de inflamación: defensinas que actúan directamente contra éste, actividad fagocítica, opsonización, activación de las vías del complemento y migración de distintas estirpes celulares al sitio de infección por efecto de las citocinas. La respuesta celular durante coinfecciones puede resultar ineficiente debido al efecto de la infección viral sobre los mecanismos microbicidas, los cuales presentan respuestas diferenciadas dependientes del patrón molecular reconocido por los PAMPs, así como de los mecanismos de evasión propios del agente infeccioso.

-Mecanismos celulares que directa (ROIs y NOIs) o indirectamente (interferón) participan en la eliminación del virus y/o bacteria en la coinfección: Los mecanismos microbicidas mejor estudiados son los que resultan en la producción de ROIs, NOIs e interferón (INF). Los INFs son citocinas producidas en respuesta a la infección viral, que inducen un estado celular de resistencia a la replicación viral. (INFr) promueve la activación de endoribonucleasas que degradan al RNA viral. La producción de INF, a su vez, puede ser contrarrestada por distintos componentes virales. Este fenómeno es llamado interferencia inversa y está mediado por productos virales dirigidos a componentes de las vías de inducción del interferón. Un ejemplo que muestra la interferencia en la respuesta celular en coinfecciones, es el que resulta del tratamiento de macrófagos con INF-γ y lipopolisacárido (LPS); juntos promueven una alta producción de NO, el cual posee un importante efecto microbicida. La disminución en la producción de NO por el fenómeno de interferencia reversa, podría funcionar como un facilitador de una infección bacteriana secundaria, ya que esta molécula de vida corta tiene alto poder bactericida. Las vías de las enzimas óxido nítrico sintetasa (iNOS) y la nicotinamida adenina dinucléotido fosfato (NADP), componen los dos sistemas antimicrobianos más importantes de fagocitos profesionales. Los ROIs y NOIs, resultado de las vías iNOS y NADP oxidasa,

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respectivamente, se combinan para formar perioxinitrito y ácido peroxinitroso, que potencian la actividad bactericida. El RSV en un modelo in vitro también causa supresión en la proliferación de células T CD4 en respuesta a la enterotoxina B de Staphylococcus, aparentemente por el efecto sinérgico de los INFs α y λ producidos por las células dendríticas derivadas de monocitos infectados por el virus. Las proteínas no estructurales del RSV (NS1 y NS2) suprimen la inducción de la activación y traslocación nuclear del IRF-3, bloqueando la respuesta río arriba por el decremento en los niveles de STAT-1 de los INFs tipo I (α, β) y 3 (λ) en células epiteliales y macrófagos, contrarrestando la actividad antiviral intracelular inducida por estos factores. El resultado aparentemente contradictorio en la regulación de los INFs en las células dendríticas respecto al efecto en macrófagos y células epiteliales por consecuencia del mismo agente infeccioso, supone una modulación diferencial que depende del contexto en el que se desarrolla la infección, que puede favorecer infecciones secundarias bacterianas. (12)

Estudios epidemiológicos detallados a continuación, sugieren la coinfección bacteriana en pacientes con infecciones virales respiratorias: En el año 1988, Caroline Breese Hall y colaboradores, realizaron un estudio prospectivo de 9 años presentado en la revista “The Journal of Pediatrics”, donde incluyeron a 1.706 niños hospitalizados con enfermedades respiratorias agudas, de los cuales 565 niños habían documentado infecciones por VSR. Objetivo: determinar cuál es el riesgo real de infecciones bacterianas en los pacientes con infección por VSR y qué efecto podría tener el tratamiento con antibióticos en el curso de la enfermedad. Resultados: la tasa de infección bacteriana posterior fue de 1,2% en el grupo total de niños infectados por el VRS y el 0,6% en los 352 niños que no recibieron antibióticos. Una proporción significativamente mayor (4,5%) de las infecciones bacterianas posteriores se produjo en los niños que recibieron antibióticos parenterales, y sobre todo en un subgrupo que recibió antibióticos por vía parenteral durante 5 o más días (11%). Conclusión: el riesgo de infección bacteriana secundaria parece ser baja para la mayoría de los recién nacidos con infección por VRS. En aquellos lactantes que recibieron antibióticos de amplio espectro el riesgo puede ser mayor, pero si esto está relacionado con el tratamiento con antibióticos o con otros factores de riesgo no está clara. (3)

Posteriormente en el año 2002, en “Archives of Pediatrics and Adolescent Medicine”, K. Purcell y J. Fergie publicaron un estudio retrospectivo, que incluyó 2.396 bebés y niños menores de 2 años, ingresados en el Driscoll Children’s Hospital con bronquiolitis y / o neumonía por VRS durante 7 temporadas a partir del julio de 1991 a junio de 1998. 20

Objetivo: informar la frecuencia de infecciones bacterianas graves concurrentes en los lactantes y niños hospitalizados para el tratamiento de infecciones por RSV del tracto respiratorio inferior. Resultados: al ingreso hubo 39 (1,6%) cultivos positivos obtenidos en las pruebas diagnosticas. De ellos, 12 (31%) tuvieron hemocultivos positivos y 27 (69%) cultivos de orina positivos (1,1% del total de pacientes admitidos). No hubo cultivos del líquido cefalorraquídeo positivos. Todos los cultivos de sangre positivos contenían ya sea Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus warneri, o especies de Bacillus, que son contaminantes comunes. Ninguno de los pacientes recibió tratamiento con antibióticos. Todos los cultivos positivos patógenos de las vías urinarias fueron típicos y todos los pacientes fueron tratados. Conclusión: las infecciones bacterianas concurrentes graves son poco frecuentes en los lactantes y niños hospitalizados con infecciones del tracto respiratorio inferior por VRS. El uso empírico de antibióticos de amplio espectro por vía intravenosa no es necesario en los niños con signos y síntomas de la bronquiolitis VSR típicos. (4)

En el año 2003, en la revista “Pediatrics”, M. Olivia Titus and Seth W. Wright publicaron un estudio de cohortes retrospectivo, realizado en el Vanderbilt University Medical Center, que incluyo 348 niños en el periodo de octubre de 1997 a abril del 2001. Objetivo: estudiar la prevalencia de infecciones bacterianas severas (IBS) en los lactantes febriles menores de 8 semanas con infección por VSR documentado y comparar el riesgo de IBS con los sujetos control febriles con VSR negativo. Resultados: 174 niños previamente sanos con fiebre y prueba positiva para antígeno VSR positivo se compararon con 174 niños también previamente sanos y con fiebre y test para VSR negativos. En total, 2 pacientes (1,1%) en el grupo VSR positivo tuvieron IBS (ambos con ITU), comparados con 22 (12,6%) en el grupo control, 17delos cuales fueron ITU (10%). Conclusiones: Concluyeron que el riesgo de IBS en lactantes febriles con infección por VSR parece ser muy bajo, sobre todo en comparación con un grupo control de recién nacidos VSR negativo. Estos datos sugieren que las evaluaciones sépticas exhaustivas no son necesarias en lactantes de aspecto no tóxico que aparecen con una prueba de VRS positivo. Es prudente examinar la orina de estos niños, ya que hay una tasa de relevancia clínica de infección del tracto urinario. (5)

En el año 2004, en la revista “Pediatrics”, Carrie L. Byington y colaboradores publicaron un estudio prospectivo, realizado en el Primary Children's Medical Center, que incluyo 1779 lactantes febriles menores de 90 días, en el periodo de diciembre de 1996 a junio del 2002. Todos los niños fueron clasificados siguiendo los Criterios de Rochester en bajo riego (LR) o alto riesgo (HR) en base a antecedentes, clínica y laboratorio utilizando un formulario de clasificación estándar y luego se realizo una prueba viral para enterovirus, virus respiratorios, rotavirus, virus del herpes. 21

Objetivo: determinar el riesgo de infección bacteriana grave (IBG) en lactantes febriles clasificados como LR o HR por los criterios de Rochester con y sin infecciones virales. Bebés LR promedian una ocurrencia 1,4% de IBG, mientras que los bebés de HR tienen una ocurrencia de 21%. Resultados: de los 1779 lactantes incluidos en este estudio, 1385 (78%) tuvieron algún tipo de prueba de diagnóstico viral y 491 (35%) tuvieron 1 o más virus identificados. Por los criterios de Rochester, 456 (33%) niños fueron clasificados como LR y 922 (67%) de los lactantes como HR. En los niños con infecciones virales, la ocurrencia de IBG fue significativamente menor que en los niños sin una infección viral (4,2% frente a 12,3%). Los niños HR, virus positivos (HR+) tuvieron significativamente menos infecciones bacterianas que HR virus negativos (HR -) (5,5% vs 16,7%). Conclusión: los lactantes febriles con infecciones virales confirmadas están en menor riesgo de IBS que aquellos en los que no se identifica una infección viral. El diagnóstico de infección viral puede contribuir positivamente en los lactantes febriles especialmente en aquellos niños clasificados como HR. (6)

En el mismo año, en la revista “Pediatrics”, un comité de investigación en colaboración con la Academia Americana de Pediatría formo un grupo de estudio multicéntrico VSR-IBS en el cual se incluyeron 1248 niños. El estudio fue multicéntrico, prospectivo y de corte transversal durante el periodo de octubre de 1998 a marzo del 2001. Objetivo: determinar el riesgo de IBS en lactantes pequeños menores o iguales de 60 días de edad, febriles, con infección por VSR en comparación con aquellos niños sin infección viral. Resultados: de los 1248 pacientes incluidos en este estudio, 269 (22%) presentaron test de antígeno positivo para VSR. La búsqueda de IBS se pudo determinar en 1169 (94%) de los 1248 pacientes ingresados y la tasa de IBS fue 11,4% (133/1169). La tasa de IBS en los niños VSR positivos fue de 7% (17/244) comparados con 12,5% (116/925) en los niños con pruebas negativas. La tasa de ITU en los niños con VSR fue 5,4% comparada con 10% en los niños negativos. Los niños VSR presentaron una baja tasa de bacteriemia (1,1% vs 2,3%). No se observaron casos de meningitis bacteriana. Conclusión: los lactantes febriles menores de 60 días de edad con infección por VSR están en menor riesgo de IBS en comparación con niños sin esta infección viral. Sin embargo, la tasa de IBS, en particular como resultado de ITU, sigue siendo apreciable en el grupo de niños con VSR. (16)

Más recientemente, en marzo del 2014, en la revista “Clinical Pediatrics”, D. Kaluarachchi y col, publicaron un estudio comparativo y retrospectivo, realizado en Lincoln Medical and Mental Center in the Bronx, que incluyo 359 pacientes, desde setiembre 2006 a abril del año 2012. La Americam Academy of Pediatrics (AAP) reviso y publicó una guía práctica clínica sobre ITU en el año 2011, que incluye importantes cambios en los criterios de diagnóstico de ITU en 22

comparación con los anteriores del año 1999. La guía del 2011 requiere la presencia de piuria y al menos 5x104 ufc/ml de un solo microorganismo patógeno de una muestra de orina recogida por cateterización para el diagnostico de ITU. Objetivo: comparar la prevalencia de ITU en lactantes febriles entre los 2 y 12 meses de vida con infección por VSR utilizando los criterios diagnósticos del 1999 y 2011 de la AAP. Resultados: se encontró piuria en 40 de los 359 pacientes enrollados en el estudio (11,1%). De ellos, solo 7 fueron ITU. Se detecto cultivo de orina positivo de 1x104 a 5x104 ufc/ml en 5/359 pacientes (1,4%) y más de 5x104 ufc/ml en 17/359 (4,7%). La prevalencia de ITU utilizando los criterios de la AAP de 1999 fue del 6,1% (22/359), y con los criterios de 2011 de 1,1% (4/359). Escherichia coli fue la bacteria más comúnmente hallada, junto con Klebsiella pneumoniae y enterococcus sp. Conclusiones: la prevalencia de ITU en lactantes febriles con infección por VSR es muy baja (1,1%) con los criterios de diagnostico de la AAP del 2011. Anteriormente se ha descrito un mayor riesgo de ITU lo que podría corresponder a muestras contaminadas o a bacteriuria asintomática. (17)

23

MATERIAL Y METODOS El Hospital de Pediatría S.A.M.I.C. "Prof. Dr. Juan P. Garrahan es un Hospital Público de alta complejidad destinado a la atención de recién nacidos, niños y adolescentes (entre 0 y 15 años).

La atención es gratuita para los pacientes y el Hospital recibe su presupuesto de fondos públicos del Gobierno Nacional y del Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires y factura prestaciones a Obras Sociales y Servicios Privados. Utiliza para la atención de los pacientes el sistema de cuidados progresivos con unidades de cuidados intensivos y de cuidados intermedios y moderados. Asimismo cuenta con un importante Hospital de Día y con consultorios de distintos niveles de complejidad. El número de pacientes hospitalizados por año, en los últimos 5 años fue de 88758 (Tabla N° 1): AÑO 2010 2011 2011 2012 TOTALES:

N° de PACIENTES INGRESADOS 21013 21832 22399 23514 88758

Tabla N° 1: Número de pacientes hospitalizados en las unidades de cuidados intensivos, intermedios y moderados del Hospital de Pediatría S.A.M.I.C. "Prof. Dr. Juan P. Garrahan , desde el mes de enero del 2010 a diciembre del 2013 inclusive.

La Unidad de Cuidados Intensivos neonatales (UCIN) fue inaugurada en Abril de 1988. Es un servicio de alta complejidad que promueve y sostiene la salud de los recién nacidos (RN) sanos y diagnostica y trata a RN críticamente enfermos. El total de pacientes hospitalizados en dicha unidad en el año 2013 fueron 632.

El diseño del estudio fue descriptivo, observacional. Se llevo a cabo a través de la recolección de datos de de todos los pacientes menores o iguales a 60 días con diagnostico de bronquiolitis de la comunidad hospitalizados en la Unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN) del Hospital de Pediatría S.A.M.I.C. "Prof. Dr. Juan P.

Garrahan" entre enero 2013 a diciembre de 2013. Todos los datos obtenidos para la realización de esta tesis fueron registrados en dos tipos de formularios: A) Fichas de casos (Se adjunta en el anexo) B) Base de datos realizada (Se adjunta en el anexo)

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Criterios de inclusión:    

Lactantes menores o iguales a 60 días de vida, previamente sanos. Bronquiolitis de la comunidad que requieren hospitalización. Pruebas rápidas confirmatorias de antígenos positivos a VSR por IFI. Febriles al ingreso o durante la internación.

Criterios de exclusión: 

Bronquiolitis intrahospitalarias: mayores de 5 días de estadía.

Definición de casos: Bronquiolitis: Criterios diagnósticos del “Centers for Disease Control and Prevention” (CDC): 1-

deben tener por lo menos 1 de los siguientes criterios:

El paciente no tiene clínica o imagen radiológica con evidencia de neumonía y Paciente tiene al menos dos de los siguientes signos o síntomas: fiebre (mayor a 38°C), tos, producción de secreciones nasofaríngeas nuevas o aumentadas, roncus, sibilancias (que no reconoce otras causas) Y Test de laboratorio positivo en secreciones respiratorias obtenido por aspirado nasofaríngeo por IFI.

2- Paciente menor o igual de un año, sin clínica ni imagen de evidencia de neumonía Y Paciente tiene al menos 2 de los siguientes signos y síntomas: fiebre (mayor a 38°C), tos, producción de secreciones nasofaríngeas nuevas o aumentadas, roncus, sibilancias, distress respiratorio, apneas, bradicardia. Y Test de laboratorio positivo en secreciones respiratorias obtenido por aspirado nasofaríngeo por IFI. (14) 25

Infecciones del tracto urinario (ITU): 

Criterios diagnósticos Americam Academy of Pediatrics (AAP’s) 1999:

Presencia de un solo patógeno urinario cultivado de una muestra de orina obtenidas a través de - punción aspiración suprapúbica: - Bacilos Gramnegativos: cualquier numero - Cocos Grampositivos: más de 1 x 105 UFC/mL en dos o más ocasiones o - cateterizacion transuretral: ante la presencia de 1 x 104 o más unidades formadoras de colonias por mililitro (UFC/mL) 

Criterios diagnósticos Americam Academy of Pediatrics (AAP’s) 2011:

Análisis de orina que sugiere la infección: piuria y/o bacteriuria. y Presencia de un solo patógeno urinario cultivado de una muestra de orina obtenidas a través de - punción aspiración suprapúbica: - Bacilos Gramnegativos: cualquier numero - Cocos Grampositivos: más de 1 x 105 UFC/mL en dos o más ocasiones o - cateterizacion transuretral: ante la presencia de 5 x 104 o más unidades formadoras de colonias por mililitro (UFC/mL)

Definición de las variables:  





Edad del paciente al momento del ingreso hospitalario: Variable numérica continua considerada en días de vida. Sexo: Variable categórica nominal con 2 niveles: -Femenino. -Masculino. Temperatura: Variable categórica nominal con 2 niveles: -Febril (F): temperatura igual o mayor a 37,8°C constatada con termómetro en la institución, al momento del ingreso o durante su internación, en por lo menos dos registros. -Afebril (AF): temperatura menor a 37,8°C constatada con termómetro. Test de laboratorio positivo en secreciones respiratorias obtenido por aspirado nasofaríngeo por IFI para VSR: Variable categórica nominal con 2 niveles - positivo -negativo 26











Test de laboratorio positivo en secreciones respiratorias obtenido por aspirado nasofaríngeo por IFI para Parainfluenza 3: Variable categórica nominal con 2 niveles - positivo -negativo Reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) en secreciones respiratorias obtenido por aspirado nasofaríngeo: -Adenovirus -Influenza A Resultado de Urocultivo: Variable categórica nominal con 2 niveles -Positivo -Negativo Patrón radiológico: Variable categórica nominal con 3 niveles -Focal y segmentario -Intersticial y difuso -Normal Tiempo de estadía hospitalaria: Variable numérica continua considerada en días de vida.

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MATERIAL: Laboratorio: 

Las muestras respiratorias se obtuvieron por aspiración de las secreciones nasofaríngeas con sonda nasogástrica. Fueron remitidas inmediatamente al laboratorio o conservadas inmediatamente a 4°C por menos de 2 horas. El método de diagnostico utilizado fue inmunofluorescencia (IFI).

IFI: The Light Diagnostics respiratory Panel Viral Screening and Identification DFA Kit está destinado para el uso diagnóstico in vitro en la identificación cualitativa de Adenovirus, Influenza A, Influenza B, Parainfluenza 1, 2 y 3, y Virus Sincicial Respiratorio en cultivo celular. 

Se realizaron PCR de muestras respiratorias recolectadas por aspiración de las secreciones nasofaríngeas con sonda nasogástrica en aquellos pacientes con virológico por IFI negativos.

PCR INFLUENZA: Protocolo para diagnostico de Virus Influenza A y B por RT-PCR en tiempo real. Adaptation del protocol "CDC Human Influenza Virus Real Time RT-PCR Detection and Characterization panel for Respiratory Specimens and Viral culture" PCR ADENOVIRUS: Protocolo para diagnóstico de Adenovirus por PCR en tiempo real. Adaptación del protocolo del CDC.



Las muestras de orina se realizaron únicamente por punción suprapúbica de manera aséptica. Se realizo tipificación, recuento de colonias y antibiograma en el urocultivo. No se obtuvieron muestras por sonda vesical.

Los resultados de los cultivos bacterianos fueron sembrados en medios cromogénicos y procesados por sistema automatizado (Marca: vitek 2 compact)

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RESULTADOS Se enrolaron 78 pacientes hospitalizados en la Unidad de Cuidados intensivos Neonatales que ingresaron con diagnostico de bronquiolitis de la comunidad y requirieron hospitalización. Esta población representa el 12% de los ingresos anuales en la misma área, que en el año 2013 fue de 632, y específicamente para la época estacional de Otoño-Invierno representa el 90% del total de los ingresos de bronquiolitis a la unidad. La distribución de pacientes hospitalizados por bronquiolitis de la comunidad en el año por mes muestra una curva epidemiológica (Grafico n°2 y Tabla N° 2)

30 25

N° de Casos

20 15 N° de casos 10 5 0 1

3

5

7

9

11

Meses

Grafico 2: Distribución de pacientes hospitalizados por bronquiolitis de la comunidad según los meses del año en la UCIN del Hospital de Pediatría S.A.M.I.C. "Prof. Dr. Juan P. Garrahan". Año 2013.

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MESES DEL AÑO ENERO FEBRERO MARZO ABRIL MAYO JUNIO JULIO AGOSTO SETIEMBRE OCTUBRE NOVIEMBRE DICIEMBRE

N° CASOS DE BRONQUIOLITIS. AÑO 2013 0 2 1 4 11 23 24 4 6 0 2 0

TABLA 2: Número de casos de bronquiolitis de la comunidad hospitalizadas distribuidas en el año por mes. Año 2013. N°=78

En el grafico n° 2 se puede observar como el VSR se comporta como virus estacional presentándose en epidemias anuales durante el invierno y mostrando un aumento de los casos desde el mes de mayo hasta agosto, con un pico máximo en el mes de julio.

La distribución por sexo de los pacientes fue: masculinos 47 pacientes (60%) y femeninos 31 pacientes (40%). (Grafico n°3)

40% MASCULINOS FEMENINOS

60% Grafico 3: Frecuencia de pacientes distribuidos según el sexo.

30

En este grafico se evidencia que la bronquiolitis es más frecuente en los niños varones, con una proporción entre los niños y las niñas de 1,5:1.

Respecto a la distribución por edades, la media de edad de presentación al momento del ingreso hospitalario fue de 28 días, con un rango muestral entre 9 y 60 días. La mediana fue de 21 días. (Grafico N°4) Los pacientes menores de un mes correspondieron al 63% (49/78).

7 6

N° de casos

5 4 3

N°casos

2 1 0 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 51 53 55 57 59 dias de vida

Grafico N°4: distribución de casos de bronquiolitis categorizados en días de vida al ingreso.

En el grafico n° 4 se puede observar la frecuencia de casos de bronquiolitis categorizados en días de vida al momento del ingreso hospitalario. Dentro de los factores reconocidos en distintos estudios se citan la edad menor de 2 meses como factor de riesgo para desarrollar formas graves de bronquiolitis. La mayoría de las infecciones se observan en menores de un mes, lo que produce una elevada morbilidad, demostrando una relación inversa a su edad.

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De los 78 pacientes incluidos en este estudio, 33/78 (42%) fueron febriles y 45/78 (58%) afebriles. (Grafico n°5)

42% (33) FEBRILES

58% (45)

AFEBRILES

Grafico 5: Frecuencia de pacientes con diagnostico de bronquiolitis de la comunidad hospitalizados en la Unidad de Cuidados Intensivos neonatales del Hospital de Pediatría S.A.M.I.C. "Prof. Dr. Juan P. Garrahan" en el año 2013.

 Etiología viral de las Bronquiolitis febriles al ingreso: De las 33 bronquiolitis febriles: 14/33 (42,5%) fueron confirmados por IFI positivos a VSR, 1/19 (3%) IFI positiva a Parainfluenza tipo 3 y 18/33 (54,5%) negativas por IFI.

N° de casos

Dentro de las negativas, 2 pacientes (2/18) presentaron RT-PCR positiva para Adenovirus y 1 (1/18) para Influenza A. (Grafico n°6)

18 16 14 12 10 8 6 4 2 0

18 (54,5%)

VSR PARAINF 3

14 (42,5%)

NEGATIVAS 1 (3%) VSR

PARAINF 3

NEGATIVAS

Muestras por IFI

Grafico 6: Etiología de los casos de bronquiolitis de la comunidad febriles hospitalizadas en la Unidad de Cuidados Intensivos neonatales del Hospital de Pediatría S.A.M.I.C. "Prof. Dr. Juan P. Garrahan" en el año 2013.

32

De las 14 bronquiolitis febriles VSR: 3 (21,4%) presentaron coinfección bacteriana con ITU. (Grafico N°7) En todos los casos el germen hallado en Urocultivo al ingreso por punción vesical fue Escherichia coli; y todos recibieron un curso de tratamiento antibiótico por 10 días. Es decir, que del total de los pacientes con bronquiolitis febriles, solamente el 20% recibió tratamiento antibiótico ante confirmación bacteriana y se evito el uso de antibióticos en un 80%. Respecto del análisis de este grupo de niños que presentaron coinfección con ITU, se puede observar que estos niños pertenecen a un nivel socioeconómico bajo, con padres adolescentes con estudios incompletos para la edad, con un numero de convivientes por hogar entre 6 y 8 personas, en su mayoría niños menores de edad. Al menos un integrante del hogar es tabaquista, pero refiere no hacerlo dentro del domicilio.

30

N° de casos

25 20 15 BQL TOTALES 10

BQL FEBRILES VSR ITU

5 0

Meses

Grafico N° 7: Casos totales de bronquiolitis de la comunidad hospitalizados distribuidos en el año por mes, categorizados por bronquiolitis febriles a VSR e ITU como coinfección bacteriana.

En esta curva epidemiológica se observo un aumento de casos en los meses de junio y julio lo cual coincide con la característica del VSR como virus estacional. La ITU se presento en los meses que más casos se reportaron de bronquiolitis.  Etiología viral de las Bronquiolitis afebriles al ingreso: Las bronquiolitis afebriles fueron 45 (58%), 21/45 (46,6%) fueron confirmados por IFI positivos a VSR, 1/45 (2,2%) IFI positiva a Parainfluenza tipo 3 y 23/45 (53,4%) pacientes fueron negativas por IFI. (Grafico N°8) 33

Dentro del grupo de bronquiolitis a VSR afebriles, 1/21 presento coinfección viral con Adenovirus (detectado por RT-PCR). Dentro del grupo de los negativos, 2 presentaron RT-PCR positiva para Adenovirus. Además, el paciente RT-PCR positivo para Adenovirus también presento coinfección con ITU a Klebsiella occitoca.

30

N° de casos

25 20

VSR

15 10

23 (51,2%)

21 (46.6%)

PARAINF 3 NEGATIVAS

5 1 (2,2%)

0 VSR

PARAINF 3

NEGATIVAS

Muestras por IFI

Grafico N°8: Etiología de los casos de bronquiolitis de la comunidad afebriles hospitalizadas en la Unidad de Cuidados Intensivos neonatales del Hospital de Pediatría S.A.M.I.C. "Prof. Dr. Juan P. Garrahan" en el año 2013.

El patrón radiológico más frecuente fue infiltrado focal y segmentario 35%; intersticial difuso 60% y normal 5%. No se hallo un patrón radiológico distintivo entre VSR y otros virus.

34

CONCLUSIONES 

Los lactantes febriles menores de 2 meses que cursan una infección por VSR tienen un bajo riesgo de infección bacteriana. No obstante, la ITU en lactantes merece ser estudiada, por su morbimortalidad elevada. En este estudio, en el año 2013 la frecuencia de ITU corresponde a un 21,4% al momento del ingreso.



En los recién nacidos sanos, el diagnóstico de una infección urinaria puede verse dificultado por la falta de sintomatología específica. La inmadurez del sistema inmunológico de los recién nacidos, implica una mayor susceptibilidad a la diseminación sistémica de la infección a partir de un foco urinario. Por esta razón, los recién nacidos con infección urinaria deben tratarse enérgicamente. El tratamiento del lactante con fiebre sigue siendo un desafío. Difícil resulta si además ingresa con una patología de base con foco respiratorio, discernir entre infección viral y coinfección bacteriana. No obstante, tanto el exceso como el defecto en el uso de antibióticos impactarían en este grupo etario. En nuestro estudio, la mortalidad no se relaciono con la infección urinaria.



Este estudio tiene sus limitaciones. El tamaño de la muestra es pequeño. Sin embargo tiene el privilegio de una muestra de pacientes lo más homogénea posible ya que se enrolaron solo a los pequeños menores de 2 meses. En otros estudios hallados, las poblaciones observadas incluyen, un grupo etario cronológicamente mayores, muy heterogéneo y disperso. Además, se sugiere enfatizar esta población por ser susceptible a infecciones combinadas.



Una estrategia de intervención a desarrollar seria protocolizar estos pacientes categorizándolos por forma de presentación, diagnostico, evolución y tratamiento. De esta forma, por un lado, aquellos pacientes sin compromiso del estado general no sean expuestos a múltiples pruebas diagnosticas y tratamientos inadecuados que aumentan la morbilidad y generan disconfort en el paciente, ansiedad en los padres, prolongación en los días de internación y aumento de los gastos hospitalarios; y por otro lado, los niños con compromiso del estado general se deben jerarquizar con el objetivo de disminuir la morbimortalidad asociada, optimizar el tratamiento y hasta evitar subsecuentes readmisiones.



Si la tendencia es seguir usando la evaluación clínica y las pruebas de laboratorio seria de ayudar conocer el diagnostico con mas certeza para la toma eficiente de decisiones.

35

Se presenta a continuación una estrategia de intervención para optimizar el diagnostico y tratamiento de esta población (Grafico N°9):

Lactante menor de 60 días con Bronquiolitis de la Comunidad con fiebre (mayor 37,8°C)

SIN compromiso del estado general

CON compromiso del estado general

Virus Resp. (IFI / RT-PCR)

Virus Resp. (IFI / RT-PCR)

Hemograma-PCR

Hemograma-PCR

Hemocultivos

Hemocultivos

Urocultivo

Urocultivo PUNCION LUMBAR

+ NO ATB

ATB

Grafico N°9: Algoritmo de diagnostico y tratamiento categorizado por compromiso del estado general, en lactantes menores o iguales de 60 días de vida con bronquiolitis de la comunidad febriles.

36

AGRADECIMIENTOS La presente Monografía es un esfuerzo en el cual, directa o indirectamente, participaron varias personas. Agradezco especialmente a la Dra. Graciela Hebe Castro por haber confiado en mi persona, por la dedicación y por la dirección de este trabajo. También al Hospital de Pediatría S.A.M.I.C. "Prof. Dr. Juan P. Garrahan” que me abrió sus puertas y me permitió concretar una nueva meta. A todos mis compañeros de neonatología, al personal de microbiología, a las bibliotecarias. A mi esposo, Lenin Palacios, por el apoyo y el ánimo que me brindó. A mis Hijos Sofía, Lenin Augusto y Valentina que son todo mi mundo. A mi padre, a mi madre y a mis hermanos que me acompañaron aun a la distancia de forma incondicional durante estos años fuera de mi Ecuador. Gracias a todos.

37

ANEXO

Foto N° 5: Ficha de casos confeccionada para las bronquiolitis febriles por VSR.

38

N° 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44

SEX M M F F M M M M M M M M F M F M M M F M F M F F F M M F M M M M F F M F M M M M M M M F

EDAD 19 30 27 26 60 21 32 23 16 29 38 14 21 21 35 39 48 41 23 21 22 58 38 34 26 44 60 24 38 35 15 15 33 16 25 31 26 58 43 47 23 32 9 9

NOMBRE Y APELLIDO VERA Alexis COLMAN Isaias BLAS RODRIGUEZ Lia PEREYRA belen DUHTIL Benjamin PICAZO Bastian CONTRERAS Tahiel RODRIGUEZ Benjamin JEREZ Lautaro TARQUI juan Gabriel LOPEZ Thiago QUINTANA Santino SILVA Martina ELIAS Alejo TORENA Julieta GANDULFO Mateo MOLINA Tiziano QUISPE PAJELO Thiago YANES BARRETO Elena AGUILAR Dylan MOREYRA Isabella GARCIA Ian OCHOA Uma Nicole ROJAS VILLAR Agostina ROJAS VILLAR Agostina ZAMORA Thiago DE LA CRUZ MANO Fredy PEREZ Daiana PHILIPS Yahir BARRIENTOS Milo CASTILLO Maximiliano GOMEZ Ian STENGER Mia RIQUELMEAmbar ANATELLA Criastian RAMIREZ RESATTI Luana GALEANO Mateo CHINGAI MORENO B. CHAVERO Gael BENAVIDEZ Brian PINTOS Milo ACOSTA SANDOVAL E. PEDROSOS Maicol MONZON Nahiara

HC A403406 A403466 A407456 A413393 A413531 A413590 A415502 A417637 A418810 A419502 A419823 A419831 A420589 A420990 A421088 A421377 A421599 A421917 A422502 A422911 A423511 A418395 A424842 A424918 A425509 A425176 A425935 A426255 A428360 A426627 A426626 A426665 A427028 A427034 A427274 A427669 A427893 A428155 A427904 A428516 A428589 A428930 A429440 A433757

FN 23/01/2013 12/01/2013 09/02/2013 19/03/2013 13/02/2013 31/03/2013 24/03/2013 14/04/2013 27/04/2013 20/04/2013 11/04/2013 05/05/2013 01/05/2013 03/05/2013 15/04/2013 18/04/2013 10/04/2013 18/04/2013 09/05/2013 13/05/2013 14/05/2013 08/04/2013 04/05/2013 09/05/2013 18/05/2013 02/05/2013 17/03/2013 24/05/2013 10/05/2013 14/05/2013 03/06/2013 04/06/2013 19/05/2013 05/06/2013 29/05/2013 25/05/2013 30/05/2013 29/04/2013 14/05/2013 12/05/2013 05/06/2013 30/05/2013 23/06/2013 24/06/2013

FI 11/02/2013 11/02/2013 08/03/2013 14/04/2013 15/04/2013 21/04/2013 25/04/2013 07/05/2013 13/05/2013 19/05/2013 19/05/2013 19/05/2013 22/05/2013 24/05/2013 25/05/2013 27/05/2013 28/05/2013 29/05/2013 01/06/2013 03/06/2013 05/06/2013 05/06/2013 11/06/2013 12/06/2013 13/06/2013 15/06/2013 16/06/2013 17/06/2013 17/06/2013 18/06/2013 18/06/2013 19/06/2013 21/06/2013 21/06/2013 23/06/2013 24/06/2013 25/06/2013 26/06/2013 26/06/2013 28/06/2013 28/06/2013 01/07/2013 02/07/2013 03/07/2013

F ALTA 16/02/2013 22/02/2013 27/03/2013 25/04/2013 22/04/2013 14/05/2013 02/05/2013 22/05/2013 21/05/2013 27/05/2013 28/05/2013 03/06/2013 31/05/2013 31/05/2013 05/06/2013 31/05/2013 05/06/2013 07/06/2013 10/06/2003 07/06/2013 12/06/2013 20/08/2013 24/06/2013 17/06/2013 19/06/2013 25/06/2013 18/06/2013 28/06/2013 08/07/2013 24/06/2013 24/06/2013 01/07/2013 02/07/2013 02/09/2013 04/07/2013 03/07/2013 12/07/2013 05/07/2013 10/07/2013 01/07/2013 02/07/2014 29/07/2012 10/07/2013 08/08/2013

T° F AF AF F AF AF AF AF AF AF AF AF AF AF F AF AF F F F AF F AF AF AF F AF AF AF AF AF F F AF F F F F F AF F F AF F

VSNF VIROVIROVIROVSR+ VIROVIROVIROVSR+ VIROVIROVIROVIROVSR+ VIROVIROVSR+ VSR+ VSR+ VSR+ VIROVIROVIROVSR+ VIROVSR+ VSR+ VSR+ VSR+ VSR+ VIROVSR+ VIROVSR+ VIROVIROVSR+ VSR+ VIROVIROVSR+ VIROVSR+ VIROVIRO-

PCR

URO URO-

URO-

ADENO

URO+

URO-

UROUROUROPARAIN 3 URO-

UROURO+

UROURO-

ADENO

INFL A

URO+ UROUROUROUROUROURO-

INFL A URO39

45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78

M M F M F M F F M M F M M M M F M F F F M F M F M M F F M F F F M F

13 11 34 18 21 16 9 44 44 60 29 20 19 21 25 36 28 34 34 25 19 39 15 12 24 27 37 30 12 30 30 30 18 25

GONZALEZ Ramiro ORTIZ Alejo BRIZUELA Maria Jazmin BORDALLO Marcos TRONCOSO Barbara DEL MORAL Maximiliano CASTILLO Daiana GOMEZ Briana ALMIRON Ian Tomas ARANDA Alexis BENITEZ Huillen Aneley GUTIERREZ Mateo ORTIZ Nicolas FLORES Tobias SANCHEZ Danilo AVALOS Alma ORTIZ Alejo ACOSTA RIVERA Bianca ACOSTA RIVERA chiara MIRANDA Nahiara MOLTRASIO Francisco DELGADO Allison ROLON Elias CISNEROS Tatiana GUZMAN Dante BENITEZ Nehuen MERCADO Alexia SOTO Aldana CABALLERO Angel CARRIZO Laila FARIAS Mia LUNA Xiomara SCIFO ciro BRUNO Lola

A430262 A430438 A430769 A430502 A430854 A431000 A431352 A431308 A431499 A431370 A431694 A432095 A432806 A433217 A433258 A432608 A430438 A434181 A434182 A434609 A434092 A436318 A439594 a439952 A440488 A440878 A441163 a441594 A442663 A442933 A445744 A447022 A453671 A455778

23/06/2013 26/06/2013 02/06/2013 20/06/2013 18/06/2013 24/06/2013 02/07/2013 28/05/2013 29/05/2013 13/05/2013 15/06/2013 25/06/2013 29/06/2013 29/06/2013 26/06/2013 16/06/2013 26/06/2013 21/06/2013 21/06/2013 02/07/2013 12/07/2013 28/06/2013 10/08/2013 15/08/2013 06/08/2013 06/08/2013 28/07/2013 05/08/2013 29/08/2013 12/08/2013 29/08/2013 10/09/2013 24/10/2013 28/10/2013

06/07/2013 07/07/2013 08/07/2013 08/07/2013 09/07/2013 10/07/2013 11/07/2013 11/07/2013 12/07/2013 12/07/2013 14/07/2013 15/07/2013 18/07/2013 20/07/2013 21/07/2013 22/07/2013 24/07/2013 25/07/2013 26/07/2013 28/07/2013 31/07/2013 06/08/2013 25/08/2013 27/08/2013 30/08/2013 02/09/2013 03/09/2013 04/09/2013 10/09/2013 11/09/2013 28/09/2013 10/10/2013 11/11/2013 22/11/2013

16/07/2013 18/07/2013 12/07/2013 16/07/2013 24/07/2013 22/07/2013 22/07/2013 27/07/2013 15/07/2013 06/08/2013 18/07/2013 05/08/2013 24/07/2013 06/08/2013 28/07/2013 01/08/2013 08/08/2013 05/08/2013 05/08/2013 05/08/2013 12/08/2013 12/08/2013 02/09/2013 23/09/2013 06/09/2013 04/09/2013 12/09/2013 10/09/2013 19/09/2013 24/09/2013 09/10/2013 16/10/2013 14/11/2013 29/11/2013

AF AF AF AF AF F AF F AF F F F AF AF AF AF F F AF AF F AF AF AF AF AF F F AF F F F AF F

VIRO- ADENO URO+ VIRO- PARAIN 3 VIROVSR+ VIROVSR+ UROVSR+ VSR+ UROVIROVSR+ URO+ VIROUROVSR+ URO+ VSR+ VSR+ VSR+ VSR+ VSR+ UROVIROUROVIROVSR+ VIROUROVSR+ VIROVSR+ VSR+ VIROVSR+ UROVIROVIROVIRO- ADENO UROVIROUROVIROUROVIROVIROURO-

Tabla N° 3: Base de datos confeccionada para todas las bronquiolitis incluidas en la monografía.

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BIBLIOGRAFIA 1. Mandell; Douglas y Bennett. “Enfermedades infecciosas: principios y práctica”. Editorial: El Sevier, séptima edición, España. Año 2012. Capitulo 63: bronquiolitis. Pp. 888-893. 2. “Actualización de Recomendaciones Infecciones Respiratorias Agudas”. Ministerio de Salud de la Nación, Argentina, año 2014. 3. Caroline Breese Hall; Keith R. Powell; Kenneth C. Schnabel; Christine L. Gala; Patricia H. Pincus. “Risk of secondary bacterial infection in infants hospitalized with respiratory syncytial viral infection”. Journal of Pediatrics. Vol. 113 No. 2. Agosto 1988. Pp. 266-271. 4. Kevin Purcell; Jaime Fergie. “Concurrent Serious Bacterial Infections in 2396 Infants and Children Hospitalized With Respiratory Syncytial Virus Lower Respiratory Tract Infections”. Arch Pediatr Adolesc Med. Vol. 156. Año 2002. Pp. 322-324. 5. M. Olivia Titus; Seth W. Wright. “Prevalence of Serious Bacterial Infections in Febrile Infants with Respiratory Syncytial Virus Infection”. Pediatrics. Vol. 112 No. 2. Año 2003. Pp. 282-284. 6. Carrie L. Byington; F. Rene Enriquez; Charles Hoff; Richard Tuohy; E. William Taggart; David R. Hillyard; Karen C. Carroll; John C. Christenson. “Serious Bacterial Infections in Febrile Infants 1 to 90 Days Old With and Without Viral Infections”. Pediatrics. Vol. 113 No. 6. Año 2004. Pp. 1662-1666. 7. Larry K. Pickering; Carol J. Baker; Gary D. Overturf; Charles G. Prober. “Red Book. Enfermedades infecciosas en Pediatría” Editorial: Panamericana, 29° edición. Año 2012. Capitulo 53: Virus Respiratorio Sincitial. Pp. 609-618. 8. Miriam Bruno et al. “Libro Azul de Infectología Pediátrica” Editorial: Fundasap, 3° edición, Buenos Aires, argentina. Año 2007. Capitulo 53: Sincicial Respiratorio. 9. “Actualización de las recomendaciones sobre el uso de palivizumab”. Archivos argentinos de pediatría. Buenos Aires, enero/febrero 2007. V.105 No. 1. 10. Eloy Lopez Marure. “Infección en las vías urinarias del niño”. Editorial: Journal, 1° edición. Buenos Aires, 2012. Capitulo 3: infección Urinaria: epidemiologia y clínica. Pp. 29-35. 11. Napoleón Gonzales Saldaña; Patricia Saltigeral Simental; Mercedes Macías Parra. “Infectología neonatal”. Editorial: Mac graw Hill, segunda edición. Año 2006. Capitulo 12: Infección de vías urinarias. Pp 118-125. 12. Gerardo Arrevillaga Boni; Beatriz Gomez Garcia. “Aspectos moleculares de coinfecciones de virus respiratorios con bacterias”. Enfermedades Infecciosas y Microbiologia. Vol. 26, No. 26, octubre-diciembre 2006. Pp115-122. 13. Remington et al. “Infectious diseases of the Fetus and newborn”. Año 2011. Capítulo 9. 41

14. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). criterios diagnosticos de Bronquiolitis. 15. Americam Academy of Pediatrics (AAP’s). Criterios diagnósticos de Infección del Tracto Urinario. Año 1999.

16. D. Levine; S. Platt; P Dayan; C. Macias; J. Zorc; W. Krief; J. Schor. “Risk of Serious Bacterial Infections in Young Febrile Infants With Respiratory Sincytial virus Infections”. Pediatrics. Vol. 113 No. 6. June 2004. Pp. 1728-1734. 17. D. Kaluarachchi; V. Kaldas; E. Roques; R. Nunez; M. Mendez. “ Comparison of Urinary Tract Infection Rates Among 2-to 12-month-Old Febrile Infants With RSV Infections Using 1999 and 2011 AAP Diagnostic Criteria”. Clinical Pediatrics. Año 2014. Vol. 53 (8). Pp. 742-746.

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