Jesús Jurado Palomo, explica las diferentes alteraciones genéticas en el Angioedema Hereditario por déficit de C1 Inhibidor y actos en torno a la celebración del Día Mundial del Angioedema Hereditario 16 de mayo de 2016.- El doctor Jesús Jurado-Palomo, alergólogo del Hospital General “Nuestra Señora del Prado” de Talavera de la Reina (Toledo), dependiente del Servicio de Salud de Castilla-La Mancha (SESCAM), nos habla sobre esta enfermedad rara con ocasión del Día Mundial del Angioedema Hereditario que se celebra cada 16 de mayo desde el año 2012. En un lenguaje más científico, nos explica los mecanismos genéticos y bioquímico-moleculares implicados en la fisiopatología en pacientes diagnosticados de Angioedema Hereditario (AEH). ¿Qué es el Angioedema Hereditario por déficit de C1 Inhibidor o el “Inhibidor de la C1 esterasa”? Clásicamente cuando se hablaba de Angioedema (AE) “no alérgico” se describía el AE por déficit de C1 inhibidor, ya fuese Hereditario (AEH) debido a un defecto genético de la proteína C1 inhibidor (C1INH) o Adquirido (AEA) caracterizado bioquímicamente por bajas concentraciones y/o función del C1INH con ausencia de herencia familiar. Con posterioridad se incluyó el AE asociado a estrógenos (también denominado “tipo III”), donde se demostró un defecto genético en el Factor XII de la coagulación. Con el paso de los años y con los nuevos conocimientos, se ha comprobado que estos tipos de AE, quedaban relegados a un subapartado dentro de una nueva entidad, de tal forma que hoy día se debiera hablar con propiedad como “AE mediado por Bradicinina (BK)”. Más recientemente se han descrito pacientes hipertensos en tratamiento con inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina (iECA) que desarrollaban un tipo de AE similar donde igualmente el mediador final es la BK. La BK es un nonapéptido lineal producido endógenamente en humanos y otros mamíferos como resultado de la actividad proteolítica de las calicreínas sobre los cininógenos. ¿Dónde se encuentran las mutaciones de esta inmunodeficiencia? ¿Qué es el Sistema de Complemento? La forma hereditaria del déficit de C1INH funcionalmente activo es la segunda inmunodeficiencia primaria más frecuente de todo el sistema inmunológico y la más frecuente del sistema del complemento. La ausencia o mal funcionamiento del C1INH se traduce en la presencia de ataques de angioedema (hinchazón subcutánea o mucosa) debidos a la activación incontrolada de la vía clásica del complemento, con la generación de péptidos vasoactivos liberados de los componentes del complemento y/o del sistema de las cininas. La proteína C1INH está codificada por el gen C1NH (Gene Bank X54486; Swiss-Prot P05155), también denominado SERPING1, localizado en el cromosoma 11 subregión q11-q13.1. Dicho gen es poco polimórfico habiéndose descrito tres polimorfismos de un único nucleótido y algunas variantes de secuencia no patogénicas y poco significativas (FIGURA 1).

FIGURA 1: Representación esquemática del gen C1NH que codifica la proteína del Inhibidor de la C1 esterasa (C1INH) con sus modificaciones postranscripcionales. El “Sistema del Complemento” constituye uno de los sistemas efectores del sistema inmunológico frente a microorganismos y células tumorales; formado por un “conjunto o sistema” de cerca de 30 moléculas, potencian la “inflamación” y la “fagocitosis”, produciendo la lisis de células y microorganismos. La activación secuencial a través de la generación de enzimas complejas a partir de zimógenos inactivos, produce una cascada en la que una enzima es capaz de generar un gran número de moléculas activas del paso posterior. ¿Cuál es la frecuencia de afectación de pacientes con Angiodema Hereditario por déficit de C1 Inhibidor en la población en general? El angioedema hereditario por déficit de C1 Inhibidor (AEH-C1INH) es una rara enfermedad genética de carácter autosómico dominante caracterizada por una deficiencia de la proteína C1INH funcionalmente activa. Inicialmente se creía que afectaba con una frecuencia de entre 1 individuo por cada 10.000 a 150.000 personas, pero al ser una enfermedad rara hace que cualquier estimación de prevalencia sea difícil de precisar, lo que podría afectar a 20.000-30.000 personas en EE.UU. Existen un registro de pacientes en España donde la prevalencia mínima es de 1,09 por 100.000 habitantes, mientras que otro registro en Noruega la cifra en 1,75 por cada 100.000 habitantes. Los retrasos en el diagnóstico (promedio 13,1 años en un estudio español) junto con la posibilidad de un diagnóstico erróneo y la falta de reconocimiento de la enfermedad puede significar que la prevalencia real puede ser mayor que lo que las estimaciones sugieren. Hasta la fecha, ningún estudio ha demostrado diferencias en la prevalencia entre grupos étnicos. La forma hereditaria del déficit de C1 inhibidor activo es la segunda inmunodeficiencia primaria más frecuente de todo el sistema inmunológico y la más frecuente del sistema del complemento, que es un sistema defensivo que nuestro organismo utiliza para protegernos de las infecciones. El defecto es la falta de una proteína sanguínea llamada C1 Inhibidor que controla que el sistema inmune no se active de forma incontrolada. Una forma diferente de la enfermedad se ha asociado a mutaciones en el Factor XII de la coagulación En el AEH por estrógenos con mutación en F12 (AEH-FXII), gen estructural del Factor XII de la coagulación localizado en la región 5q33, los síntomas son semejantes al AE por déficit de C1INH, no evidenciándose anormalidades en el gen que codifica el C1INH, siendo todas las determinaciones del sistema del complemento, ya sean basales o durante los episodios de AE dentro del rango de la normalidad (FIGURA 2). El mediador final común sería la BK, algo que comenzó a tomar forma a raíz de varios artículos publicados a partir del año 1998. Comienza a partir de este hallazgo una nueva concepción del verdadero mediador a tenor de las numerosas publicaciones científicas de la última década. Diferentes científicos a lo largo del mundo han descrito que el aumento de niveles estrogénicos en mujeres aparentemente sanas producía un aumento de la actividad amiloidótica del Factor XII. De hecho, la toma de anticonceptivos orales de tipo estrogénico es un factor desencadenante conocido de los ataques de angioedema, basándose en la observación de que en mujeres portadoras de las mutaciones en el gen del Factor XII los síntomas se desencadenaban o agravaban con estrógenos. Aunque a día de hoy existen casos de AE tipo III donde no se ha descrito la mutación

concreta del gen F12, y que se denomina “AE desconocido”, de forma progresiva se van describiendo diferentes mutaciones. Es de esperar que con el avance de la medicina celular y molecular, se vayan describiendo las diferentes alteraciones que a día de hoy permanecen sin un hallazgo genético concreto como responsable de la enfermedad.

FIGURA 2: Representación esquemática de una e las mutaciones descrita en el gen F12 que codifica la proteína del Factor XII del sistema de la coagulación. ¿En qué consiste el Angiodema Hereditario por déficit de C1 Inhibidor? El Angioedema Hereditario por déficit de C1 Inhibidor (AEH-C1-INH) se caracteriza por la presencia de ataques de angioedema (hinchazón subcutánea o mucosa) recurrentes que no pican. Puesto que puede afectar a mucosas, los pacientes pueden tener síntomas del aparato digestivo, urinario y respiratorio. El AEH-C1INH es una enfermedad genética de carácter autosómico dominante caracterizada por una deficiencia de la proteína del Inhibidor de la C1 esterasa (C1 inhibidor) funcionalmente activa. ¿Cuál es la visión del Angiodema Hereditario por déficit de C1 Inhibidor desde el punto de vista de las asociaciones de pacientes? En España existe la Asociación Española de Angioedema Familiar (por Deficiencia de C1 Inhibidor) (AEDAF), fundada en 1998 que actúa promoviendo actividades que conducen a la difusión del conocimiento sobre esta patología, asistencia completa a pacientes y familiares, junto con la promoción de reuniones científicas entre médicos y pacientes. Cada primavera, AEDAF celebra una Reunión y Asamblea General en el Hospital Universitario La Paz (Madrid) habiéndose celebrado su 18ª Edición, la última hasta el momento, el día 16/04/2016. La Organización Internacional de Pacientes con Déficit de C1 Inhibidor (HAEI) está formada por una red de asociaciones nacionales sin ánimo de lucro de pacientes con AEH. Se creó para promover la cooperación, la coordinación y el intercambio de información entre especialistas y asociaciones nacionales de pacientes con el fin de contribuir a facilitar la disponibilidad de diagnósticos y tratamientos eficaces para las deficiencias de C1-INH a lo largo del mundo. ¿Cuál es la visión del Angiodema Hereditario por déficit de C1 Inhibidor desde el punto de vista de las sociedades médicas y/o científicas? Dentro del Comité de Inmunología de la Sociedad Española de Alergología e Inmunología Clínica (SEAIC) se creó en enero de 2007, el Grupo Español de Angioedema por déficit de C1 inhibidor; pero tal es el cambio en el enfoque molecular al comprobarse que la Bradicinina (BK) era el mediador final común, que se tuvo que cambiar la denominación a “Grupo Español de Estudio del Angioedema mediado por Bradicinina” (GEAB) (SGBA-Spanish Group for the study of Bradykinin induced Angioedema). En el ámbito internacional, se han ido sucediendo diferentes grupos de trabajo que han ido elaborando diferentes consensos conforme se conocía más

la enfermedad, siendo el último el Grupo de Trabajo Internacional sobre Angioedema Hereditario (del inglés: “Hereditary Angioedema International Working Group” - HAWK), que ha propuesto una clasificación para el AE mediado por BK. Del 19 al 22 de mayo próximo, se celebrará en Madrid la Tercera edición de la Conferencia Internacional de Angioedema Hereditario ¿En qué consistirá y qué actos hay preparados? En los años 2012 en Copenhague y 2014 en Washington, se celebraron las dos primeras ediciones de la “HAE Global Conference” (Conferencia Internacional de Angioedema Hereditario). Tanto para AEDAF como para HAEi ha sido un honor que la Casa de S.M. el Rey haya confirmado que Su Majestad la Reina doña Letizia haya aceptado ostentar la Presidencia de Honor de esta tercera edición. El tema de este año es “Promoviendo de forma creativa la ampliación del acceso al tratamiento” de un evento que se prevé que asistan entre 500 y 550 personas entre pacientes, cuidadores, médicos y enfermeros. El 16 de Mayo se celebrará el Día Mundial del Angioedema Hereditario, y es alrededor de estos días cuando 80 personas (entre pacientes y personal sanitario) procedentes de varios países (Argentina, Australia, Brasil, Canadá, Hungría, Japón, México, Nueva Zelanda, Suecia y Venezuela entre otros) realizarán el Camino de Santiago. ¿Cómo se tratan la mayoría de angioedemas “o hinchazones”? ¿Qué particularidad tiene el tratamiento del Angiodema Hereditario por déficit de C1 Inhibidor (AEH-C1-INH)? La mayoría de angioedemas o hinchazones que ocurren en los pacientes son con frecuencia tratados con medicamentos como los antihistamínicos, los glucocorticoides y la adrenalina. De hecho, la mayoría de pacientes de nuestra área sanitaria podrán reconocer que su médico le ha recetado estos medicamentos y se han logrado controlar los síntomas. El déficit de C1 Inhibidor tiene la particularidad, singularidad y rareza de no responder a esos medicamentos que he citado, necesitando de un tratamiento específico. ¿Cuál va a ser ese tratamiento? Lógicamente, la reposición de la proteína defectuosa del organismo ha sido a lo largo de los años el tratamiento de elección. No obstante, en los últimos años se han desarrollado medicamentos, también específicos para esta enfermedad, que bloquean los mediadores de esta inflamación. ¿Cuáles son los factores que pueden precipitar un ataque de Angiodema Hereditario por déficit de C1 Inhibidor? La enfermedad con frecuencia está infradiagnosticada, con un largo retraso diagnóstico (una media de 13,4 años desde el primer síntoma en España) y con una enorme repercusión física y psicológica sobre la vida del paciente. El AEH-C1-INH produce un gran impacto económico y en la calidad de vida relacionada con la saluda. Algunos factores que pueden precipitar los ataques son la toma de anticonceptivos orales de tipo estrógenos, la toma de antihipertensivos del grupo de los IECAS (por ejemplo, el enalapril), los traumatismos, las infecciones (no es raro que lo ocasionen los procesos catarrales) o el estrés. Es un grupo muy reducido de pacientes que tienen un tratamiento específico, donde los avances que se han producido en medicina y en biología molecular en los últimos años, están dando sus frutos con un resultado satisfactorio. ¿Cómo se diagnostica el “Angioedema Hereditario por Déficit de C1 Inhibidor”? A la hora del diagnóstico del AEH-C1-INH podemos guiarnos de hallazgos familiares, clínicos (síntomas y/o signos) y de laboratorio (ya sea analítico y/o genético-molecular). En caso de afectación cutánea periférica, se deberán objetivar signos de AE periférico (en extremidades, tronco o genitales) o cara/cuello; no eritematoso, no pruriginoso, sin aumento de temperatura. La sintomatología de la afectación abdominal se caracteriza por la presencia de dolor abdominal, cólico recurrente, distensión abdominal, con o sin náuseas, vómitos, estreñimiento o diarrea, hipotensión ortostática, deshidratación, shock hipovolémico y aumento del diámetro de cintura habitual; debiendo realizarse un diagnóstico diferencial con abdomen agudo. Por último, en caso de afectación de la vía aérea superior se caracteriza por la sensación de ocupación faríngea, disfagia, cambio del tono de la voz, estridor, disnea, edema faringolaríngeo, obstrucción de vías respiratorias superiores y/o asfixia. Episodio agudo de AE que

no responde a dosis de metilprednisolona iguales o mayores de 1 mg/kg (u otros glucocorticoides a dosis equipotentes) junto con antihistamínicos además de adrenalina intramuscular. ¿Cuál es el tratamiento en el Angioedema Hereditario por déficit de C1 Inhibidor? El tratamiento del AEH-C1INH puede ser dividido en tres partes: a) Tratamiento de mantenimiento (también llamado profilaxis a largo plazo), donde el paciente por lo general está tomando a diario un tratamiento oral, ya sean andrógenos atenuados (AA) o antifibrinolíticos (con sus respectivas contraindicaciones). Además, en algunos casos se utilizan preparados de terapia de reemplazo con pdhC1INH. b) El tratamiento de la profilaxis a corto plazo es el que se administra antes, durante y después de cualquier procedimiento que conlleve un riesgo aumentado de desencadenar un ataque de AE. Por ello la importancia de la premedicación de cualquier procedimiento odontoestomatológico, más que nada por la localización debido a la proximidad a la vía aérea. También es importante la premedicación en cualquier procedimiento endoscópico u quirúrgico en general. c) El tratamiento del ataque agudo franco ya instaurado es quizá el episodio más aparatoso de esta enfermedad. Ya existen en el mercado preparados de terapia de reemplazo con pdhC1INH (derivado de donaciones de sujetos sanos) y de bloqueantes de los receptores de Bradicinina (BK) (que al fin y al cabo es el mediador final común). En el futuro tendremos que estar dispuestos a asumir e incorporar a nuestra práctica clínica diaria los nuevos fármacos que se avecinen. Lo que hay que destacar es que hay que individualizar cada caso y estar abierto a la posibilidad terapéutica que más se ajuste a cada paciente y a cada momento de la vida del paciente. TWITTER DE JESÚS JURADO PALOMO ES: @JuradoPalomo