→ Introducción La esquizofrenia es probablemente la enfermedad o grupo de enfermedades más complejo que puede afectar al cerebro humano. Esta supuesta categoría diagnóstica comprende una serie de cuadros clínicos caracterizados por las alteraciones de las siguientes esferas: sensoperceptiva, cognitiva, ideativa y del humor, de la interacción sociofamiliar y de las funciones psíquicas básicas. La combinación de estas alteraciones y las diferencias de proporción entre ellas dan como resultado pacientes con el mismo diagnóstico que pueden no parecerse entre sí. Durante la pasada década se efectuaron varias aproximaciones “académicas” sobre la existencia de dos categorías sindrómicas: tipo I y tipo II1, o positiva y negativa2. Como tipo I se incluían pacientes caracterizados por el inicio agudo del episodio, predominio de síntomas positivos (delirios y alucinaciones), buena respuesta al tratamiento antipsicótico (APS) y supuesta patogenia neuroquímica funcional. Por otra parte, se consideraban como tipo II, o negativos, los pacientes con predominio de síntomas negativos, inicio larvado, mala respuesta al tratamiento farmacológico y probables alteraciones estructurales neuroanatómicas. Esta clasificación dicotómico-categorial cayó rápidamente en desuso y perdió prestigio por su total alejamiento de la realidad asistencial. La mayoría de pacientes presentan una combinación en proporciones variables de todo este tipo de síntomas, imponiéndose de nuevo los conceptos clásicos de síntomas positivos y negativos como dimensiones clínicas. En la actual conceptualización de los síntomas negativos tienen especial relevancia las condiciones que deben cumplir y los distintos “caminos” a través de los cuales el sistema nervioso central puede expresarlos3. Parece probado que este grupo de síntomas de la esquizofrenia son independientes en cuanto a su naturaleza y evolución de las ideas delirantes, alucinaciones o desorganización conductual4. Su presencia en las fases no críticas de la enfermedad serán determinantes en la calidad de vida del paciente, así como en sus habilidades familiares e integración sociofamiliar.

Síntomas negativos La mayoría de clínicos utiliza el término “síntomas negativos” como un término psicopatológico nítido y sin contornos borrosos. La realidad es que no existe un total acuerdo acerca de qué síntomas deben incluirse como negativos y si deben considerarse otros tipos o dimensiones, como la cognitiva. En general, el acuerdo es total si los consideramos como aquellos síntomas que representan “algo” de menos en el funcionamiento normal5. Por ejemplo, en la escala de SANS para la evaluación de la gravedad de estos síntomas se consideran cinco áreas siguiendo el concepto clásico de sintomatología negativa: afectividad aplanada, alogia, abulia, anhedonía/asociabilidad y atención2. Sin embargo, ciertos autores consideran que algunos síntomas incluidos en estas cinco áreas no están suficientemente caracterizados para mantenerlos como negativos. Por ejemplo, el afecto inadecuado (considerado dentro del aplanamiento afectivo), la pobreza del lenguaje y pensamiento (considerados clásicamente dentro de la alogia) y los síntomas atencionales creen que merecen ser considerados fuera de esta dimensión. De hecho, la discusión estaría en si con-

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ceptualmente los síntomas cognitivos deben considerarse o no síntomas negativos. Si tenemos en cuenta su propia denominación, parece razonable hacerlo así mientras no se aporten datos definitivos sobre la validez de constructo de dimensiones independientes. En efecto, los síntomas que afectan a las funciones cognitivas son, al fin y al cabo, “algo” de menos en el funcionamiento general del paciente. Tal como se desprende de lo comentado hasta ahora, los síntomas negativos no son excluyentes con los positivos. Pueden presentarse a la vez que los síntomas delirantes, alucinatorios o afectivos, y su presencia en absoluto significa una evolución defectual o hebefrénica. También es cierto que las categorías positiva y negativa existen, y que ocuparían los extremos de una hipotética curva de distribución de los citados síntomas. En efecto, una parte de pacientes esquizofrénicos tienen un buen ajuste premórbido, muestran excelente respuesta a cualquier tratamiento APS y los síntomas más aparentes son las ideas delirantes, las alucinaciones y la agitación, entre otros. En cambio, otros que con frecuencia eran considerados como “raros” antes de la aparición de la enfermedad evolucionan casi sin episodios agudos y muestran una retracción social, un desinterés general y un empobrecimiento cognitivo. La generalización de estos pacientes prototípicos al concepto global de la enfermedad esquizofrénica es el proceso de categorización ampliamente criticado.

Significado clínico y etiopatogénico Aunque los conceptos de dicotómico-categoriales comentados anteriormente están prácticamente borrados de la práctica diaria, no es menos cierto que la consideración unitaria sobre la sintomatología negativa persiste y se retroalimenta en la actualidad. La mayoría de nuevos APS aparecidos en el mercado durante la última década contienen en los ensayos clínicos empleados para su registro como fármacos eficaces en el tratamiento de la esquizofrenia su eficacia sobre los síntomas negativos. Dada la tradicional consideración sobre su refractariedad, como la indiscutible presencia en el mismo concepto de esquizofrenia frente a otras psicosis, así como su íntima relación con las posibilidades de recuperación del paciente, constituyen un objetivo secundario, pero sistemático, en todos los estudios. La actual conceptualización y conocimientos de la sintomatología negativa de la esquizofrenia se resume en los siguientes puntos6,7: 1. Los síntomas negativos constituyen un componente integral de la esquizofrenia, pero no son específicos de esta enfermedad. De hecho, se ha comentado recientemente que aunque es más frecuente en pacientes esquizofrénicos y esquizoafectivos que en afectivos, esta categoría de síntomas se puede presentar en todos los grupos estudiados: esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, otras psicosis y pacientes afectivos8. 2. Existe una dimensión o síndrome negativo que es distinto del positivo desde el punto de vista clínico, pronóstico y neurobiológico. 3. Los síntomas positivos y negativos no son mutuamente excluyentes, y coexisten con frecuencia.

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3 • Sintomatología negativa de la esquizofrenia

4. Los síntomas negativos no constituyen un constructo unitario. Pueden manifestarse como consecuencia de diversos acontecimientos que pueden aparecer en el transcurso de la esquizofrenia. Pueden presentarse coincidiendo con patología depresiva, sintomatología delirante o como consecuencia de síntomas extrapiramidales (SEP) inducidos por fármacos APS. Este aspecto es extraordinariamente relevante. Aunque la causa exacta puede ser difícil de determinar, es evidente que ésta determinará la relación de estos síntomas con otras variables y con el resultado de una determinada estrategia terapéutica. 5. Desde un punto de vista longitudinal, los síntomas negativos de la esquizofrenia pueden ser: a) Premórbidos. Se trata de síntomas negativos presentes antes del inicio de la enfermedad. Son sujetos con mal ajuste premórbido y con frecuencia presentan personalidades compatibles con la esquizoide o la esquizotípica. b) Recurrentes con los episodios agudos o “no permanentes”. Son síntomas negativos que se presentan siempre de forma simultánea con los síntomas positivos en fases agudas de la enfermedad. c) Defectuales. Síntomas negativos que se presentan después del inicio de la enfermedad, son permanentes y reflejan un empobrecimiento cognitivo y de la autonomía del paciente. 6. Los síntomas negativos de la esquizofrenia no son totalmente refractarios al tratamiento farmacológico. Los que acompañan a los positivos en un episodio agudo mejoran, tal como lo demuestran los resultados de ensayos clínicos con nuevos APS aparecidos recientemente en la bibliografía. A medio y largo plazo la eficacia de los APS modernos en el tratamiento de los síntomas negativos está más relacionado con su baja capacidad para inducir SEP y por consiguiente de producir síntomas negativos secundarios al tratamiento. Los distintos tipos de síntomas negativos se muestran de forma esquemática en la tabla 1.

Bases neuroquímicas de los síntomas negativos Nos encontramos muy lejos de conocer con precisión las bases neuroquímicas de la enfermedad esquizofrénica, en especial de la sintomatología negativa. El conocimiento de que los APS clásicos actuaban como antagonistas dopaminérgicos (DA) y mejoraban consistentemente los síntomas positivos de la enfermedad ligó este grupo de síntomas a la hipótesis de un estado hiperdopaminérgico cerebral. Sin embargo, se ha intentado relacionar los síntomas negativos con casi todos los neurotransmisores que pueden implicarse en la enfermedad. No es de extrañar que, en ocasiones, se establezcan descabelladas relaciones de causalidad al comunicarse el supuesto efecto beneficioso de un nuevo fármaco sobre los síntomas negativos. El más popular es la implicación del “sistema serotoninérgico” (5-HT). La implicación de las indolaminas en la esquizofrenia viene de lejos, en concreto del efecto de agonistas serotoninérgicos tan potentes como el ácido lisérgico sobre el comportamiento. Posteriormente quedó desplazado en interés por el papel de la dopamina (DA) hasta la aparición en escena de la clozapina (CLZ). Ésta, al igual que una buena parte de APS modernos, es un potente antagonista 5-HT2A, y parece ser mu-

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Tabla 1

Tipos de síntomas negativos

Síntomas negativos Síntomas negativos primarios Anteriores al inicio de la enfermedad (duraderos)

Caracterizan la evolución defectual (duraderos)

Acompañan a los síntomas positivos en un episodio agudo

Personalidad esquizoide

Esquizofrenia hebefrénica

Episodio agudo: coexistencia con síntomas positivos

Personalidad esquizotípica

Esquizofrenia desorganizada

Pacientes tratados con antagonistas D2 no selectivos

Esquizofrenia simple Esquizofrenia residual Desinterés en el contacto social

Alteraciones en TAC y RM

Probables alteraciones estructurales

Hipofrontalidad en SPECT y PET

Hipofrontalidad DA

Hipofunción DA en córtex prefrontal

Hipofrontalidad DA, bajo control subcortical, liberación DA mesolímbica

Posible participación de 5-HT

Hipótesis de la alteración en el neurodesarrollo

SEP: síntomas extrapiramidales; TAC: tomografía axial computarizada; RM: resonancia magnética; DA: dopamina o dopaminérgico/a; SPECT: tomografía computarizada por emisión de fotones simples; PET: tomografía por emisión de positrones; 5-HT: serotonina.

cho más eficaz que los fármacos clásicos en la mejora de los síntomas negativos9,10. Otros autores relacionan esta superioridad con el cociente 5-HT2A/D2 en la actividad antagonista11 de estos nuevos fármacos. Sin embargo, la realidad podría ser mucho más sencilla. La CLZ, por ejemplo, es un fármaco poco potente como antagonista DA, y además lo es de forma más relevante sobre los D1. El resultado es que prácticamente no produce SEP y, como consecuencia, tampoco el síndrome conductual que los acompaña, es decir, los síntomas negativos secundarios como aplanamiento afectivo o anhedonía, que caracteriza a los pacientes tratados con fármacos como el haloperidol. La menor incidencia de síntomas negativos en los pacientes tratados con medicamentos CLZ-like se debe probablemente a la ausencia de síntomas negativos secundarios más que a la mejora de los primarios. Por otra parte, los estudios mencionados que comentan esta mejora en los síntomas negativos no se han efectuado en poblaciones de pacientes con predominio de síntomas negativos, y, por lo tanto, difícilmente se tratará de síntomas negativos defectuales.

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3 • Sintomatología negativa de la esquizofrenia

Síntomas negativos Síntomas negativos secundarios Síndrome conductual que acompaña a los SEP depresiva Coexistencia con SEP, incluido acatisia

Disfunción cognitiva que acompaña a la sintomatología

Secundarios a un aislamiento social

Trastorno esquizoafectivo

Baja interacción social, internamiento prolongado

Aparente anestesia afectiva, disfunción cognitiva grave y reversible con la mejora de la depresión

Teórico. Baja estimulación social, pérdida de habilidades sociales en general

Trastorno depresivo en esquizofrenia

Bloqueo DA estriado, pérdida del sistema de recompensa: apragmatismo, indiferencia, anhedonía

El papel de los fármacos convencionales en la inducción de síntomas negativos secundarios ha sido una vez más observado en un estudio reciente. En este trabajo, desde el episodio índice y durante 10 años se realizó el seguimiento de un grupo de pacientes esquizofrénicos, esquizoafectivos, otros tipos de psicosis y afectivos. La dosis del fármaco convencional se relacionaba significativamente con la gravedad de los síntomas negativos que presentaban8, estableciendo una relación más que sugerente. Los estudios con antagonistas 5-HT2 selectivos, como la ritanserina12, o con agonistas indirectos, como los inhibidores selectivos de la recaptación de 5-HT13, ofrecen resultados aparente y contradictoriamente positivos, aunque en ambos casos modestos. Lo más probable es que los antagonistas 5-HT2, y con ellos la mayoría de APS modernos no benzamídicos, disminuyan la aparición de SEP, y, por ende, de síntomas negativos secundarios al disminuir el efecto de la 5-HT en el estriado y como consecuencia aumentar la liberación de DA en esta área. En este caso, el

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papel de la 5-HT sobre los síntomas negativos sería indirecto y escaso o nulo desde un punto de vista etiopatogénico. La implicación del “sistema dopaminérgico” en el empeoramiento o inducción de los síntomas negativos ya se ha comentado. Sin embargo, existen suficientes indicios que implican este sistema en la etiopatogenia directa de los síntomas negativos. Aunque los agonistas DA, como las anfetaminas, pueden inducir fácilmente síntomas positivos, como la ideación autorreferencial, en modo alguno pueden producir síntomas negativos, más bien al contrario. Todas las evidencias apuntan a la existencia de una hipoactividad DA en el córtex frontal14. Algunos autores incluso han referido niveles bajos del metabolito principal de la DA central y el ácido homovanílico en líquido cefalorraquídeo15,16. Estos datos serían compatibles con una hipofrontalidad en pacientes con predominio de síntomas negativos. Además, otros abordajes exploratorios parecen confirmar esta hipótesis. En estudios llevados a cabo mediante tomografía computarizada por emisión de fotones simples también se han comunicado resultados que apuntan hacia esta disminución de la actividad frontal cortical, incluso correlacionando significativamente con los hallazgos neuroquímicos comentados anteriormente17. Esta baja actividad metabólica frontal puede revertirse temporalmente con agonistas DA, como la dextroanfetamina18. Estos resultados se han confirmado más recientemente19 para pacientes con esquizofrenia defectual, es decir, enfermos con sintomatología negativa primaria, comparados con sujetos control y esquizofrénicos no defectuales. Estos trabajos sugieren que el estudio del flujo cerebral frontal constituiría un buen marcador para los síntomas negativos primarios duraderos. Es probable que la hipoactividad DA cortical fuera a expensas del subtipo de receptor D3, ya que es el más abundante en esta área. La disponibilidad de agonistas DA cada vez más específicos abriría una nueva puerta en el tratamiento de la enfermedad con predominio claro de síntomas negativos. Esta hipótesis no sería contradictoria con la idea de que los síntomas negativos y positivos pueden coexistir en un mismo paciente. De hecho, la actividad DA mesocortical actúa de forma moduladora sobre la actividad mesolímbica de este neurotransmisor. Así, una hipoactividad cortical primaria podría conducir a un exceso de activación DA en el área mesolímbica. Por otra parte, la densidad de receptores D3 en córtex es superior al de otras partes del cerebro, y no es descabellado pensar con otros autores que los receptores D3 hipoactivados y los D2 hiperactivados serían la base patogénica de la coexistencia de ambos tipos de síntomas. Fruto de esta hipótesis sobre la etiopatogenia de los síntomas negativos son los trabajos realizados con agonistas DA, como la bromocriptina20. En estos estudios los resultados han sido más bien discretos y adolecen de defectos metodológicos más o menos importantes. Otra forma de aumentar la actividad DA en córtex es el empleo de antagonistas DA a dosis bajas. Efectivamente, se ha podido observar experimentalmente que el empleo de una benzamida sustituida, como amisulpride, a dosis bajas actúa preferentemente a nivel presináptico sobre los autorreceptores D3 y aumenta la liberación de DA y su disponibilidad en la sinapsis21. Hasta la fecha se han publicado varios estudios controlados con este fármaco realizados en poblaciones de pacientes con predominio de síntomas negativos primarios, y los resultados, aunque no brillantes, son significativamente contundentes22-25. Aunque por la propia naturaleza y evolución de los síntomas negativos primarios propios del defecto esquizofrénico resulta difícil aceptar que puedan revertirse, estos resultados, y con ellos la vía terapéutica de aumentar la actividad DA en

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3 • Sintomatología negativa de la esquizofrenia

córtex, abren una esperanza de al menos poder conseguir una mejora suficiente como para favorecer la integración social y la calidad de vida de los pacientes hebefrénicos, defectuales o esquizoides. La implicación del “sistema colinérgico” también ha preocupado a investigadores y autores académicos sobre la esquizofrenia. De hecho, la hipótesis DA de la esquizofrenia y de la inducción de SEP se ha formulado en repetidas ocasiones en función del equilibrio DA/acetilcolina (AC). Así, el empleo de anticolinérgicos en pacientes tratados con antagonistas DA, tipo haloperidol, práctica muy extendida, supone la disminución de la actividad de AC al mismo nivel de antagonización DA, lo cual restituye en cierta forma el equilibrio original (ausencia de síntomas parkinsonianos). A pesar de que conceptualmente no parecía la solución óptima, resulta evidente que el incremento de la disponibilidad de DA con agonistas específicos puede revertir el efecto APS y empeorar los síntomas esquizofrénicos. El hecho de que los pacientes se sientan especialmente estimulados o “tonificados” al tomar anticolinérgicos, junto con la frecuente tendencia al abuso de estos medicamentos, llevó a algunos autores a emplear este grupo de fármacos en el tratamiento de síntomas negativos administrándolos como tratamiento único y con un resultado aceptable26,27. Sin embargo, los pocos datos disponibles son contradictorios y nada concluyentes. Existe una explicación que podría dejar fuera de un protagonismo relevante el papel de la AC en la patogenia de la esquizofrenia. En la década de los setenta, algunos trabajos de Janowsky et al28 sugerían que en ciertos tipos de depresión, y más en concreto en la bipolar, existiría un tono colinérgico aumentado. Por el contrario, la actividad de AC estaría muy disminuida en la fase maníaca. En condiciones experimentales estos y otros autores demostraron fuera de toda duda que podían revertirse brusca y momentáneamente los síntomas maníacos con la administración de un anticolinesterásico, como la fisostigmina, por vía intravenosa. La escasa duración del efecto, dada la vida media del fármaco, y la alta peligrosidad tanto del propio medicamento como de la única vía de administración disponible limitó estos resultados a una curiosidad científica sin aparente aplicación en la práctica diaria. Teniendo en cuenta la hipótesis del papel de la AC en la depresión, resulta tentador considerar que lo que observan algunos autores en pacientes esquizofrénicos no es más que un efecto desinhibidor y antidepresivo. De esta forma no tendría que existir una implicación relevante de este sistema de neurotransmisión en la etiopatogenia de la enfermedad, aunque siempre se debe tener en cuenta la actividad DA en función del equilibrio DA/AC. Al contrario, en este sentido no existiría ninguna contraindicación en el empleo de anticolinérgicos en el tratamiento de SEP, pero su relevancia en el de los síntomas negativos primarios sería muy discutible. Vale la pena comentar las inferencias que han motivado la eficacia de CLZ y olanzapina (OLZ) sobre esta sintomatología9,10. En efecto, al igual que con otros fármacos modernos, en los ensayos clínicos de eficacia de CLZ y OLZ se ha observado una superioridad clara respecto a haloperidol. Sin embargo, inferir por ello que dicha eficacia es directa sobre los síntomas negativos de la esquizofrenia es como mínimo arriesgado. A pesar del empleo sistemático del path analysis, que en teoría elimina el riesgo de que la mejoría sea mediante la que se produce en otras dimensiones de la enfermedad, resulta indiscutible que las muestras de pacientes en modo alguno corresponden a los subtipos de esquizofrenia relacionados con un predominio de sín-

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tomas negativos (hebefrénico, desorganizado o residual). Se trata siempre de pacientes reagudizados o refractarios, es decir, con persistencia de síntomas positivos a pesar del tratamiento APS convencional, y es sugerente pensar que no producen síntomas negativos secundarios, al contrario que el haloperidol y los APS convencionales. Sin embargo, otro aspecto podría estar también relacionado con los resultados mencionados sobre los ensayos de eficacia. El efecto anticolinérgico de estos dos fármacos es probable que no sea sobre los receptores M1, lo cual redundaría en una mayor disponibilidad de AC para los receptores relacionados con la función cognitiva y, más en concreto, de la memoria. En efecto, existen evidencias de una influencia positiva sobre la función cognitiva de CLZ y OLZ. La mejora de la función cognitiva produciría indirectamente una mejora aparente nada desdeñable de la sintomatología negativa.

Tratamiento de los síntomas negativos de la esquizofrenia Tratamiento de los síntomas negativos secundarios Debe sospecharse el origen secundario de los síntomas negativos cuando se presentan en pacientes con antecedentes de episodios productivos sometidos a tratamiento con APS neurolépticos denominados de “alta potencia” en referencia a su actividad antagonista DA. Estos pacientes presentan falta de resonancia afectiva, desinterés en el contacto social, apragmatismo y abulia en muchas ocasiones, acompañados de hipertonía, acatisia o temblor. Dichos efectos podrían deberse a la reducción de la actividad DA en la vía estriatal29. Dado los síntomas que presentan, habitualmente son candidatos a ser tratados en dispositivos tipo “centro de día” siguiendo programas específicos de rehabilitación. Sin embargo, precisamente a causa de este síndrome conductual su rendimiento en estos programas será obviamente limitado por falta de “motivación”, condición indispensable en cualquier aprendizaje. En la figura 1 se ofrecen los APS típicos disponibles en la actualidad según su perfil de efectos indeseables y potencia antagonista DA siguiendo la disposición de la clasificación de Lambert y Revol30. En esta clasificación, los autores disponen los fármacos progresivamente más potentes como APS y, supuestamente, más inductores de SEP. Desde el centro a la izquierda se sitúan los APS más sedativos o de “baja potencia” antipsicótica que inducen menos SEP y más efectos adversos vegetativos (parecidos a otras fenotiacinas, como los antidepresivos tricíclicos). Este concepto carece de utilidad actualmente, dado que la producción de SEP y el efecto APS no son variables clínicas dependientes con los APS modernos. Sin embargo, nos permite valorar adecuadamente los nuevos recursos terapéuticos y situar las alternativas que aún poseen valor intrínseco en el tratamiento de los síntomas negativos. El lector encontrará estas opciones más adelante. Las posibilidades de las que disponemos se comentan brevemente a continuación. Cualquiera de ellas supone evitar la inducción de una evolución defectual farmacógena que el paciente no debería sufrir, y así facilitar la implementación de programas que mejoren su contacto social e integración sociofamiliar en hospitales y centros de día:

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3 • Sintomatología negativa de la esquizofrenia

Haloperidol

Tioproperacina

Flufenacina

Zuclopentixol

Perfenacina

Tioridacina

Levopromacina

Clorpromacina

Distribución de los antipsicóticos típicos según su perfil farmacodinámico y efectos indeseables30. DA: dopaminérgica; SEP: síntomas extrapiramidales; NA: noradrenalina; H: histamina; AC: acetilcolina; 5-HT: serotonina

Figura 1

Actividad antagonista DA; p. ej.: tipo SEP

+

– Actividad antagonista DA débil, antagonismo NA, H, AC, 5-HT; p. ej.: vegetativos

+

–

1. Empleo de fármacos anticolinérgicos asociados con APS de “alta potencia”. Esto supone la antagonización de las vías colinérgicas para restablecer su equilibrio con las DA. Sin embargo, su resultado es limitado y el efecto anticolinérgico puede producir a su vez otro tipo de disfunción cognitiva (memoria, orientación, etc.), particularmente en pacientes de edad avanzada. 2. Reducción de la dosis de APS. Particularmente eficaz en pacientes estabilizados durante varios meses. La reducción de la dosis no suele comportar una reactivación clínica. En algunos casos puede plantearse la supresión del tratamiento si los objetivos planteados al inicio de éste y los resultados en el control de síntomas positivos lo permiten. 3. Cambio de fármaco. Ello siempre comporta el cambio de un APS neuroléptico clásico de “alta potencia”, es decir antagonista DA masivo, por uno de “baja potencia”. Estos fármacos se sitúan en la parte izquierda de la clasificación mencionada (fig. 1), particularmente levopromacina (50-150 mg/día) o tioridacina (50-200 mg/día). Los efectos secundarios de estos medicamentos son de predominio vegetativo atropínico, ortostatismo y sedación. La tioridacina es quizás el fármaco mejor tolerado y con el que es posible forzar con cierta eficacia la dosis en caso de ser necesario. 4. Cambio a un fármaco de perfil atípico. En concreto lo más parecido a la CLZ (100-300 mg/día en fase de estabilidad). Igualmente supone efectos indeseables vegetativos y de sedación, pero ninguno en cuanto a SEP y síntomas negativos secundarios. Una alternativa podría ser la OLZ a dosis de 10 a 20 mg/día o la quetiapina a dosis de 300 a 600 mg/día por su parecido perfil farmacodinámico.

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5. Conviene no olvidar que nos encontramos ante un paciente con síntomas negativos secundarios, pero con buena respuesta en relación con la mejora de la sintomatología positiva. Es posible que este paciente no responda a APS como CLZ-like, es decir, de muy baja potencia antagonista DA. En este caso existe la opción de instaurar amisulpride a dosis medias de 400 mg/día. Su acción farmacodinámica es antidopaminérgica, pero su selectividad mesolímbica reduce al máximo el riesgo de aparición de SEP y, como consecuencia, de síntomas negativos secundarios. El tratamiento de los síntomas negativos secundarios de la esquizofrenia es sumamente “agradecido”, y la mejora en la sintonía afectiva y el apragmatismo está asegurada. En pacientes que requieren seguir un programa de mejora de habilidades sociales o reinserción laboral, el empleo de APS convencionales impide la consecución de objetivos y alarga exageradamente las estancias en hospitales y centros de día. No tratar los síntomas negativos secundarios de la esquizofrenia reduce drásticamente la eficiencia de los circuitos asistenciales y plantea problemas éticos de envergadura.

Tratamiento de los síntomas negativos primarios En los estudios de eficacia y seguridad utilizados como registro de fármacos recientemente introducidos en el mercado se han estudiado los efectos de dichos medicamentos en la evolución de los síntomas negativos de la esquizofrenia. Según las consideraciones comentadas sobre la naturaleza de los síntomas negativos primarios, este tipo de estudios debería efectuarse en pacientes de evolución defectual, subtipo hebefrénico o simple y en personalidades esquizoides o esquizotípicas. Sin embargo, dada la dificultad para seleccionar a este tipo de pacientes en los centros donde se realizan habitualmente los ensayos clínicos (hospitales generales), suelen estudiarse los síntomas negativos en pacientes generalmente agudos o reagudizados. La técnica estadística utilizada para obviar este problema es el denominado path analysis. Se trata de una modificación del análisis multivariante en el que se intenta estudiar el peso que tienen en la variable “mejora de los síntomas negativos” el resto de variables clínicas estudiadas: mejora de los síntomas positivos, puntuación o mejora en las escalas que miden SEP y mejora en los síntomas depresivos. Los estudios realizados con risperidona31 y OLZ10 sugieren una mejora independiente para la sintomatología negativa. Sin embargo, dos aspectos reducen el interés de estos datos: a) no hay evidencias de una evolución sincrónica desde el punto de vista temporal de las distintas variables (importante en ensayos de sólo 6 semanas de duración), y b) las muestras no son de pacientes hebefrénicos, residuales o personalidades esquizoides, por lo tanto la variable “síntomas negativos” refleja probablemente síntomas negativos secundarios al anterior tratamiento o primarios no duraderos, es decir, que se modifican con cualquier tratamiento que mejore la reagudización psicótica. En todo caso, ante la ausencia de datos incontestables y la reducción en el riesgo de empeorar la sintomatología existente, la opción de usar fármacos parecidos a la CLZ no parece una mala elección si los objetivos terapéuticos se fijan adecuadamente. Quizás más atractiva es la hipótesis sobre una posible hipofunción DA mesocortical frontal como sustrato neuroquímico de los síntomas negativos. Esta idea forma parte de la reciente

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3 • Sintomatología negativa de la esquizofrenia

reformulación de la hipótesis DA de la esquizofrenia32. La utilización de agonistas directos, como la bromocriptina, ha evidenciado poca eficacia o una mejora de los síntomas negativos paralela a la de los positivos, es decir, es probable que no fueran primarios33. El uso de amisulpride (benzamida sustituida) a dosis bajas reviste, a pesar de las limitaciones, mayor interés. Las dosis bajas de este antagonista D3 selectivo y potente pueden ligarse a los receptores de este tipo con mayor afinidad, es decir, a los autorreceptores presinápticos. Consiguientemente, su antagonización incrementará la liberación de DA a nivel sináptico, en este caso en córtex frontal. Estudios recientes realizados con amisulpride son sugerentes en este sentido, aunque deben considerarse las limitaciones que obviamente tienen la mejora de los síntomas negativos primarios no modificables3, ya que a la disfunción bioquímica citada es probable que se le añadan alteraciones estructurales, como muchos autores han sugerido. El estudio controlado realizado con amisulpride en pacientes de evolución claramente negativa sin reagudización de síntomas positivos en la fase de inclusión en dicho estudio sugiere una buena tolerancia a 100 mg/día del fármaco con bajo consumo de anticolinérgicos (cinco de 69 pacientes) y con mejora significativa respecto a placebo25. Posteriormente estos resultados se confirmaron en una muestra mayor23 y se observó el mantenimiento de la mejora durante el primer año de tratamiento34.

Conclusiones Los síntomas negativos constituyen un constructo aparentemente válido, pero menos específico de lo que habitualmente se considera. Pueden constituir la sintomatología principal de trastornos de la personalidad esquizoide y esquizotípica, o de determinados subtipos de esquizofrenia incluidos o no en los criterios de clasificación: residual, simple y hebefrénica. También acompañan con mucha frecuencia a los episodios agudos o exacerbaciones de la esquizofrenia con predominio de síntomas productivos. A menudo, constituyen un síndrome conductual inducido por los APS convencionales cuyo mecanismo de acción es antagonista catecolaminérgico no selectivo. Además, en ocasiones es muy difícil diferenciarlos de los síntomas primarios de la enfermedad. También se pueden presentar en otros cuadros clínicos inducidos por los fármacos comentados o como evolución de otras enfermedades como en algunas formas de demencia. El tratamiento de los síntomas negativos secundarios se debe basar en la supresión de la causa, es decir, la reducción de la dosis del APS convencional o el cambio a un fármaco moderno con un perfil de efectos adversos más favorable. El tratamiento de los síntomas negativos primarios en pacientes con predominio claro de estos síntomas es más complejo, y sólo se ha demostrado una eficacia clara con el incremento de acción DA mediante el bloqueo de los autorreceptores con amisulpride a dosis bajas. En la figura 2 se muestra un intento de relacionar el subtipo de síntoma negativo, la probable causa neuroquímica y la conducta tentativa en primera instancia. La situación actual permite afirmar que el empleo de fármacos convencionales en el tratamiento de la esquizofrenia debería reservarse para casos especiales, ya que su mal perfil de

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Figura 2

Posibles causas de los síntomas negativos y evolución deductiva posterior. DA: dopamina o dopaminérgico; SEP: síntomas extrapiramidales; APS: antipsicóticos

Hipoactividad DA frontal

Hipoactividad DA frontal con base estructural

SEP inducidos por APS, hipoactividad DA en el estriado

Deprivación sensorial

Depresión

↓Control sobre actividad DA límbica

Síntomas positivos

Síntomas negativos

Episodio agudo

Esquizofrenia hebefrénica

Síntomas negativos secundarios

Síntomas negativos secundarios

Disfunción cognitiva

Evolución paralela a síntomas agudos

Aumento de la actividad DA córtico-frontal

Eliminación de la causa APS de los antagonistas DA no selectivos

Mayor énfasis en la rehabilitación psicosocial

Disfunción cognitiva secundaria. Es funcional y reversible con la mejora de la depresión

efectos secundarios y la frecuencia con que inducen síntomas negativos secundarios hace que su empleo se sitúe cada vez más cerca de la mala praxis médica. El clínico nunca debe emplear criterios economicistas en sus decisiones terapéuticas, sobre todo cuando causan un perjuicio claro al paciente.

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3 • Sintomatología negativa de la esquizofrenia

Bibliografía 1. Crow TJ. Positive and negative schizophrenic: symptoms and the role of dopamine. Br J Psychiatry 1980; 137: 283-386. 2. Andreasen NC, Olsen S. Negative and positive schizophrenia: definition and validation. Arch Gen Psychiatry 1982; 39: 789-794. 3. Tandon R, Jibson MD, Taylor SF, DeQuardo JR. Conceptual Models of the relationship between positive and negative symptoms. En: Shriqui CL, Nasrallah HA, eds. Contemporary Issues in the Treatment of Schizophrenia. Washington: Am Psychiatry Press, 1995; 109-124. 4. Buchanan RW, Carpenter WT. Domains of psychopathology: an approach to the reduction of heterogeneity in schizophrenia. J Nerv Ment Dis 1994; 182 (4): 193-204. 5. Berrios GE. Positive and negative symptoms and Jackson. A conceptual history. Arch Gen Psychiatry 1985; 42 (1): 95-97. 6. Tandon R. Moving beyond findings: concepts and model-building in schizophrenia. J Psychiatr Res 1999; 33 (6): 467-471. 7. Miller DD, Tandon RT. The biology and pathophysiology of negative symptoms. En: Keefe RSE, McEvoy JP, eds. Negative Symptom and Cognitive Deficit Treatment Response in Schizophrenia. Washington: Am Psychiatry Press, 2001. 8. Herbener ES, Harrow M. Longitudinal assessment of negative symptoms in schizophrenia/schizoaffective patients, other psychotic patients, and depressed patients. Schizophr Bull 2001; 27 (3): 527-537. 9. Kane JM, Honigfeld, Singer J, Meltzer HY and the Clozaril Collaborative Study Group. Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic: a double-blind comparison with chlorpromazine. Arch Gen Psychiatry 1988; 45: 789-796. 10. Tollefson GD, Sanger TM. Negative symptoms: A path analytic approach to a double-blind, placebo and haloperidol-controlled clinical trial with olanzapine. Am J Psychiatry 1997; 154: 466-474. 11. Meltzer HY. Clinical studies on the mechanism of action of clozapine: the dopamine-serotonin hypothesis of schizophrenia. Psychopharmacology (Berl) 1989; 99 (Supl): S18-27. 12. Gelders YG. Thymosthenic agents, a novel approach in the treatment of schizophrenia. Br J Psychiatry 1989; Jul (5): 33-36. 13. Silver H, Shmugliakov N. Augmentation with fluvoxamine but not maprotiline improves negative symptoms in treated schizophrenia: evidence for a specific serotonergic effect from a double blind study. J Clin Psychopharmacol 1998; 18: 208-211. 14. Berman KF, Weinberger DR. Lateralisation of cortical function during cognitive tasks: regional cerebral blood flow studies of normal individuals and patients with schizophrenia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1990; 53 (2): 150-160. 15. Lindstrom LH. Low HVA and normal 5HIAA CSF levels in drug-free schizophrenic patients compared to healthy volunteers: correlations to symptomatology and family history. Psychiatry Res 1985; 14 (4): 265-273. 16. Pickar D, Litman RE, Konicki PE, Wolkowitz OM, Breier A. Neurochemical and neural mechanisms of positive and negative symptoms in schizophrenia. Mod Probl Pharmacopsychiatry 1990; 24: 124-151. 17. Weinberger DR, Berman KF, Illowsky BP. Physiological dysfunction of dorsolateral prefrontal cortex in schizophrenia. III. A new cohort and evidence for a monoaminergic mechanism. Arch Gen Psychiatry 1988; 45 (7): 609-615. 18. Daniel DG, Weinberger DR, Jones DW, Zigun JR, Coppola R, Handel S et al. The effect of amphetamine on regional cerebral blood flow during cognitive activation in schizophrenia. J Neurosci 1991; 11 (7): 1.907-1.917.

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Pág. 17

Actualización en esquizofrenia

→

19. Lahti AC, Holcomb HH, Medoff DR, Weiler MA, Tamminga CA, Carpenter WT Jr. Abnormal patterns of regional cerebral blood flow in schizophrenia with primary negative symptoms during an effortful auditory recognition task. Am J Psychiatry 2001; 158 (11): 1.797-1.808. 20. Levi-Minzi S, Bermanzohn PC, Siris SG. Bromocriptine for “negative” schizophrenia. Compr Psychiatry 1991; 32 (3): 210-216. 21. Cudennec A, Fage D, Benavides J, Scatton B. Effects of amisulpride, an atypical antipsychotic which blocks preferentially presynaptic dopamine autoreceptors, on integrated functional cerebral activity in the rat. Brain Res 1997; 768 (1-2): 257-265. 22. Boyer P, Lecrubier Y, Puech AJ, Dewailly J, Aubin F. Treatment of negative symptoms in schizophrenia with amisulpride. Br J Psychiatry 1995; 166 (1): 68-72. 23. Danion JM, Rein W, Fleurot O. Improvement of schizophrenic patients with primary negative symptoms treated with amisulpride. Amisulpride Study Group. Am J Psychiatry 1999; 156 (4): 610-616. 24. Paillere-Martinot ML, Lecrubier Y, Martinot JL, Aubin F. Improvement of some schizophrenic deficit symptoms with low doses of amisulpride. Am J Psychiatry 1995; 152 (1): 130-134. 25. Loo H, Poirer-Littre MF, Theron M, Rein W, Fleurot O. Amisulpride versus placebo in the medium-term treatment of the negative symptoms of schizophrenia. Br J Psychiatry 1997; 170: 18-22. 26. Tandon R, Shipley JE, Greden JF, Mann NA, Eisner WH, Goodson JA. Muscarinic cholinergic hyperactivity in schizophrenia. Relationship to positive and negative symptoms. Schizophr Res 1991; 4 (1): 23-30. 27. Tandon R, DeQuardo JR, Goodson J, Mann NA, Greden JF. Effect of anticholinergics on positive and negative symptoms in schizophrenia. Psychopharmacol Bull 1992; 28 (3): 297-302. 28. Janowsky D, Judd L, Huey L, Roitman N, Parker D, Segal D. Naloxone effects on manic symptoms and growth-hormone levels. Lancet 1978; 2 (8.084): 320. 29. Goldberg E. Akinesia, tardive dysmentia, and frontal lobe disorder in schizophrenia. Schizophr Bull 1985; 11 (2): 255-263. 30. Lambert PA, Revol L. Clasification psycho-pharmacologique et clinique des differentes indications therapeutiques generales dans les psychoses. La Presse Med 1960; 68 (41): 1.509. 31. Möller HJ, Müller H, Borison RL, Schooler NR, Chouinard G. A path-analytical approach to differentiate between direct and indirect drug effects on negative symptoms in schizophrenic patients. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1995; 245: 45-49. 32. Davis KL, Kahn RS, Ko G, Davidson M. Dopamine in schizophrenia: a review and reconceptualization. Am J Psychiatry 1991; 148: 1.474-1.486. 33. Wolf MA, Diener JM, Lajeunesse C, Shriqui CL. Low-dose bromocriptine in neuroleptic-resistant schizophrenia: a pilot study. Biol Psychiatry 1992; 31: 1.166-1.168. 34. Colonna L, Saleem P, Dondey-Nouvel L, Rein W. Long-term safety and efficacy of amisulpride in subchronic or chronic schizophrenia. Amisulpride Study Group. Int Clin Psychopharmacol 2000; 15 (1): 13-22.

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3 • Sintomatología negativa de la esquizofrenia