(Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. 2004; 51: 576-582)

ORIGINAL

El inhibidor específico COX-2 valdecoxib proporciona analgesia postoperatoria efectiva en las intervenciones de hernia inguinal L. M. Torres, J. Cabrera, J. Martínez, E. Calderón, S. Fernández*, J. Chaves* Servicio de Anestesiología, Reanimación y Unidad del Dolor. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz. *Departamento Médico Pfizer S.A.

Resumen OBJETIVOS: Comparar 3 dosis de valdecoxib 20 y 40 mg vs diclofenaco 75 mg de liberación prolongada y placebo, administrados oralmente para el tratamiento del dolor postoperatorio tras herniorrafía inguinal. MÉTODO: Ensayo clínico internacional, multicéntrico, doble ciego de grupos paralelos para comparar la eficacia y seguridad de valdecoxib 20 y 40 mg vs diclofenaco 75 mg de liberación prolongada y placebo administrados por vía oral cada 12 horas durante 36 horas, en 269 pacientes intervenidos de herniorrafía inguinal con anestesia subaracnoidea. Se evaluaron la diferencia de la intensidad del dolor (PID), la suma de la diferencia de la intensidad del dolor (SPID), la necesidad de medicación de rescate y la satisfacción global del paciente. RESULTADOS: Valdecoxib 40 mg y diclofenaco 75 mg de liberación prolongada administrados cada 12 horas, proporcionaron niveles similares de analgesia, mejorando significativamente frente a placebo los resultados del SPID a las 12 horas. Ambos tratamientos condujeron a una mejoría del dolor comparado con el basal a lo largo del estudio, siendo estadísticamente significativo frente a placebo desde las 8-10 horas hasta las 24 horas de la administración de la primera dosis. No se observaron diferencias significativas entre valdecoxib 20 mg y placebo. El porcentaje de pacientes que requirieron medicación de rescate fue significativamente menor con 40 mg de valdecoxib (30% frente a 52% para placebo), no existiendo diferencias entre el resto de los grupos respecto a placebo. Todos los tratamientos fueron bien tolerados. CONCLUSIONES: Valdecoxib 40 mg proporcionó un grado de analgesia similar a diclofenaco 75 mg para el tratamiento del dolor postoperatorio tras herniorrafía inguinal. Palabras clave: Valdecoxib. Diclofenaco. Dolor postoperatorio. Herniorrafía

The specific cox-2 inhibitor valdecoxib provides effective analgesia after inguinal hernia surgery Summary OBJECTIVE: To compare 3 oral analgesic doses—valdecoxib 20 mg, valdecoxib 40 mg and controlled-release diclofenac 75 mg—to placebo in the treatment of pain after inguinal herniorrhaphy. METHOD: An international multicenter double-blind placebo-controlled trial comparing parallel groups receiving oral valdecoxib 20 or 40 mg, controlled-release diclofenac 75 mg, or placebo every 12 hours over a period of 36 hours. The study enrolled 269 patients undergoing inguinal herniorrhaphy with spinal anesthesia. Pain intensity difference, the sum pain intensity difference, need for rescue medication, and overall patient satisfaction were compared. RESULTS: Valdecoxib 40 mg and controlled-release diclofenac 75 mg take every 12 hours provided similar analgesia that was significantly more efficacious than placebo as shown by the sum pain intensity difference at 12 hours. Both treatments decreased pain intensity in comparison with baseline throughout the study. Differences were significant in comparison with placebo at 810 hours through 24 hours of administration of the first dose. No significant differences between valdecoxib 20 mg and placebo were observed. The percentage of patients needing rescue medication was significantly lower in the valdecoxib 40 mg group (30% in that group vs. 52% for placebo), and that difference was not seen for any of the other groups. All treatments were well tolerated. CONCLUSIONS: Valdecoxib 40 mg and diclofenac 75 mg provided similar quality of analgesia for treating pain after inguinal herniorrhaphy. Key words: Valdecoxib. Diclofenac. Posoperative pain. Herniorrhapy.

Este trabajo fue financiado en parte por Pharmacia Corporation (actualmente perteneciente a Pfizer Inc.). Correspondencia: L. M. Torres Departamento de Anestesiología, Reanimación y Unidad del Dolor. Hospital Universitario Puerta del Mar Avda. Ana de Viya, 21 11009 Cádiz E-mail: [email protected] Aceptado para su publicación en septiembre de 2004.

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Introducción El objetivo del tratamiento del dolor postoperatorio es conseguir su control provocando los mínimos efectos secundarios posibles, devolviendo cuanto antes al paciente a su actividad cotidiana1. El analgésico ideal, 24

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entre otras consideraciones, no debe incrementar el sangrado quirúrgico o afectar la función plaquetaria2, ni alterar otras funciones fisiológicas importantes. En los últimos años se han ido introduciendo, de forma sistemática, en el tratamiento del dolor postoperatorio los analgésicos no opioides que pueden ser administrados por vía endovenosa. Diclofenaco3, indometacina 4 propacetamol/paracetamol 5, metamizol 6, dexketoprofeno7, y ketorolaco4 han demostrado sus ventajas frente a los opioides cuando se precisa actividad antinflamatoria asociada a la analgésica. Los AINEs disponibles hasta este momento, proporcionan analgesia y actividad antinflamatoria al inhibir la síntesis de prostaglandinas a través de la inhibición inespecífica de la ciclooxigenasa3. Como resultado de la inhibición de ambas isoformas de COX (COX-1 y COX-2), los AINEs están asociados a un mayor nivel de efectos secundarios. Las enzimas COX-1 y COX-2 tienen diferentes patrones de expresión tisular y diferentes mecanismos regulatorios transcripcionales8. La COX-1 es constitutiva en la mayoría de los tejidos y está involucrada en un gran número de funciones homeostáticas entre las que se incluyen la protección de la mucosa gástrica y la activación de las plaquetas a través de la generación de tromboxano A2. La inhibición de la COX-1 por los AINEs no selectivos previene esta acción y reduce la agregación plaquetaria prolongando de este modo el tiempo de hemorragia9. La expresión de la COX-2 está altamente regulada y se incrementa intensamente tanto en el sistema nervioso central como periférico cuando se producen factores inflamatorios por daño tisular, produciendo incrementos en los niveles de prostaglandinas que son así mismo mediadores de la inflamación y el dolor10. Los inhibidores específicos de la COX-2, ahorran COX-1 a concentraciones terapéuticas y son además analgésicos tan efectivos como los AINEs no selectivos, mientras que tienen un perfil de seguridad superior a nivel gastrointestinal y hematológico11,12. El uso de inhibidores selectivos de la COX-2, puede además formar parte de una estrategia de tratamiento multimodal, que intenta minimizar los efectos secundarios. Este tratamiento incrementa la analgesia global por efectos sinérgicos, a la vez que reduce la incidencia de los efectos adversos producidos por altas dosis de opioides como: mareos, somnolencia, estreñimiento, náuseas, vómitos y depresión respiratoria, todo lo cual puede retrasar el alta hospitalaria y la restauración de las funciones fisiológicas normales13. Valdecoxib es un nuevo y potente inhibidor selectivo de la COX-2, para administración por vía oral. Es aproximadamente 28.000 veces más selectivo para inhibir la COX-2 (hlC50=0,005 µmol/L) que la COX-1 (hlC50=140 µmol/L). Estos datos se han obtenido usan25

do enzimas humanas COX-1 y COX-2 obtenidas por recombinación genética14. Estos fármacos han sido desarrollados para el tratamiento de la osteoartritis, artritis reumatoide, dolor e inflamación. En los ensayos clínicos iniciales, el uso monoterápico con valdecoxib ha sido efectivo para el tratamiento del dolor postoperatorio y se ha comprobado un rápido inicio de acción y una analgesia mejor que rofecoxib y similar a ketorolaco, en pacientes operados de extracción del tercer molar15-17, mientras la función plaquetaria quedaba indemne12. El propósito de nuestro estudio fue comparar la eficacia y seguridad de valdecoxib 20 y 40 mg vs diclofenaco 75 mg de liberación prolongada o placebo, administrados por vía oral durante un período de 36 horas en pacientes operados de hernia inguinal bajo anestesia subaracnoidea. Materiales y métodos Se eligieron para el estudio pacientes mayores de 18 años que requerían reparación inguinal unilateral y que por otra parte, tuvieran un buen estado de salud. Se excluyeron del estudio aquellos pacientes que tenían alguna de la siguientes enfermedades o circunstancias: hernia bilateral o recidivante, disfunción cognitiva, enfermedad gastrointestinal diagnosticada en los 60 días anteriores a la operación o que hubieran estado bajo tratamiento en las 24 horas previas a la intervención con antidepresivos, analgésicos, AINEs, antihistamínicos, sedantes o corticoides, o que tuvieran en la evaluación preoperatoria enfermedad neoplásica, historia de abuso de fármacos o drogas, enfermedad inflamatoria intestinal, hepática o renal, intolerancia a los AINEs, o niveles altos de enzimas hepáticas o creatinina. Diseño del estudio Estudio internacional multicéntrico, de dosis múltiple, doble ciego, controlado con placebo de grupos paralelos, para comparar la eficacia y seguridad de valdecoxib 20 mg y 40 mg vs 75 mg de diclofenaco de liberación prolongada administrados cada 12 horas durante 36 horas por vía oral en un modelo de dolor postoperatorio tras herniorrafía inguinal unilateral. El ensayo se realizó en 12 hospitales europeos (Anexo I) de acuerdo con los principios de buena práctica clínica y la declaración de Helsinki, el estudio ha sido aprobado por los comités éticos respectivos y todos los pacientes firmaron un consentimiento informado. Catorce días antes de la intervención se realizaron 577

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las siguientes determinaciones: hemograma, perfil de coagulación y test habituales de bioquímica. Los pacientes fueron aleatorizados y asignados a uno de los siguientes grupos de estudios: grupo 1: placebo; grupo 2: valdecoxib 20 mg; grupo 3: valdecoxib 40 mg; grupo 4: diclofenaco de liberación prolongada 75 mg. Los pacientes fueron premedicados con midazolam 1-2 mg endovenoso. La anestesia se realizó usando una dosis única de bupivacaína subaracnoidea de 10 a 15 mg. No se administró ningún otro fármaco durante la operación. Los pacientes recibieron una infusión de 500 mL de Ringer Lactato antes de practicar la anestesia y fueron monitorizados de forma no invasiva con ECG (electrocardiograma), presión arterial no invasiva y pulsioximetría. No se utilizaron vasopresores en ningún paciente. La medicación analgésica en estudio, de acuerdo con el grupo correspondiente, se administró en el postoperatorio inmediato (antes de las 6 horas del final de la cirugía), cuando los pacientes refirieron un valor superior a 30 mm en la escala EVA (Escala Visual Analógica). Tras la primera dosis, las sucesivas se administraron a las 12 horas y a las 24 horas posteriores a la primera completando 3 dosis por paciente. Los pacientes que requirieron medicación suplementaria durante estas 36 horas, fueron considerados como fallos de tratamiento y se les administró el analgésico que habitualmente se usaba en cada hospital para este tipo de dolor. En ese momento estos pacientes fueron retirados del estudio, no prosiguiendo con el resto del protocolo. Los pacientes del grupo placebo recibieron medicación de rescate cuando la solicitaron. Evaluaciones La eficacia de las medicaciones se midió siguiendo estos principios: 1. Medición de la intensidad del dolor a los 30 min, 45 min y 1, 2, 3, 4, 5, 6, 10, 12, 18, 24 y 36 horas tras la primera dosis de la medicación del estudio, calculada de acuerdo a una escala categórica de 4 puntos (1= no dolor, 2= dolor leve, 3= dolor moderado, 4= dolor intenso) y escala analógico-visual (EVA, 0 mm= no dolor, 100 mm = el peor dolor posible). 2. Cálculo de la diferencia de intensidad del dolor (PID) en los diferentes momentos de evaluación del dolor expuestos anteriormente, y evaluación de la diferencia de la suma de intensidades de dolor (SPID) a las 3, 6 y 12 horas de la primera dosis. 3. Porcentaje de pacientes que requirieron analgesia suplementaria en las primeras 36 horas tras la administración de la primera dosis y el tiempo en que fueron administradas. 578

4. Evaluación global por parte del paciente de la medicación del estudio, estimado con una escala de 4 puntos (1= mala, 2= regular, 3= bueno, 4= excelente); esto lo completaron los pacientes a las 12 horas y a las 36 horas de las administración de la primera dosis de la medicación. Para tal fin se le efectuó al paciente la pregunta ¿cómo calificaría la medicación recibida para su dolor? Seguridad La seguridad de la medicación utilizada en este estudio se evaluó observando las reacciones adversas, los cambios en los signos vitales y en los test sanguíneos (valores iniciales y valores al final del estudio). La función renal fue evaluada por los niveles sanguíneos de creatinina y nitrógeno. Análisis estadístico El método de cohorte de intención de tratar (ITT) usado en el análisis de la eficacia, se utilizó en todos los pacientes aleatorizados que tomaron al menos una dosis de la medicación en estudio, excepto aquellos que fueron retirados del estudio o requirieron analgesia de rescate dentro de la primera hora tras la toma de la medicación en estudio. Para detectar una diferencia en la PID (diferencias en la intensidad de dolor) de al menos 0,43 y una potencia del 80% (probabilidad de error tipo I: 0,025), se calculó que 60 pacientes por grupo de estudio, era una muestra suficiente. Se usó el test exacto de Fisher para comparaciones apareadas entre grupos de las proporciones de pacientes que recibieron medicación de rescate. El tiempo hasta la medicación de rescate fue analizado por métodos de análisis de supervivencia, con el cálculo del tiempo de la mediana usando el test de Miller ajustado al método de estimación de limitación del producto de Kaplan-Meier. El PID tiempo específico (PID categórico y EVA) y el SPID (suma de las diferencias de la intensidad de dolor) fueron comparados entre los tratamientos mediante análisis de la covarianza (ANCOVA) por tratamiento y centro como factores y la línea de la intensidad basal del dolor como covariante. El test de Fisher con protección de LSD se aplicó como método de ajuste de las diferencias de las medias. La evaluación global de la medicación de estudio del paciente fueron analizadas usando el test de Cochran-Mantel-Haenszel estratificado por hospital y mediante una ANOVA con el tratamiento y el hospital como factores. 26

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Un total de 269 pacientes fueron aleatorizados, de los que 255 entraron en el análisis de eficacia. Diez pacientes fueron excluidos de la población que se evaluó por intención de tratar de acuerdo a los criterios expuestos con anterioridad. Adicionalmente 4 pacientes fueron excluidos del análisis por las siguientes razones: 1 paciente por tener una valoración basal del dolor efectuada a las 7,6 horas del final de la cirugía. Dos pacientes tomaron medicación prohibida en las 24 horas anteriores a la administración de la primera dosis de la medicación del estudio y un paciente fue incluido con una EVA basal de 5 mm. Los grupos de tratamiento fueron estadísticamente comparables con respecto a datos demográficos, duración de cirugía, intensidad de dolor basal y tiempo para la primera dosis de estudio (Tabla I).

ción prolongada proporcionaron niveles similares de analgesia, y mejoraron significativamente los resultados de SPID en la evaluación de las 12 horas frente a placebo (p12:00

19 (30%)‡

>12:00

*Kaplan-Meier estimado. †Rango logarítmico test aplicado como en el test de Fisher protegido LSD. ‡P