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ENSAYO CLÍNICO DE FASE I PARA EVALUAR LA SEGURIDAD Y LA FARMACOCINÉTICA DE RALTEGRAVIR EN NEONATOS EXPUESTOS AL VIH-1 QUE PRESENTAN ALTO RIESGO DE CONTRAER LA INFECCIÓN POR VIH-1 Un ensayo internacional y estadounidense del Grupo Internacional de Ensayos Clínicos del SIDA Materno, Pediátrico y Adolescente (International Maternal Pediatric Adolescent AIDS Clinical Trials, IMPAACT) Patrocinado por: El Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas (NIAID) y El Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano (NICHD) Eunice Kennedy Shriver

Patrocinadores farmacéuticos: Merck & Co., Inc. IND # 77,787 - Titular: NIAID DAIDS ES 11891 Comité científico para el tratamiento del VIH: Elaine J. Abrams, M.D., Chair Jefe del protocolo: Subjefes del protocolo:

Diana F. Clarke, Pharm. D. Yvonne Bryson, M.D. Mark H. Mirochnick, M.D.

Representante del Departamento médico del NIAID: M.D.

Elizabeth Smith,

Representante del Departamento médico del NICHD: M.D., F.A.A.P.

Lynne Mofenson,

Especialista de Ensayos clínicos: VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12

Elizabeth Hawkins, M.A.

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 LISTA DE PERSONAL DEL PROTOCOLO IMPAACT P1110 Todas las preguntas relativas a este protocolo deben enviarse por correo electrónico a [email protected]. Recuerde incluir el PID del sujeto cuando corresponda. El integrante del equipo que corresponda responderá a las preguntas por correo electrónico con copia ("cc") a [email protected]. En general, deberá recibir la respuesta dentro de un plazo de 24 horas (lunes a viernes). Para preguntas sobre inscripciones en el protocolo, comuníquese por correo electrónico con [email protected] o llame al 301-897-1707. El material para registrar el protocolo puede enviarse por correo electrónico a [email protected] o por fax al 1-800-418-3544 ó 301-897-1701. Para preguntas sobre AAE, comunicarse por correo electrónico con [email protected] o llamar al 1-800-537-9979 ó 301-897-1709, o enviar un fax al 1-800-275-7619 ó 301-897-1710. Para preguntas sobre inscripción, ponerse en contacto con el Centro de Gestión de Datos (Data Management Center) en el 716-834-0900 o por correo electrónico a [email protected] . Jefe del protocolo Diana F. Clarke, Pharm.D. Section of Pediatric Infectious Diseases Boston Medical Center 670 Albany Street, 6th Floor Boston, MA 02118 Teléfono: 617-414-7580 Correo electrónico: [email protected]

Funcionario médico de la división de SIDA Mary Elizabeth Smith, M.D. IMAPB/DAIDS/NIAID/NIH/DHHS 6700B Rockledge Drive Room 5157 Bethesda, MD 20892 Teléfono: 301-402-3226 Correo electrónico: [email protected]

Subjefes del protocolo Yvonne Bryson, M.D. UCLA-Los Angeles/Brazil AIDS Consortium 10833 Le Conte Avenue, MDCC 22-442 Los Angeles, CA 90095-1752 Teléfono: 310-825-5235 Correo electrónico: [email protected]

Representante del Departamento médico del NICHD Lynne Mofenson, M.D., F.A.A.P. Branch Chief Pediatric Adolescent & Maternal AIDS Branch/CRMC Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health & Development 6100 Executive Blvd., Room 4B11 Bethesda, MD 20892 Teléfono: 301-435-6870 Correo electrónico: [email protected]

Mark H. Mirochnick, M.D. Chief, Division of Neonatology Boston Medical Center 771 Albany Street, Room 4111 Boston, MA 02118 Teléfono: 617-414-3754 Correo electrónico: [email protected]

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IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 Especialista de Ensayos clínicos Elizabeth Hawkins, M.A. IMPAACT Operations Center Social & Scientific Systems, Inc. 8757 Georgia Avenue Silver Spring, MD 20910 Teléfono: 301-628-3335 Correo electrónico: [email protected] Estadísticos del Protocolo Mae P. Cababasay, M.S., M.A. Center for Biostatistics in AIDS Research Harvard School of Public Health 651 Huntington Ave Boston, MA 02115-6017 Teléfono: 617-432-4516 Correo electrónico: [email protected] Jiajia Wang, M.S. Harvard School of Public Health Center for Biostatistics in AIDS Research (CBAR) FXB Building, Room 614A 651 Huntington Avenue Boston, MA 02115 Teléfono: 617-432-1464 Fax: 617-432-3163 Correo electrónico: [email protected] Farmacólogos del Protocolo Edward P. Acosta, Pharm. D. Division of Clinical Pharmacology Department of Pharmacology and Toxicology 1530 3rd Avenue South, VH 116 Birmingham, AL 35294-0019 Teléfono: 205- 934-2655 Correo electrónico: [email protected]

Virólogos del Protocolo Deborah Persaud, M.D. Profesora Adjunta Johns Hopkins University School of Medicine Pediatric Infectious Diseases 200 N. Wolfe Street PMOB 3-3151 Baltimore, MD 21287 Teléfono: 443-287-3733 Correo electrónico: [email protected] Stephen A. Spector, M.D. University of California, San Diego Department of Pediatrics, Division of Infectious Diseases Stein Clinical Research Bldg, Room 430 9500 Gilman Dr., Mail Code 0672 La Jolla, CA 92093-0672 Teléfono: 858-534-7055 Correo electrónico:[email protected] Directores de Gestión de Datos del Protocolo Bobbie L. Graham, B.S. Frontier Science & Technology Research Foundation 4033 Maple Road Amherst, NY 14226-1056 Teléfono: 716- 834-0900x7265 Correo electrónico: [email protected]

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IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 John Gaeddert, M.P.H. Frontier Science & Technology Research Foundation 4033 Maple Road Amherst, NY 14226-1056 Teléfono: 716-834-0900 Correo electrónico: [email protected] Representante de Campo Catherine Kneut, C.P.N.P., M.S. CHAP, 301 Longwood Avenue Boston, MA 0211 Teléfono: 617-355-7879 Correo electrónico: [email protected] Farmacéutico del Protocolo Michelle Wildman, Pharm.D. Pharmaceuticals Affairs Branch DAIDS, NIAID, NIH 6700-B Rockledge Drive, Room 4229 Bethesda, MD 20817 Teléfono: 301-496-7913 Correo electrónico: [email protected] Representantes de la Compañía Farmacéutica Hedy Teppler, M.D. Senior Director, Clinical Research Merck Research Laboratories 351 N. Sumneytown Pike P.O. Box 1000 North Wales, PA 19454-2505 Teléfono: 267-305-7403 Correo electrónico: [email protected] de Datos de Laboratorio Derek Weibel Frontier Science and Technology Research Foundation 4033 Maple Rd Amherst, NY 14226 Teléfono: 716- 834-0900, ext 7463 Por correo electrónico: [email protected]

Carolee Welebob, M.S. Clinical Scientist Merck Research Laboratories 351 N. Sumneytown Pike, P.O. Box 1000 North Wales, PA 19454-2505 Teléfono: 267-305-7587 Correo electrónico: [email protected] Matthew Rizk, Ph.D. Senior Research Pharmacokineticist Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, & Drug Metabolism Merck Research Laboratories 770 Sumneytown Pike, WP 75A-303 North Wales, PA 19454-2505 Correo electrónico: [email protected] Elizabeth Rhee, M.D. Associate Director, Clinical Pharmacology Merck Research Laboratories 2000 Galloping Hill Road, K-15-3-3005 Kenilworth, NJ 07033 Teléfono: 908-740-4849 Correo electrónico: [email protected] Larissa Wenning, Ph.D. Senior Investigator Departments of Drug Metabolism & Pharmacokinetics and Modeling & Simulation Merck & Co, Inc WP75B-100 770 Sumneytown Pike West Point, PA 19486 Teléfono: 215-652-4345 Correo electrónico: [email protected]

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IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 Especialista del Laboratorio Central de IMPAACT Carolyn Yanavich Children's Hospital of Los Angeles 4546 Sunset Blvd Smith Research Tower room 902 Los Angeles CA 90027 Teléfono:1-443-249-3851 Correo electrónico: [email protected] Técnico de laboratorio Patricia Anthony, C.L.S., M.T. (ASCP) Laboratory Manager University of Southern California Maternal, Child, and Adolescent Virology Research Laboratory 1801 E. Marengo Street Los Angeles, CA 90033 Teléfono: 323-226-4162 Correo electrónico: [email protected]

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IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 ÍNDICE GLOSARIO ....................................................................................................................... 8 ESQUEMA ....................................................................................................................... 10 1.0 INTRODUCCIÓN ............................................................................................ 13 Antecedentes y fundamentos ................................................................................ 13 Raltegravir............................................................................................................. 15 2.0 OBJETIVOS DEL ESTUDIO .......................................................................... 35 2.1 Objetivos principales .................................................................................... 35 2.2 Objetivos secundarios ................................................................................... 36 3.0 DISEÑO DEL ESTUDIO ................................................................................. 36 3.1 Detección de la infección por VIH y evaluación de la resistencia (cohortes 1 y 2): 40 3.2 Genotipificación optativa (cohortes 1 y 2): .................................................. 40 3.3 Uso compasivo de raltegravir (cohortes 1 y 2): ............................................ 40 4.0 SELECCIÓN E INSCRIPCIÓN DE SUJETOS ............................................... 41 4.1 Criterios de inclusión materna ...................................................................... 41 4.2 Criterios de exclusión materna...................................................................... 43 4.3 Criterios de inclusión para los bebés ............................................................ 43 4.4 Criterios de exclusión para los bebés ............................................................ 44 4.5 Medicamentos no permitidos ........................................................................ 44 4.6 Procedimientos de inscripción ..................................................................... 45 4.7 Procedimientos en casos de incorporación en más de un estudio ................ 46 5.0 TRATAMIENTO DEL ESTUDIO ............................................................... 46 5.1 Regímenes de medicamentos, administración y duración ............................ 46 5.2 Formulación y conservación del medicamento del estudio .......................... 48 5.3 Suministro de medicamentos, distribución y farmacia ................................. 48 6.0 GESTIÓN DE SUJETOS ................................................................................. 49 Manejo de la toxicidad .......................................................................................... 49 6.2 Plan de gestión del estudio ............................................................................ 54 6.3 Criterios para la discontinuación del tratamiento ......................................... 56 6.4 Retirada permanente del estudio ................................................................... 57 7.0 NOTIFICACIÓN EXPEDITIVA DE ACONTECIMIENTOS ADVERSOS .. 57 7.1 Notificación de acontecimientos adversos a la DAIDS ................................ 57 7.2 Requisitos de notificación para este estudio ................................................. 58 7.3 Clasificación de la gravedad de los acontecimientos .................................... 59 7.4 Período de notificación expeditiva de AA .................................................... 59 8.0 CONSIDERACIONES ESTADÍSTICAS ........................................................ 59 8.1 Aspectos relacionados con el diseño general ................................................ 59 8.2 Parámetros de valoración .............................................................................. 61 8.3 Asignación aleatoria y estratificación ........................................................... 62 8.4 Tamaño de la muestra e incorporación de sujetos ........................................ 62 8.5 Monitorización y pautas de seguridad .......................................................... 62 8.6 Evaluación de la incorporación de participantes .......................................... 69

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IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 8.7 Análisis ......................................................................................................... 70 9.0 PLAN DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA ....................................................... 72 9.1 Objetivo farmacológico ................................................................................ 72 9.2 Datos principales y secundarios .................................................................... 73 9.3 Diseño del estudio, modelamiento y análisis de datos .................................. 73 9.4 Resultados esperados .................................................................................... 76 10.0 SUJETOS HUMANOS................................................................................. 76 10.1 Revisión a cargo del Comité de Revisión Institucional y Consentimiento informado .............................................................................................................. 76 10.2 Confidencialidad del sujeto....................................................................... 76 10.3 Discontinuación del estudio ...................................................................... 77 11.0 PUBLICACIÓN DE LOS RESULTADOS DE LA INVESTIGACIÓN ..... 77 12.0 CONTINENCIA DE RIESGOS BIOLÓGICOS .......................................... 77 13.0 BIBLIOGRAFÍA .......................................................................................... 78 APÉNDICES: APÉNDICE I – PROGRAMA DE EVALUACIONES MATERNAS APÉNDICE II-A: PROGRAMA DE EVALUACIÓN DE LOS BEBÉS PARA LA COHORTE 1 APÉNDICE II-B: PROGRAMA DE EVALUACIÓN DE LOS BEBÉS PARA LA COHORTE 2 APÉNDICE II-C: PROGRAMA DE EVALUACIONES DE LOS BEBÉS QUE CONTRAJERON LA INFECCIÓN POR VIH APÉNDICE III: TABLA DE PAUTAS DE ADMINISTRACIÓN DE RALTEGRAVIR POR BANDAS DE PESO PARA LOS GRÁNULOS PARA SUSPENSIÓN ORAL APÉNDICE IV: DIAGRAMA PARA LA PREPARACIÓN DE RALTEGRAVIR GRÁNULOS PARA SUSPENSIÓN ORAL APÉNDICE V: INSTRUCCIONES PARA EL CUIDADOR PARA LA PREPARACIÓN Y ADMINISTRACIÓN DE RALTEGRAVIR APÉNDICE VI-A: MODELO DE CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA LA COHORTE 1 APÉNDICE VI-B: MODELO DE CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA LA COHORTE 2

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IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 GLOSARIO

3TC

Lamivudine (lamivudina) ALT Alanine aminotransferase (alanina aminotransferasa) ARV Antiretroviral (antirretroviral / antirretrovirales) AST Aspartate aminotransferase (aspartato aminotransferasa) AUC Area under the curve (área debajo de la curva) BID Twice a day (Dos veces al día) cART Combination antiretroviral therapy (Tratamiento antirretroviral combinado) CI Confidence interval (Intervalo de confianza (IC)) DAIDS PRO Division of AIDS Protocol Registration Office (Oficina de Registro de Protocolos de la DAIDS) DMC Data Management Center (Centro de Gestión de Datos) DNA Deoxyribonucleic Acid (ácido desoxirribonucleico (ADN)) EAE Expedited Adverse Event (Acontecimieno adverso de notificación expeditiva (AAE)) EC Ethics Committee (Comité de Ética, (CE)) FTC Emtricitabine (emtricitabina) GCLP Good Clinical Practice (Buena práctica de laboratorio clínico (GCLP)) GM Geometric mean (Media geométrica (MG)) HAART Highly active antiretroviral therapy (Terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA)) HIV Human immunodeficiency virus (Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)) IMPAACT International Maternal Pediatric Adolescent AIDS Clinical Trials Group (Grupo internacional de ensayos clínicos del SIDA materno, pediátrico y adolescente) IRB (Comité de Revisión Institucional (CRI)) LAR Legally authorized representative (representante legalmente autorizado (RLA)) 8

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 LDMS NAT NFV NVP OHRP PID PK PMTCT RAL RE RNA RSC SES SID UDP UGT ZDV

Laboratory Data Management System Sistema de gestión de datos de laboratorio Nucleic acid test (prueba de ácidos nucleicos) Nelfinavir (nelfinavir) Nevirapine (nevirapina) Office for Human Research Protections (Oficina para la Protección de los Sujetos en Investigación Humana) Patient Identification Number Número de identificación del paciente Pharmacokinetic (Farmacocinética (PC)) Prevention of mother-to-child transmission (prevención del contagio de madre a hijo (PCMH)) Raltegravir Regulatory entity (Entidad reguladora (ER)) Ribonucleic Acid (Ácido ribonucleico (ARN)) Regulatory Support Center (Centro de Ayuda de Asuntos Normativos) Subject Enrollment System (Sistema de inscripción de sujetos) Study Identification Number Número de identificación del estudio Uridine diphosphate (uridin difosfato) Uridine diphosphate glucuronyl transferase (uridin difosfato glucuronosiltransferasa) Zidovudine (Zidovudina)

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IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 ESQUEMA ENSAYO CLÍNICO DE FASE I PARA EVALUAR LA SEGURIDAD Y LA FARMACOCINÉTICA DE RALTEGRAVIR EN NEONATOS EXPUESTOS AL VIH1 QUE PRESENTAN ALTO RIESGO DE CONTRAER LA INFECCIÓN POR VIH-1 DISEÑO:

Estudio de fase I, diseño abierto, no comparativo, de determinación de la dosis

TAMAÑO MUESTRAL:

Aproximadamente 50 neonatos, con el fin de reunir un mínimo de 32 neonatos expuestos al VIH-1 con alto riesgo de contraer infección evaluables en para farmacocinética (FC), y sus madres.

POBLACIÓN:

Neonatos (edad ≤48 horas) a término, expuestos al VIH-1, evaluados como de alto riesgo de contraer la infección por el VIH-1 y sus madres.

RÉGIMEN:

Cohorte 1: Raltegravir 3 mg/kg* en gránulos orales para suspensión, administrado como un dosis única dentro de las 48 horas posteriores al nacimiento, además del tratamiento ARV que representa la norma terapéutica para la PCMH, con una segunda dosis única administrada a los 7-10 días de vida (un mínimo de 12 neonatos evaluables para FC). La obtención de muestras para farmacocinética se realizará en el nacimiento y en los días 3-4 y los días 7-10 de vida. Cohorte 2: Raltegravir 3 mg/kg* diarios en gránulos orales para suspensión, que se iniciará dentro de las 48 horas posteriores al nacimiento y se continuará por 6 semanas, además de la administración del tratamiento ARV que representa la norma terapéutica para PCMH (un mínimo, de 20 neonatos evaluables para FC). La obtención de muestras para farmacocinética se realizará en los días 3-4, el día 14, el día 28 y a las 6 semanas de vida. *En función del análisis intermedio continuo de los datos farmacocinéticos y de la información de seguridad, se podrá modificar el régimen de administración de raltegravir en el intervalo de 1,5 mg/kg a 6 mg/kg por dosis. Para la cohorte 2, 10

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 también se podrá modificar la frecuencia de la administración, de una a dos veces al día, hasta alcanzar una dosis diaria máxima de 12 mg/kg/día. El régimen de administración en la cohorte 2 puede modificarse después de la cohorte 1, sobre la base de un análisis de modelamiento y simulación, que incluirá los datos generados en los estudios IMPAACT P1097 y P1066, y la cohorte 1 de P1110 e incorporará información sobre la ontogenia de UGT1A1 para informar el desarrollo de las vías metabólicas neonatales. Los datos del análisis de modelamiento y simulación se usarán para determinar el régimen de dosis múltiples óptimo para lograr los objetivos de FC para la cohorte 2. DURACIÓN DEL ESTUDIO:

Se realizará un seguimiento de 24 semanas de los bebés tras su nacimiento. A las mujeres se les hará un seguimiento hasta el alta de la sala de parto (unidad de trabajo de parto y de parto propiamente dicho).

OBJETIVOS PRINCIPALES: 1. Evaluar la seguridad y la tolerabilidad a lo largo de 6 semanas de vida de raltegravir gránulos para suspensión oral cuando se administran durante las primeras 6 semanas de vida conjuntamente con el tratamiento ARV que representa la norma terapéutica para la PCMH en bebés expuestos al VIH-1 evaluados como de alto riesgo para infección por el VIH. 2. Evaluar la farmacocinética de raltegravir gránulos para suspensión oral durante las primeras 6 semanas de vida junto con el tratamiento ARV que representa la norma terapéutica para la PCMH. 3. Determinar una dosis adecuada de raltegravir gránulos para suspensión oral para uso en neonatos y bebés durante las primeras 6 semanas de vida. OBJETIVOS SECUNDARIOS: 1. Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de raltegravir gránulos para suspensión oral a lo largo de 24 semanas de vida cuando se administran durante las primeras 6 semanas de vida conjuntamente con el tratamiento ARV que representa la norma terapéutica para la PCMH en bebés expuestos al VIH-1 evaluados como de alto riesgo para infección por el VIH.

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IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 2. Investigar la relación entre la eliminación neonatal de raltegravir y el genotipo UGT1A1 y si existe una asociación de UGT1A1 (*28/*28) y SLCO1B3 (rs2117032-C/T) con la hiperbilirrubinemia.

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IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 1.0

INTRODUCCIÓN Antecedentes y fundamentos Si bien se progresó en forma importante en la formulación de estrategias para prevenir el contagio de madre a hijo mediante la administración de medicamentos antirretrovirales a las mujeres embarazadas infectadas por el VIH y a los niños nacidos de ellas, se siguen produciendo nuevas infecciones pediátricas por VIH, cuyo número se estimó en 370.000 infecciones de niños en 2009 [1] [2,3] . Se calcula que solamente el 35% de las mujeres embarazadas infectadas por el VIH de países de bajos recursos recibieron profilaxis antirretroviral para la prevención del contagio del VIH de madre a hijo [1]. Cuando la infección por VIH en una mujer embarazada no se diagnostica y no se utilizan antirretrovirales durante el embarazo y el trabajo de parto, el uso de profilaxis con zidovudina en el bebé, junto con nelfinavir más lamivudina o con nevirapina puede reducir en un 44% el riesgo de contagio del VIH, en comparación con el uso de zidovudina sola [4]. En lugares endémicos para el VIH, el porcentaje de mujeres que contraen la infección durante el embarazo llega al 3-10%, lo que pone a sus hijos en un riesgo aun mayor de contraer la infección por este virus [5]. Es de suma importancia desarrollar regímenes nuevos y potencialmente más eficaces para la profilaxis posnatal del contagio de madre a hijo en las circunstancias de alto riesgo. El uso de inhibidores de la integrasa como parte de la profilaxis neonatal puede reducir adicionalmente el riesgo de contagio, ya que estos compuestos bloquean la integración del ADN viral a las células huésped, que es un paso de importancia central en el ciclo de vida del virus, necesario para que tenga lugar la infección productiva. Los inhibidores de la integrasa como parte de la profilaxis posnatal en el bebé tienen un posible papel en circunstancias de embarazos de alto riesgo o de infección materna por VIH resistente a fármacos. Los inhibidores de la integrasa también tienen ventajas teóricas, como parte de una terapia antirretroviral temprana de alta actividad para el neonato infectado por el VIH. La infección del neonato por el VIH se puede identificar en las primeras semanas de vida, lo que permite administrar TARGA inmediata o de inicio temprano. En la actualidad, la terapia temprana la norma terapéutica generalizada en bebés infectados, debido a los beneficios de supervivencia que confiere, pero se dispone de pocos agentes antirretrovirales para este fin [6]. En tal situación, se necesitan imperiosamente más fármacos antirretrovirales potentes para el tratamiento de la infección por VIH pediátrica. En la actualidad se proponen diversas estrategias para el tratamiento temprano de recién nacidos infectados por el VIH con regímenes más intensos de fármacos antirretrovirales, con el objetivo de mejorar la eliminación de células infectadas por el VIH que contribuyen a la segunda fase prolongada de 13

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 disminución de la virema plasmática durante la TARGA en los bebés, o potencialmente incluso para erradicar o disminuir los reservorios de VIH en todo el cuerpo en un bebé infectado. En un estudio reciente, el tiempo transcurrido hasta la virema plasmática no detectable en bebés tratados con un régimen de TARGA basado en lopinavir (PACTG P1030) mostró una fuerte correlación con el tamaño del reservorio latente de células CD4+ T a los dos años de edad [7] . Esta relación sugiere que la eliminación más rápida de la viremia plasmática durante la TARGA puede reducir la siembra viral de reservorios en bebés infectados y que los fármacos antirretrovirales que bloquean la integración viral podrían ser útiles para acelerar la velocidad de desaparición viral. Hay limitada información sobre la seguridad y administración de antirretrovirales en neonatos. Solo zidovudina (ZDV), lamivudina (3TC), emtricitabina (FTC), nevirapina (NVP) y stavudina (d4T) han sido aprobadas para uso en neonatos de < 14 días de edad. La farmacocinética y seguridad de nelfinavir (NFV) se estudió en neonatos y se usó como parte del régimen profiláctico en el ensayo clínico HPTN/NICHD 040 comunicado recientemente [8], pero no se aprobó su uso en niños de menos de 2 años de edad. La combinación ZDV/3TC/NVP es el régimen de tres medicamentos antirretrovirales para profilaxis y tratamiento con el que se tiene mayor experiencia en neonatos. De los inhibidores de proteasas, solo se dispone de datos farmacocinéticos de NFV para neonatos, pero estos datos demuestran concentraciones plasmáticas muy variables y el régimen de administración óptimo aún no se ha determinado [9,10]. Lopinavir/ritonavir, el inhibidor de proteasa de uso más común para tratar la infección por VIH en bebés, está disponible en solución pediátrica, pero no hay un régimen de administración claro para las primeras semanas de vida. La solución contiene propilenglicol al 15% y etanol al 42%, y su uso en las primeras dos semanas de vida no se recomienda después de que se identificaron varios casos de bradiarritmias y anomalías cardíacas potencialmente mortales en bebés pretérmino [11,12] . La evaluación de la farmacocinética y la seguridad de otros fármacos antirretrovirales para uso en neonatos para la prevención o tratamiento de la infección por VIH es de importancia crítica. Raltegravir tiene el potencial de desempeñar un papel importante tanto en la profilaxis como en el tratamiento de bebés con alto riesgo de contraer la infección por VIH-1. Raltegravir, un inhibidor de la integrasa, tiene un mecanismo de acción único, es eficaz para eliminar rápidamente virus del plasma y es bien tolerado en niños y adultos. En general, los datos preclínicos y clínicos actualmente disponibles respaldan la evaluación de este muy prometedor agente antirretroviral en neonatos expuestos al VIH y que tienen alto riesgo de contraer la infección. El objetivo principal de este protocolo es determinar la farmacocinética de raltegravir en bebés de menos de 6 semanas de edad expuestos al VIH con alto riesgo de 14

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 infección, con el fin de desarrollar un régimen de administración de raltegravir adecuado para la profilaxis o tratamiento del VIH en neonatos expuestos. El presente estudio evaluará la seguridad y la farmacocinética de raltegravir en neonatos expuestos al VIH con alto riesgo de contraer la infección por el VIH-1 y determinará la dosis adecuada que puede administrarse a los bebés. También se espera establecer un régimen de dosis múltiples para uso subsecuente en el tratamiento, con el fin de examinar los efectos de la terapia neonatal temprana con inhibidores de la integrasa dirigida a eliminar el establecimiento diseminado de reservorios de VIH. 1.2

Raltegravir Raltegravir (Isentress™) es un inhibidor potente y selectivo de la integrasa del VIH-1. La integrasa, una de las tres enzimas del VIH-1 necesarias para la replicación viral, cataliza el proceso en varios pasos que da lugar a la integración del ADN del VIH-1 en el genoma de la células huésped. Raltegravir inhibe la replicación del VIH-1 al interferir con este proceso de integración. El fármaco es bien tolerado y demostró una potente supresión del VIH-1 en el tratamiento de adultos con o sin exposición previa a un tratamiento y en el tratamiento de niños de por lo menos 2 años de edad con exposición previa a un tratamiento [13-19]. 1.21

Farmacocinética de raltegravir en adultos La farmacocinética de raltegravir es muy variable. En adultos, raltegravir tiene un t ½ (α) inicial de aproximadamente 1 hora y en la fase terminal de eliminación un t ½ (β) de aproximadamente 7 a 12 horas [20] . En adultos normales, aproximadamente el 7-14% de una dosis de raltegravir que se administra se excreta en la orina sin modificaciones. La vía de eliminación principal de raltegravir es a través del metabolismo hepático mediante UDP (uridin difosfato)-glucuronosiltransferasas (UGT), sobre todo la UGT1A1, pero con contribuciones menores de la UGT1A3 y UGT1A9, seguido de la excreción de raltegravir-glucurónido en heces y orina [21]. Se evaluaron factores extrínsecos e intrínsecos en adultos. El sexo, la edad, el índice de masa corporal, la raza y el estado con respecto al VIH no tuvieron efectos clínicos significativos sobre la farmacocinética de raltegravir. Tampoco la insuficiencia hepática moderada ni la insuficiencia renal grave tuvieron efectos clínicos importantes sobre la farmacocinética de raltegravir [22].

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1.22

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 Resumen de interacciones medicamentosas con raltegravir Se investigaron las posibles interacciones medicamentosas para raltegravir en una serie de estudios clínicos en adultos no infectados. A continuación se presenta un resumen de los estudios de interacción medicamentosa.

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IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 Tabla 1: Comparación de las interacciones medicamentosas de los parámetros farmacocinéticos de raltegravir: media % de efecto sobre raltegravir Antirretroviral

C12h

AUC †

Cmax

Atazanavir (ATV) ‡

 100%

 73%

 53%

ATV/RTV ‡ §

 77%

 41%

 24%

Ritonavir (RTV) ‡

 1%

 16%

 24%

Efavirenz ‡

 21%

 36%

 36%

Tipranavir/RTV ‡ §

 55%

 24%

 18%

Rifampina (400 mg RAL) ‡

 61%

 40%

 38%

Rifampina (800 mg RAL) §, ||

 53%

 27%

 62%

Tenofovir ‡ §

 3%

 49%

 64%

34% 10% AUC0- para DU de raltegravir ; AUC0-12h para DM de raltegravir

11%

Etravirina † ‡ Dosis

múltiples de medicación concomitante más dosis única (DU) de raltegravir múltiples de medicación concomitante más dosis múltiples (DM) de raltegravir || 800 mg BID de raltegravir + 600 mg QD rifampina comparado con 400 mg BID de raltegravir solo. ‡ Dosis

17

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 Se mostró que raltegravir no es ni inductor ni inhibidor de CYP3A4, tal como lo demuestra el estudio de interacción con midazolam, lo que sugiere que raltegravir no afecta la farmacocinética de medicamentos metabolizados por CYP3A4. (20) Aproximadamente un 83% de raltegravir está unido a proteínas plasmáticas.

1.23

Raltegravir en el embarazo para la prevención del contagio del VIH de madre a hijo Si bien se redujo significativamente en Estados Unidos, el contagio del VIH de madre a hijo sigue ocurriendo. Los Centros para el Control y Prevención de las Enfermedades (CDC, por sus siglas en inglés) realiza una vigilancia perinatal reforzada (Enhanced Perinatal Surveillance) en 15 jurisdicciones de EE.UU. En un estudio que evaluó el riesgo de contagio en 20052008 en 8.054 nacimientos en madres infectadas por el HIV, en 179 bebes (2,2%) se diagnosticó infección por el HIV [23] . Las probabilidades de tener un bebé infectado por VIH fueron mayores en las mujeres infectadas por el virus que fueron evaluadas tardíamente, no recibieron medicamentos antirretrovirales (ARV), abusaron de sustancias ilícitas, amamantaron o tuvieron recuentos más bajos de células CD4. En otro informe de casi de 8600 nacimientos de mujeres infectadas por el VIH notificados a los CDC, el 8% de las mujeres no recibieron atención prenatal; de las que recibieron atención prenatal, en el 3% no se hicieron pruebas del VIH, 6% no recibieron profilaxis ARV o tratamiento durante el embarazo; de las que recibieron terapia prenatal, el 5% no recibieron medicamentos ARV durante el trabajo de parto y el parto [24]. En un estudio de 707 mujeres que recibieron TARGA durante el embarazo, el contagio fue en general del 1,6%; hubo una correlación directa entre el CMH y la carga viral de VIH más cercana al parto, y a su vez la duración de la TARGA durante el embarazo y el recuento de CD4 cercano al parto se correlacionaron con la carga viral [25]. Una serie de estudios han demostrado que la duración de la profilaxis con ARV durante el embarazo se asoció significativamente con el riesgo de CMH [26], [27]; en el Estudio de Colaboración Europeo (European Collaborative Study), el CMH se relacionó significativamente con la insuficiencia de la TARGA prenatal, definida como ningún o menos de 13 días de HAART [26]. Otro factor de riesgo importante para el contagio en EE. UU. es la infección aguda por VIH durante el embarazo en mujeres cono resultados negativos en las pruebas del VIH inicialmente, y que por lo tanto comienzan con los ARV tardíamente y tienen niveles altos de 18

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 viremia [28]. Se ha descrito contagio perinatal desde madres con virus resistentes a múltiples clases de fármacos a pesar de la profilaxis antirretroviral, incluso con supresión viral [29] . Finalmente, el número de nacimientos de niños de mujeres infectadas por el VIH en EE. UU. aumentó aproximadamente en un 30% desde el año 2000 hasta aproximadamente 9000 casos anuales, lo que puede causar un aumento del contagio perinatal secundario a la omisión de una oportuna prevención tal como se mencionó [24]. En resumen, los niños que nacen de madres con diagnóstico relativamente tardío de VIH, que no reciben fármacos antirretrovirales o que reciben TARGA de corta duración, que tienen virus resistentes a múltiples clases de fármacos o carga viral detectable en el momento del parto, tienen un riesgo particularmente alto de contagio del VIH, tanto en EE. UU. como en los países en desarrollo. Hay pocos datos que describan el uso de raltegravir durante el embarazo. No se ha estudiado el potencial de los inhibidores de la integrasa para prevenir el establecimiento de la infección en reservorios virales de individuos expuestos o para atenuar la infección. Se mostró que raltegravir induce una rápida disminución de la carga viral y podría ser beneficioso en mujeres en las que el virus es detectable al final del embarazo [30] . Actualmente raltegravir se prescribe más comúnmente en mujeres embarazadas muy expuestas a tratamientos previos y que tienen virus resistente a fármacos, o en mujeres que no toleran otros agentes antirretrovirales [31,32]. Rosenvinge et ál. describieron 3 casos de uso de raltegravir durante el 3er trimestre del embarazo, y comunicaron una rápida reducción de la carga viral materna. Las concentraciones maternas de raltegravir 3-9 horas después del parto variaron de 22 a 493 ng/mL, mientras que las concentraciones en el bebé a las 3-13 horas después del parto variaron de 209 a 3634 ng/mL [33] . Los datos farmacocinéticos de 10 mujeres embarazadas durante el 3er trimestre comunicados por Best et ál. demostraron una exposición a raltegravir equivalente a la observada en adultas no embarazadas [34]. Todos los sujetos superaron la concentración mínima objetivo de raltegravir de 33 ng/mL. Hay datos de concentraciones de raltegravir en la sangre del cordón umbilical y en las madres en el momento del parto de 7 pares madre-bebé; la concentración media (rango) de raltegravir en la sangre de cordón umbilical fue de 125 (22-939) ng/mL, mientras que la concentración media (rango) en el plasma materno fue de 145 (28-626) ng/mL, y el cociente entre la primera y la segunda fue de 1,20 (0,09-2,26) (25). 19

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 1.24

Raltegravir en niños IMPAACT P1066, es un estudio en curso realizado por el grupo IMPAACT (International Maternal, Pediatric, Adolescent AIDS Clinical Trials Group), titulado “Estudio de fase I/II, multicéntrico, abierto, no comparativo, para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y actividad antirretroviral de raltegravir (Isentress™, MK-0518) en niños y adolescentes infectados por el VIH-1”, cuyo objetivo es evaluar la seguridad, tolerabilidad, parámetros farmacocinéticos y eficacia de tres formulaciones de raltegravir en el rango de edades pediátricas de 4 semanas a 18 años. Los pacientes fueron estratificados por edad. Primero se inscribieron adolescentes (cohorte I) y luego sucesivamente niños de más corta edad. Los pacientes recibieron la formulación en comprimidos con recubrimiento pelicular (cohortes I y IIA; 6 a 18 años de edad) o la formulación en comprimidos masticables (cohortes IIB y III; 2 a 11 años de edad). Raltegravir se administró con un régimen de base optimizado. Se encuentra en curso la inscripción de las cohortes más jóvenes (P1066) que recibirán la formulación de gránulos para suspensión oral (cohortes IV y V). La etapa inicial de determinación de la dosis incluyó una evaluación farmacocinética intensiva. La selección de la dosis para cada cohorte (ver la Tabla 2, cohortes I, IIA, IIB y III) se basó en lograr una exposición plasmática a raltegravir y una concentración mínima similares a las observadas en adultos, con el objetivo específico de mantener tanto una media geométrica (MG) de AUC0-12h entre 14 y 25 μMxh como una MG de C12h superior a 33 nM (el valor de IC95 in vitro para actividad antiviral), así como una aceptable seguridad en el corto plazo. Después de la selección de la dosis, se inscribió a más pacientes para la evaluación de la seguridad, tolerabilidad y eficacia a largo plazo. De los 126 pacientes inscritos (población tratada completa), 96 pacientes recibieron la dosis recomendada de raltegravir (población de dosis final).

Tabla 2 Parámetros farmacocinéticos de raltegravir después de la administración de las dosis pediátricas recomendadas en IMPAACT P1066

Edad

Formulación

12 a 18 años

Comprimido de 400 mg

Dosis 400 mg BID, con independencia del peso‡

N†

Media geométrica (%CV) AUC 0-12h (μMxh)

Media geométrica (%CV) C12h (nM)

11

15.7 (98%)

333 (78%)

20

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 Comprimido de 400 mg BID, para 400 mg pacientes ≥25 kg 11 15.8 (120%) 246 (221%) Comprimido Dosis basada en el peso, 6 a 11 años masticable ver Tabla 3 10 22.6 (34%) 130 (88%) Comprimido Dosis basada en el peso, 2 a 5 años masticable ver Tabla 3 12 18.0 (59%) 71 (55%) Número de pacientes con resultados de farmacocinética (FC) intensiva al final de la dosis recomendada. Los pacientes de este grupo de edad recibieron aproximadamente una dosis de 8 mg/kg en el momento de la FC intensiva que cumplió los objetivos de FC y seguridad. Basado en la revisión de los perfiles individuales y administración de una dosis media de 390 mg, se seleccionó 400 mg BID como la dosis recomendada para este grupo etario. 6 a 11 años

† ‡

Noventa y un pacientes (94,8%) de 2 a 18 años de edad completaron 48 semanas de tratamiento. En la semana 48, en el 78,9% se logró una disminución ≥1 log10 de ARN VIH-1 con respecto a los valores basales, o 1000 copias/mL dentro de las 4 semanas (28 días) previos al parto 3) Haber recibido ARV durante < 4 semanas (28 días) antes del parto 4) Haber recibido ARV durante ≥ 4 semanas pero no haber recibido ARV > 7 días antes del parto 5) La madre tiene un virus de comprobada resistencia a múltiples clases de fármacos Nota: las madres pueden haber recibido antirretrovirales prenatales y/o durante el parto. 4.13 Consentimiento informado por escrito de la madre para participar en el estudio. 4.2

4.3

Criterios de exclusión materna 4.21

Incompatibilidad de grupo sanguíneo de la madre y el feto demostrada por la presencia inesperada y clínicamente importante de anticuerpos maternos antieritrocitos que se determine que pueden causar enfermedad hemolítica en el feto/recién nacido.

4.22

Madre que recibe RAL como parte de su régimen cART después del parto y planifica amamantar a su bebé.

4.23

Madre que recibió RAL antes y durante el parto, salvo que haya recibido la última administración de RAL durante el período prenatal >7 días antes del parto (bebés de la cohorte 1 únicamente).

Criterios de inclusión para los bebés 4.31

Neonatos a término de ≤48 horas de vida expuestos al VIH-1. El bebé puede haber recibido hasta 48 horas de tratamiento ARV profiláctico acorde a la norma terapéutica antes de la inscripción.

4.32

Edad gestacional de por lo menos 37 semanas en el momento del nacimiento.

4.33

Ausencia de malformación congénita grave u otra afección médica no compatible con la vida o que podría interferir con la participación en el estudio o interpretación del estudio, según el criterio del médico que hace el examen. 43

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12

4.4

4.34

Peso al nacer ≥2 kg.

4.35

Capaz de tomar medicamentos orales.

4.36

Padre o tutor legal con capacidad y voluntad para firmar el consentimiento informado.

Criterios de exclusión para los bebés 4.41 Bebé con concentraciones de bilirrubina que exceden las pautas de la Academia Americana de Pediatría para fototerapia, según la siguiente descripción de la edad gestacional y los factores de riesgo [60].

4.5

4.42

Manifestaciones clínicas de enfermedad renal, tales como edema, ascitis o encefalopatía.

4.43

Haber recibido medicamentos no permitidos (fenitoína, fenobarbital, rifampina).

Medicamentos no permitidos Fenitoína, fenobarbital, rifampina: RAL se elimina principalmente a través de una vía de glucuronidación mediada por la UDP glucuronosiltransferasa UGT1A1, y puede estar sujeto a interacciones medicamentosas cuando se coadministrador con los medicamentos que se conocen como 44

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 inductores o inhibidores de UGT1A1. Sin embargo, no se prevé que RAL afecte a la eliminación metabólica de medicamentos metabolizados por UGT1A1, en razón de su bajo potencial de inducción y de inhibición de UGT1A1 (IC50 >50 µM para la inhibición de UGT1A1). Dado que RAL no es ni un inductor ni un inhibidor de las enzimas del citocromo P-450, no se espera que RAL cause interacciones medicamentosas metabólicas con sustratos del citocromo P-450. 4.6

Procedimientos de inscripción Antes de la implementación de este protocolo, y de todas las enmiendas posteriores en la versión completa, cada centro debe contar con la aprobación del protocolo y del (de los) formulario(s) de consentimiento informado, según corresponda, por sus comités de revisión institucional (CRI) o comités éticos (CE) locales y cualquier otra entidad reguladora (ER) pertinente. Tras recibir la aprobación final, los centros enviarán todos los documentos requeridos para registrar los protocolos a la Oficina de Registro de Protocolos de la DAIDS (DAIDS PRO, Protocol Registration Office ) en el Centro de Ayuda de Asuntos Normativos (RSC, Regulatory Support Center). En DAIDS PRO se evaluará el paquete enviado para el registro del protocolo a fin de cerciorarse de que se hayan recibido todos los documentos requeridos. Los formularios de consentimiento informado específicos para cada centro SERÁN evaluados y aprobados por DAIDS PRO y los centros recibirán una Notificación de registro inicial de la misma, indicando la exitosa conclusión del proceso de registro del protocolo. Cada centro, en sus archivos de cuestiones normativas, debe conservar una copia de la Notificación de registro inicial. Tras recibir la aprobación final de la enmienda del protocolo por parte del CRI/CE y de otras RE pertinentes, los centros deberán implementar inmediatamente la enmienda. Los centros deberán enviar un paquete para el registro de la enmienda a la DAIDS PRO en el RSC. En DAIDS PRO se evaluará el paquete enviado para el registro del protocolo a fin de cerciorarse de que se hayan recibido todos los documentos requeridos. Los formularios de consentimiento informado específicos para cada centro NO SERÁN evaluados y aprobados por DAIDS PRO y los centros recibirán una Notificación de registro de enmienda una vez se haya recibido el paquete completo de registro en DAIDS PRO. Cada centro, en sus archivos de cuestiones normativas, debe conservar una copia de la Notificación de registro de enmienda. Para obtener más información sobre el proceso de registro del protocolo y los documentos específicos requeridos para registros iniciales y de 45

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 enmiendas, consulte la versión actual del Manual de registro de protocolos de DAIDS. La inscripción de los participantes en el estudio se realizará por medio del Sistema de Inscripción de Sujetos (SES, sigla en inglés de Subject Enrollment System) en el sitio web de DMC (en https://www.fstrf.org) bajo el título “Systems”. 4.7

Procedimientos en casos de incorporación en más de un estudio La incorporación en paralelo a otros protocolos de investigación requerirá el consentimiento de los jefes del protocolo P1110 y del otro protocolo de investigación.

5.0

TRATAMIENTO DEL ESTUDIO El tratamiento del estudio se define como raltegravir (Isentress®, RAL) en forma de gránulos para suspensión oral. Tras la reconstitución, la suspensión es 20 mg/mL. 5.1

Regímenes de medicamentos, administración y duración 5.11

Régimen Cohorte 1: Neonatos a término, expuestos al VIH-1 (edad ≤ 48 horas) 

RAL 3 mg/kg* gránulos para suspensión oral como dosis única dentro de las 48 horas posteriores al nacimiento, además del tratamiento ARV que representa la norma terapéutica para la PCMH (Consultar la Tabla C en el Apéndice III, Tabla de pautas de administración de raltegravir por bandas de peso para los gránulos para suspensión oral).



Administrar una segunda dosis única de RAL 3 mg/kg* gránulos para suspensión oral (Consultar la Tabla C en el Apéndice III) el día 7 a 10 de vida.

Cohorte 2: Neonatos a término, expuestos al VIH-1 (edad ≤ 48 horas) 

RAL 3 mg/kg* gránulos para suspensión oral administrado a diario, dentro de las 48 horas posteriores al nacimiento y en forma continuada por 6 semanas, además del tratamiento ARV que representa la norma terapéutica para la PCMH 46

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 (Consultar la Tabla C, Apéndice III).Después de la revisión de los datos de FC observados en la cohorte 1, al día 14 de vida (± 2 días) se puede aumentar la dosis de RAL a 3 mg/kg dos veces al día o 6 mg/kg una vez al día. El día 28 de vida (± 2 días), se puede aumentar la dosis de RAL a 6 mg/kg dos veces al día (ver la sección 3.0). *NOTA: En caso de requerirse un ajuste de la dosis para la cohorte 1 y la cohorte 2 en función de los datos farmacocinéticos, el equipo del protocolo lo comunicará a los centros. Se requerirá una nueva prescripción para el farmacéutico del centro. Consultar en el Apéndice III las tablas de pautas de administración para RAL gránulos para suspensión oral en función de la administración de 1,5, 2, 3, 4, 5 y 6 mg/kg una o dos veces al día. 5.12

Administración Cohorte 1: La primera dosis única, que se administra dentro de las 48 horas posteriores al nacimiento, y la segunda dosis única, que se administra entre los días 7 y 10 de vida, serán preparadas por el personal del estudio. El personal de la clínica hará un seguimiento por teléfono antes de los días de las visitas para administración del fármaco y con posterioridad a éstas, a fin de revisar los efectos adversos que requieren vigilancia y para confirmar que no haya problemas con la tolerancia. Cohorte 2: La primera dosis deberá administrarse dentro de las 48 horas posteriores al nacimiento. Las dosis iniciales administradas mientras el sujeto está en el hospital serán preparadas y administradas por el personal del estudio. Antes del alta, el personal del centro indicará al padre o madre, o a la persona a cargo del cuidado, cómo preparar y administrar correctamente las dosis al bebé. El personal de la clínica llamará a la casa del participante antes de los días de obtención de muestras para FC, a fin de confirmar el cumplimiento, la comprensión de las pautas de administración, y que no haya ninguna enfermedad intercurrente que pudiera impedir la toma de muestras para FC. Si no se confirma una administración correcta durante las 48 horas previas a la obtención de muestras para FC, ésta será reprogramada. El personal del centro deberá documentar la competencia del padre o madre, o de la persona a cargo del cuidado, para preparar y administrar correctamente las dosis al sujeto, antes del alta del hospital. Véase en el Apéndice IV, Diagrama para la preparación de raltegravir gránulos para suspensión oral, y en el Apéndice V, Instrucciones al cuidador para la preparación y administración de raltegravir, las instrucciones sobre la preparación y la administración de raltegravir gránulos para suspensión oral. 47

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 5.13

Duración La Cohorte 1 recibirá dos dosis únicas observadas de RAL gránulos orales, preparadas por el personal del centro. La primera dosis se administrará dentro de las 48 horas posteriores al nacimiento, y la segunda dosis única, entre el día 7 y el día 10 de vida. La Cohorte 2 recibirá 6 semanas de RAL gránulos orales, además de la norma terapéutica profiláctica con ARV para la PCMH. A los sujetos se les hará un seguimiento de 24 semanas tras su nacimiento.

5.2

Formulación y conservación del medicamento del estudio 5.21

Descripción de la formulación de raltegravir (Isentress®, RAL) Raltegravir gránulos para suspensión oral se entregará en bolsas de papel de aluminio, cada una de las cuales contiene 100 mg de medicamento del estudio. La suspensión con raltegravir gránulos orales debe prepararse exclusivamente en agua. Tras la reconstitución, la concentración final es de 20 mg/mL. La formulación en gránulos para suspensión oral tiene sabor a banana, y contiene lo siguiente: raltegravir, hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, película de recubrimiento Opadry I, sucralosa, glicirricinato monoamónico, sabor natural de banana, crospovidona, manitol, Avicel Cl-611 y estearato de magnesio.

5.22

Instrucciones para conservación Los estudios de estabilidad para la formulación en gránulos orales están en curso. Las bolsas de raltegravir gránulos orales deberán guardarse en un lugar seguro y seco, con temperatura inferior a 30°C (86°F), pero no en refrigerador ni en hielo. Las bolsas de papel de aluminio deberán mantenerse selladas hasta el momento de utilizarlas.

5.3

Suministro de medicamentos, distribución y farmacia 5.31

Adquisición/distribución del medicamento del estudio RAL gránulos orales será provisto por Merck Research Laboratories. RAL en sobres de 100 mg de gránulos para 48

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 suspensión oral estará disponible a través del Centro de Gestión de Productos para Investigaciones Clínicas (Clinical Research Products Management Center, CRPMC). Para obtener el medicamento para este estudio, el farmacéutico de cada centro deberá seguir las instrucciones del manual Pharmacy Guidelines and Instructions for DAIDS Clinical Trials Networks [Guías e instrucciones para las farmacias de las redes de ensayos clínicos de la DAIDS]. Responsabilidades de la gestión de medicamentos del estudio Los kits de suministros auxiliares, que incluyen recipientes para mezclado, espátulas y jeringas para la preparación y la administración de los gránulos para suspensión oral, al igual que las instrucciones para la administración y el descarte, también están disponibles a través del CRPMC. Los demás componentes del régimen de antirretrovirales (ARV) no serán provistos por el estudio, y su administración deberá iniciarse conforme a la norma terapéutica local. El régimen de ARV debe obtenerse por fuera de este estudio. 5.32

Contabilidad del medicamentos del estudio El farmacéutico del centro está obligado a mantener registros completos de todos los medicamentos del estudio recibidos del CRPMC del NIAID y entregados posteriormente. Todo medicamento del estudio no utilizado deberá ser devuelto al CRPMC del NIAID (o conforme a las instrucciones del patrocinador) una vez completado o cancelado el estudio. Los procedimientos por seguir se indican en el manual Pharmacy Guidelines and Instructions for DAIDS Clinical Trials Networks [Guías e instrucciones para las farmacias de las redes de ensayos clínicos de la DAIDS], en la sección de Responsabilidades de la gestión de medicamentos del estudio.

6.0

GESTIÓN DE SUJETOS Manejo de la toxicidad La tabla para la calificación de la gravedad de acontecimientos adversos pediátricos y en adultos de la DAIDS (Tabla para calificación de AA de la DAIDS) [DAIDS Table for Grading the Severity of Adult and Pediatric Adverse Events (DAIDS AE Grading Table)], Versión 1.0, Diciembre de 2004, Aclaración agosto de 2009, disponible en el sitio web del RSC en (http://rsc.tech-res.com/safetyandpharmacovigilance), se utilizará para determinar la elegibilidad para la selección y para calificar las toxicidades 49

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 en los casos específicamente consignados más adelante, con la excepción de bilirrubina (ver la sección 6.13). Se deberán explorar las explicaciones alternativas para las anomalías clínicas o de laboratorio que a primera vista puedan parecer relacionadas con los agentes del estudio. A continuación se proporcionan los lineamientos generales para las presuntas reacciones adversas medicamentosas (PRAM). *NOTA: LOS PROCEDIMIENTOS ESPECIALES DE MANEJO PARA BILIRRUBINA SE UTILIZARÁN CONFORME A LA SECCIÓN 6.13 6.11

Notificación (para el manejo de bilirrubina, ver la sección 6.13) 

Grado 1 – En cada visita se registrarán en los formularios de registro clínico individual (FRCI) todas las PRAM al medicamento del estudio.



Grado 2 – En cada visita se registrarán en los FRCI todas las PRAM al medicamento del estudio. Se informará mensualmente al equipo si la toxicidad se ha resuelto o no.



Grado 3 ó 4 o Las PRAM al medicamento del estudio deberán ser notificadas al equipo del protocolo en un plazo de 24 horas, a [email protected]. o El investigador deberá confirmar todos los resultados de las pruebas de laboratorio de grado 3 y 4 a la mayor brevedad posible, pero siempre dentro de las 72 horas, a fin de determinar si el resultado fue espurio. o La notificación expeditiva de acontecimientos adversos deberá llevarse a cabo conforme a la sección 7.1

6.12 Manejo de la toxicidad por RAL (para el manejo de la bilirrubina, ver la sección 6.13) Cohorte 1: Grado 1 – Puede administrarse la segunda dosis de RAL; monitorización de rutina. Grado2 – Puede administrarse la segunda dosis de RAL; monitorización rigurosa, con visitas más frecuentes; según criterio del investigador principal del centro, y estudios para excluir otras causas. 50

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 Grado 3 – Se deberá suspender temporalmente la administración de la segunda dosis de RAL hasta tener los resultados de confirmación; se podrá continuar otros tratamientos profilácticos con antirretrovirales para la PCMH. Si se confirman las anomalías de grado 3, se deberá contactar al equipo del estudio y no se administrará la segunda dosis de RAL hasta que las anomalías hayan descendido a grado 2 o inferior, salvo que el médico, con la aprobación del equipo del estudio y el funcionario médico, considere improbable que el acontecimiento esté relacionado con la administración de RAL y que debe continuarse el tratamiento con antirretrovirales (incluido RAL). Grado 4 – Se deberá suspender temporalmente la administración de la segunda dosis de RAL, y también los antirretrovirales concomitantes utilizados para la PCMH; se deberá contactar al equipo del estudio a la espera de los resultados de los estudios de confirmación, salvo que el médico, con la aprobación del equipo del estudio y el funcionario médico, considere que la suspensión de la profilaxis con antirretrovirales (incluido o excluido RAL) sería nociva para el sujeto, y que la continuación de los tratamientos plantea escasos riesgos adicionales. Si se confirma la anomalía de grado 4 pero se determina que el acontecimiento adverso no está relacionado con RAL, el investigador deberá contactar al equipo para determinar si se debe administrar la segunda dosis de RAL, y cuándo; los otros fármacos antirretrovirales utilizados para la PCMH pueden reanudarse cuando las anomalías sean de grado 2 o inferior, salvo que el médico, con la aprobación del equipo del estudio y el funcionario médico, considere que es improbable que el acontecimiento esté relacionado con el tratamiento para la PCMH. Si se confirma la anomalía de grado 4 y se la considera relacionada con RAL, no deberá administrarse la segunda dosis de RAL y el investigador deberá ponerse en contacto con el equipo del estudio para recibir instrucciones. Se debe intentar confirmar todo resultado de laboratorio inesperado tan pronto como sea posible, pero siempre dentro de las 72 horas posteriores al reconocimiento del acontecimiento, para determinar si estos resultados fueron espurios. Los resultados deberán notificarse al equipo del protocolo a [email protected]. *NOTA: En caso de discontinuación del tratamiento, se les pedirá a los sujetos que acepten que se les continúe el seguimiento hasta la visita correspondiente a la semana 24.

51

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 Cohorte 2: Grado 1 – Continuar la administración de RAL; monitorización de rutina. Grado 2 – Continuar la administración de RAL; monitorización rigurosa con visitas más frecuentes; según criterio del investigador principal del centro, y estudios para excluir otras causas. Grado 3 – Continuar la administración de RAL mientras se esperan los resultados de confirmación, salvo que el médico considere que mantener la administración de RAL sería inseguro. Las otras medidas profilácticas con antirretrovirales para la PCMH pueden continuarse, pendiente de las pruebas de confirmación. Si se confirman las anomalías de grado 3, se deberá contactar al equipo del estudio y no se administrará RAL ni los otros fármacos antirretrovirales utilizados para la PCMH hasta que las anomalías hayan descendido a grado 2 o inferior, salvo que el médico, con la aprobación del equipo del estudio y el funcionario médico, considere improbable que el acontecimiento esté relacionado con la administración de RAL y/o que debe continuarse el tratamiento para PCMH. Grado 4 – Contactar al equipo del estudio. Suspender de inmediato la administración de RAL y los antirretrovirales concomitantes utilizados para la PCMH, salvo que el médico, con la aprobación del equipo del estudio y del funcionario médico, considere que suspender temporalmente la profilaxis con antirretrovirales (incluido RAL) sería nocivo para el paciente, y que continuar la administración plantea escasos riesgos adicionales. Se debe intentar confirmar todo resultado de laboratorio inesperado tan pronto como sea posible, pero siempre dentro de las 72 horas posteriores del acontecimiento, para determinar si estos resultados fueron espurios. Los resultados deberán notificarse al equipo del protocolo a [email protected]. Para las PRAM de grado 4 confirmadas, se deberá suspender la administración de RAL con carácter permanente. Para los acontecimientos adversos de grado 4 que se determine que no están relacionados con el medicamento del estudio, el investigador deberá contactarse con el equipo para determinar cuándo puede reanudarse la administración de RAL en condiciones de seguridad. *NOTA: En caso de discontinuación del tratamiento, se les pedirá a los sujetos que acepten que se les continúe el seguimiento hasta la visita correspondiente a la semana 24. 52

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 6.13

Manejo de la bilirrubina Debido al potencial de interacciones entre RAL y la bilirrubina que afecten la farmacocinética de RAL y la eliminación y toxicidad de la bilirrubina (ver la sección 1.27), para el manejo de la bilirrubina se utilizarán procedimientos especiales. Se registrarán las concentraciones de bilirrubina y las intervenciones para reducirla (tales como fototerapia y exanguineotransfusión), pero la bilirrubina se calificará conforme a la Tabla de Acontecimientos Adversos de la DAIDS, y se la manejará de acuerdo al esquema que se describe a continuación. La hiperbilirrubinemia será manejada por los prestadores de atención clínica conforme a la norma terapéutica local. Si la bilirrubina total es >16,0 mg/dL o se hace una exanguineotransfusión, no se administrarán más dosis de RAL, pero se seguirá haciendo el seguimiento a los sujetos para hacer evaluaciones de la seguridad. Los sujetos que reciban fototerapia pueden seguir recibiendo los medicamentos del estudio, siempre que la concentración total de bilirrubina sea ≤16,0 mg/dL.

6.14

Toxicidad relacionada con antirretrovirales que no sean RAL Las toxicidades previstas e imprevistas del régimen de PCMH se calificarán según la tabla para la calificación de la severidad de acontecimientos adversos pediátricos y en adultos de la DAIDS (Tabla para calificación de AA de la DAIDS) [DAIDS Table for Grading the Severity of Adult and Pediatric Adverse Events (DAIDS AE Grading Table)], Versión 1.0, Diciembre de 2004, Aclaración agosto de 2009, que está disponible en el sitio web de RCC en (http://rcc.tech-res.com/). Deberá contactarse al equipo de protocolo por correo electrónico lo más pronto posible y dentro de las 72 horas en caso de cualquier toxicidad de grado ≥3. Las toxicidades previstas provocadas por componentes del régimen para la PCMH serán manejadas por el médico del sujeto, analizándolo con el equipo del estudio, según la mejor práctica clínica.

6.15

Seguimiento de acontecimientos y valores de laboratorio anómalos A todos los acontecimientos clínicos y valores de laboratorio anómalos ocurridos en los sujetos participantes se les hará un seguimiento riguroso hasta su resolución. La urgencia y la frecuencia con que se repetirán las evaluaciones dependerán de la significación clínica de cada anomalía específica. Los médicos del 53

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 estudio proporcionarán el manejo clínico apropiado de los acontecimientos adversos, conforme a su mejor criterio médico y la práctica local. Para todas las PRAM al medicamento del estudio, clínicas o de laboratorio, persistentes y de grado 3 ó 4, se deberán repetir las evaluaciones con una frecuencia aproximadamente semanal (o más frecuentemente, si fuera necesario), hasta que la toxicidad caiga a grado 2, y posteriormente con la frecuencia adecuada. Se buscarán explicaciones alternativas para todas las anomalías clínicas y de laboratorio. 6.2

Plan de gestión del estudio El Centro de Gestión de Datos (Data Management Center, DMC) mantendrá una página web en la que informará a los centros la disponibilidad de vacantes para la incorporación por cohorte. El equipo del protocolo, incluidos los co-presidentes, funcionarios médicos, farmacéutico y farmacólogo, responderán a los centros que se contacten con el equipo por consultas relativas al manejo de toxicidades, pautas de administración u otros temas, en el plazo de un día hábil. Las respuestas del equipo incluirán a la totalidad de éste. Los centros tendrán 7 días para responder para responder las consultas para permitir que el equipo satisfaga los requisitos de entrega de datos de Merck. El gerente de datos del protocolo o los co-presidentes contactarán a los centros en relación con toda respuesta a consultas o problemas con los datos que permanezcan pendientes transcurridos 7 días. Todas las modificaciones a la dosis de RAL serán recomendadas por el equipo del protocolo. Véase en la sección 6.21 la información sobre modificaciones de la dosis para las cohortes 1 y 2. El equipo del protocolo revisará los datos de FC para cada sujeto como parte de una evaluación permanente del régimen de administración, a fin de determinar si es necesario un ajuste de la dosis. El equipo del estudio llevará a cabo una revisión exhaustiva de los datos obtenidos de los sujetos incorporados a la cohorte 1 antes de abrir la incorporación a la cohorte 2. Las recomendaciones de dosis para la Cohorte 2, y los datos de respaldo para la determinación de las dosis de la Cohorte 1 deberán ser aprobados por los funcionarios médicos, los representantes de IMPAACT y los representantes de Merck. Si todos concuerdan, se abrirá la incorporación a la cohorte 2. Si hubiera un desacuerdo entre IMPAACT, Merck y/o el equipo del estudio, se designará un Comité de Supervisión del Estudio [Study Monitoring Committee, SMC] para revisar los datos, entendiéndose que la cohorte 2 no se abrirá sin la aprobación de Merck.

54

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 El equipo de P1110 notificará a los centros sobre cualquier modificación en las dosis y/o frecuencia de administración mediante un Memo de Aclaración. Para los cambios en la administración se utilizarán las tablas de pautas de administración que aparecen en el Apéndice III, y que se basan en bandas de peso. 6.21

Manejo de la administración por cohorte Cohorte 1 En la cohorte 1 se incorporará un mínimo de 12 neonatos, para aportar datos para 12 neonatos evaluables para FC. Todos los neonatos incorporados a la cohorte 1 recibirán RAL 3 mg/kg en forma de gránulos para suspensión oral en dos dosis únicas separadas; la primera se administrará dentro de las 48 horas posteriores al nacimiento y la segunda entre los 7 y 10 días de vida, y después de cada dosis se evaluará la FC. Los resultados farmacocinéticos y de seguridad se evaluarán mediante monitorización periódica por parte del equipo (realizado como mínimo cada 4 semanas) y tras la incorporación para formar la cohorte completa, para garantizar que las concentraciones de RAL en cada individuo no superen una Cmax de 19.630 nM (8.720 ng/mL) y no superen un AUC12 de 63.050 nM-hr (28.000 ngxh/mL), y que no haya ocurrido ninguna toxicidad potencialmente fatal probablemente relacionada con la administración de RAL. En función de la evaluación de los datos farmacocinéticos realizada por el equipo y la revisión de la información de seguridad, se puede modificar la dosis para los sujetos siguientes que reciban las dos dosis en la cohorte 1, en la cual la pauta de administración de RAL puede ser modificada en el rango de 1,5 mg/kg a 6 mg/kg por dosis. Cohorte 2 Una vez que se haya completado la incorporación de sujetos en la cohorte 1 con una seguridad aceptable y se haya determinado un régimen apropiado de dosis múltiples desde el nacimiento a las 6 semanas, se abrirá la cohorte 2. El régimen inicial de dosis múltiples para la cohorte 2 se determinará en función de los resultados de P1097, la cohorte 1 de P1110, la cohorte V de P1066 y el modelamiento y simulación de FC. Los objetivos de FC para la cohorte 2 son medias geométricas de exposiciones objetivo para: 

administración una vez al día con AUC24 de 28-90 µMxh (1240 mgxh/L) y un valor aproximado de la MG de concentración mínima (C24h) > 75nM (33ng/mL) 55



IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 administración dos veces al día con AUC24 de 14-45 µMxh (620 mgxh/L) y un valor aproximado de la MG de concentración mínima (C24h) > 75nM (33ng/mL)

En la cohorte 2 se incorporará un mínimo de 20 neonatos, para aportar datos para 20 neonatos evaluables para FC. En función de los datos disponibles al momento del desarrollo del protocolo, se espera que todos los neonatos reciban RAL 3 mg/kg a diario en gránulos para suspensión oral, dentro de las 48 horas posteriores al nacimiento. La administración de RAL continuará durante 6 semanas, ya que esta es la duración de la PCMH estándar. Se puede modificar la dosis de RAL en el rango de 1,5 mg/kg a 6 mg/kg por dosis, y modificar la frecuencia de una a dos veces al día, en función del análisis intermedio permanente de los datos farmacocinéticos y la información de seguridad. Los resultados de FC agregados se evaluarán en los 8 primeros sujetos para garantizar que los parámetros de FC cumplieron los criterios previamente mencionados. Durante este análisis intermedio de los resultados de FC de la mini cohorte, se hará una pausa en la incorporación al estudio. El régimen de administración para la cohorte 2 puede modificarse en función de los datos farmacocinéticos observados, en conjunto con el modelamiento y la simulación, para determinar el régimen de dosis múltiples óptimo capaz de cumplir los objetivos seleccionados de FC: Si no se alcanzan los objetivos mínimos especificados previamente, se aumentará la dosis en modo lineal. En el caso de que se modifique el régimen de administración, no se reemplazarán los 8 pacientes. 6.3

Criterios para la discontinuación del tratamiento Se discontinuará el medicamento del estudio en un sujeto por las siguientes causas: 6.31

El sujeto requiere tratamiento con medicamentos no permitidos durante la participación en este estudio.

6.32

El sujeto experimenta una toxicidad limitante de la dosis o intolerable según lo definido en la sección 6.1.

6.33

Se dispone de nueva información que indica que el tratamiento debe discontinuarse. El equipo del estudio o los profesionales médicos tratantes determinan que continuar el tratamiento del estudio con RAL no es

6.34

56

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 lo más conveniente para el sujeto, y al sujeto se le hará un seguimiento sin que reciba el tratamiento del estudio. 6.4

Retirada permanente del estudio El sujeto será retirado del estudio por las siguientes causas: 6.41

El padre o tutor legal rehúsa seguir con el tratamiento y/o las evaluaciones de seguimiento.

6.42

El investigador determina que continuar la participación sería perjudicial para la salud o bienestar del sujeto; o

6.43

El padre o tutor legal incumple los requisitos del estudio de modo tal que provoca un daño al sujeto o entorpece seriamente la validez de los resultados del estudio.

El estudio podrá ser cancelado en cualquier momento por la red IMPAACT, la Oficina para la Protección de los Sujetos en Investigación Humana (OHRP), los Institutos Nacionales de Salud (NIH), el CRI o CE local, la Administración de Fármacos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA), los patrocinadores farmacéuticos u otros organismos gubernamentales. 7.0 7.1

NOTIFICACIÓN EXPEDITIVA DE ACONTECIMIENTOS ADVERSOS Notificación de acontecimientos adversos a la DAIDS Los requisitos, definiciones y métodos para la notificación expeditiva de acontecimientos adversos (AA) se detallan en la versión 2.0 del Manual para comunicación expeditiva de AA de la DAIDS (DAIDS EAE Manual), disponible en el sitio del RSC en http://rsc.techres.com/safetyandpharmacovigilance. Para la notificación expeditiva de AA a la DAIDS deberá utilizarse el sistema DAERS (DAIDS Adverse Experience Reporting System), un sistema de notificación por Internet. En caso de interrupción de este sistema o de dificultades técnicas, las notificaciones expeditivas de AA pueden realizarse mediante el formulario AAE DAIDS. Si tiene preguntas sobre el DAERS, póngase en contacto con DAIDS-ES por correo electrónico a [email protected]. También se pueden enviar consultas desde dentro del entorno de la aplicación DAERS. En los casos en que no esté implementado el sistema DAERS, los centros enviarán los AA de notificación expeditiva documentando la información 57

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 en el formulario actual de la DAIDS para AA de notificación expeditiva (DAIDS EAE Form). Este formulario está disponible en el sitio del RSC: http://rsc.tech-res.com/safetyandpharmacovigilance. Por consultas sobre la notificación expeditiva de AA, póngase en contacto con el RSC ([email protected]).

7.2

Requisitos de notificación para este estudio En este estudio se utilizará la clasificación de acontecimientos adversos graves (SAE) especificado en la versión 2.0 del Manual de la DAIDS para acontecimientos adversos de notificación expeditiva (EAE). El agente del estudio para el cual se requieren evaluaciones de relación es el raltegravir. Además de notificar todos los AAG como se ha definido precedentemente, los otros acontecimientos que el centro deberá notificar en forma expeditiva incluyen las concentraciones de bilirrubina >16,0 mg/dL, las exanguinotransfusiones por hiperbilirrubinemia, todos los tumores malignos, las convulsiones, los acontecimientos de síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (SIRI) y las hepatotoxicidades, sintomáticas o asintomáticas o relacionados o no con el medicamento del estudio, y todas las demás toxicidades de grado 3 ó 4 relacionadas, para las cuales no pueda excluirse una relación con el medicamento del estudio. Las sobredosis se notificarán en forma trimestral al patrocinador farmacéutico. La muerte de cualquiera de los sujetos después de la incorporación o dentro de los 30 días posteriores a la finalización del estudio, con independencia de su causa, deberá ser notificada dentro de los tres días hábiles posteriores a que se haya tomado conocimiento de ella. Si se realiza autopsia, deberá proporcionarse el informe. Todas las muertes deberán ser comunicadas al CRI o CE pertinente a la mayor brevedad posible, y/o notificadas de conformidad con la legislación y las regulaciones locales. Para todos los AAG presentados al RSC, los centros deben entregar un informe de AAG actualizado al RSC con el resultado final o estable (código de estado, p. 5 del formulario de AAE) a menos que el AAG notificado en el formulario de AAE inicial ya haya tenido un resultado final o estable.

58

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 7.3

Clasificación de la gravedad de los acontecimientos Salvo para la bilirrubina, deberá utilizarse la tabla para la calificación de la severidad de acontecimientos adversos pediátricos y en adultos de la DAIDS (Tabla para calificación de AA de la DAIDS) [DAIDS Table for Grading the Severity of Adult and Pediatric Adverse Events (DAIDS AE Grading Table)], versión 1.0, diciembre de 2004, Aclaración agosto de 2009, que está disponible en el sitio del RSC en http://rsc.tech-res.com/safetyandpharmacovigilance.

7.4

Período de notificación expeditiva de AA El periodo de notificación expeditiva de AA para este estudio es la totalidad de la duración del estudio para un sujeto individual (desde la incorporación al estudio hasta la finalización de éste o la discontinuación de la participación del sujeto en el estudio por cualquier causa). Después del periodo de notificación definido en el protocolo, salvo indicación en contrario, solamente se notificarán a la DAIDS las presuntas reacciones adversas graves e inesperadas, según lo definido en la Versión 2.0 del Manual de AA de notificación expeditiva, si el personal del estudio toma conocimiento de los acontecimientos en forma pasiva (a partir de información públicamente disponible).

8.0

CONSIDERACIONES ESTADÍSTICAS 8.1

Aspectos relacionados con el diseño general Este es un estudio de fase I multicéntrico, de diseño abierto, no comparativo, para evaluar la seguridad y la farmacocinética de raltegravir administrado a neonatos a término expuestos al VIH-1, de ≤48 horas de edad en el momento de ingresar al estudio y con alto riesgo de contagio de la infección por VIH-1. El objetivo es determinar una dosis de raltegravir que sea segura, bien tolerada y que cumpla los objetivos de FC, administrada como gránulos orales para suspensión a neonatos y bebés en las primeras 6 semanas de vida. Se inscribirá en el estudio a la madre y al bebé; en el caso de la madre solo tendrá una visita de ingreso al estudio, mientras que al bebé se le hará un seguimiento a lo largo de 24 semanas de vida. Los datos de seguridad incluirán signos/síntomas, diagnósticos y resultados de pruebas de laboratorio, que incluirán resultados de evaluaciones especificadas en el protocolo y resultados de la atención clínica del bebé. Los bebés se considerarán evaluables para el análisis de seguridad si recibieron por lo menos una dosis de raltegravir. Para el informe en el FRCI y análisis de datos de seguridad, se utilizarán las 59

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 evaluaciones de los centros de la relación de AA con raltegravir. Sin embargo, en lo que respecta a la seguridad de los sujetos y a las evaluaciones de FC que respaldarán la selección de una cierta dosis para una cohorte determinada, el equipo del protocolo también usará información sobre la causalidad y la relación con el fármaco de experiencias adversas específicas. La vigilancia regular de la seguridad de RAL, que podría resultar en modificaciones de la dosis o del estudio, y el análisis del objetivo de seguridad principal del estudio, usará datos de seguridad obtenidos a lo largo de 6 semanas de vida. Se inscribirá aproximadamente a 50 bebés y sus madres para tener un mínimo de 12 y 20 sujetos evaluables para FC en las cohortes 1 y 2, respectivamente. Si un sujeto tiene datos de FC no evaluables, que reflejan incertidumbre acerca de una adecuada exposición al medicamento del estudio, se excluirá al sujeto del análisis de FC y se lo reemplazará. El diseño del estudio consiste en dos cohortes con los siguientes regímenes de administración de raltegravir, además de la norma terapéutica para PCMH Cohorte 1: Raltegravir 3 mg/kg*, como gránulos para suspensión oral administrado como un dosis única dentro de las 48 horas posteriores al nacimiento, con una segunda dosis única administrada a los 7-10 días de vida. Cohorte 2: Raltegravir 3 mg/kg* diariamente, como gránulos para suspensión oral, administrado dentro de las 48 horas posteriores al nacimiento y diariamente hasta las 6 semanas de vida *La dosificación de RAL se puede modificar en el rango de 1,5 mg/kg a 6 mg/kg por dosis. Para la cohorte 2, la frecuencia de la administración puede modificarse de una vez a dos veces al día, hasta alcanzar una dosis diaria máxima de 12 mg/kg/día. La cohorte 1 se abrirá primero, mientras que la inclusión en la cohorte 2 dependerá de que los neonatos de la cohorte 1 alcancen con éxito los criterios de seguridad y proporcionen datos de FC adecuados, de modo que se pueda desarrollar un régimen de administración para administración diaria hasta completar las 6 semanas de edad en la cohorte 2. La dosis inicial de la cohorte 2 puede ajustarse en función de los datos de P1097, de P1066 y del modelamiento de FC, como así también a partir de los datos de la cohorte 1 de P1110 1 (sección 6.21). Los criterios para definir a los neonatos evaluables para FC, junto con las descripciones de los parámetros y análisis de FC se encuentran en la sección 9. 60

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 8.2

Parámetros de valoración (Los parámetros de valoración son para los bebés solamente; los datos maternos se utilizarán como covariables, no como parámetros de valoración) 8.21

Parámetros de valoración principal para las cohortes 1 y 2 Parámetros de toxicidad: Toxicidad desde el ingreso al estudio hasta completar las 6 semanas de vida  Acontecimientos adversos de intensidad grado 3 ó 4 o muerte (parámetro principal de seguridad para el análisis final) 

Presunta reacción adversa medicamentosa (PRAM) de intensidad grado 3 ó 4 o muerte (parámetro principal de seguridad para las pautas de determinación de la dosis descritas en la sección 8.52, pero parámetro secundario de seguridad para el análisis descrito en la sección 8.71)

Parámetros de farmacocinética: (Ver sección 9.0: Plan de farmacología clínica) 8.22

Variables principales de respuesta para las cohortes 1 y 2 Parámetros farmacocinéticos (ver sección 9.0)

8.23

Parámetros secundarios de toxicidad para las cohortes 1 y 2: Toxicidad desde las semanas de ingreso al estudio hasta completar las 24 semanas de vida  

8.24

Acontecimientos adversos de intensidad grado 3 ó 4 o muerte Presunta reacción adversa medicamentosa (PRAM) de intensidad grado 3 ó 4 o muerte

Variables secundarias de respuesta para las cohortes 1 y 2   

Genotipo UGT1A1 (presencia o ausencia de la variante genética *28/*28 ) Genotipo SLCO1B3 (rs2117032-C/T) Hiperbilirrubinemia definida como nivel de bilirrubina total superior a 16,0 mg/dL o bebé que requiera exanguineotransfusión por la hiperbilirrubinemia. 61

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 8.3

Asignación aleatoria y estratificación No habrá ni asignación aleatoria ni estratificación. (Para la cohorte 2, el análisis de los datos de FC tendrá en cuenta si la madre recibió o no RAL durante el embarazo, pero esto no será un factor formal de estratificación.)

8.4

Tamaño de la muestra e incorporación de sujetos El estudio inscribirá aproximadamente 50 bebés y sus madres para incorporar un mínimo de 12 y 20 neonatos evaluables para FC en las cohortes 1 y 2, respectivamente. Estos tamaños muestrales se determinaron en función de los datos necesarios para el análisis de FC. El equipo del estudio estima que tomará 3 años incorporar 32 sujetos evaluables.

8.5

Monitorización y pautas de seguridad El equipo del estudio evaluará la seguridad a través de llamadas en conferencia de control periódicas, que tendrán lugar por lo menos cada 4 semanas para las cohortes 1 y 2. El análisis de la seguridad se realizará cuando se encuentre completa la cohorte 1, en el análisis intermedio cuando se hayan reunido 8 sujetos en la cohorte 2 y cuando se complete la cohorte 2, en el que se evaluará si se cumplieron las pautas de seguridad especificadas en la sección 8.52. Para los fines de determinación de la dosis, los bebés que hayan sido excluidos del análisis de FC, debido a manifestaciones que indican exposición problemática al medicamento del estudio, también se excluirán de la evaluación de las pautas de seguridad. La atribución de relación entre los acontecimientos adversos graves y el medicamento del estudio para el fin de aplicar reglas de comienzo, suspensión y pausa, se determinará por consenso entre el investigador del centro, el equipo del estudio (que incluye representantes de Merck) y el funcionario médico de la DAIDS; de no poder llegar a un acuerdo unánime entre ellos, se usará la atribución que haga la mayoría de estas tres personas o entidades. La graduación de la relación usará la siguiente terminología: no relacionado, probablemente no relacionado, posiblemente relacionado, probablemente relacionado o definitivamente relacionado. 8.51

Monitorización por el equipo del protocolo y el Comité de Supervisión del Estudio (SMC, Study Monitoring Committee) Puesto que los estudios de fase I no son supervisados rutinariamente por un Comité Supervisor de los Datos y la Seguridad (DSMB), es responsabilidad del equipo de protocolo interpretar los datos de seguridad y tomar decisiones sobre las 62

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 PRAM que se necesiten para proteger a los sujetos de riesgos indebidos. Además, para el protocolo P1110, la red IMPAACT nombrará un Comité de Supervisión del Estudio (SMC, Study Monitoring Committee) permanente que hará revisiones independientes en situaciones problemáticas de seguridad de los sujetos. La seguridad y tolerabilidad del medicamento del estudio se monitorizará por medio de los informes de acontecimientos adversos y los informes de toxicidad en los que se presentarán manifestaciones clínicas y de laboratorio. Es obligatorio ingresar en la base de datos los datos requeridos para los informes de toxicidad dentro de las 72 horas de disponer de los resultados de las pruebas de laboratorio o exámenes clínicos. El equipo del protocolo revisará y analizará los informes compilados por el Centro de Gestión de Datos (DMC) mediante llamadas en conferencia que se realizarán por lo menos cada 4 semanas. Se revisarán los datos obtenidos, los datos farmacocinéticos y los de toxicidad. 8.52

Pautas para la evaluación de los datos de seguridad (ver sección 9.0 para consultar las pautas de farmacocinética) La incorporación de sujetos a la cohorte 1 se suspenderá temporalmente si:  cualquier sujeto presenta un acontecimiento nuevo con riesgo para la vida o fallece, considerado presunta reacción adversa medicamentosa (PRAM) o cualquier sujeto presenta un acontecimiento nuevo grado 4 que no puede considerarse que pone en riesgo la vida, pero que se considere probablemente o definitivamente atribuible al medicamento del estudio; O  en por lo menos 4 de los sujetos se discontinuó el tratamiento debido a PRAM de intensidad grado 3 ó 4 que no pone en riesgo la vida, considerada por lo menos posiblemente relacionada. La incorporación de sujetos a la cohorte 2 se suspenderá temporalmente si:  cualquier sujeto presenta un acontecimiento nuevo con riesgo para la vida o fallece, considerado PRAM o cualquier sujeto presenta un acontecimiento nuevo grado 4 que no puede 63

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 considerarse que pone en riesgo la vida, pero que se considere probablemente o definitivamente atribuible al medicamento del estudio; O  en por lo menos 3 de los primeros 8 sujetos que se incluirán en el análisis intermedio de la cohorte 2 se discontinuó el tratamiento debido a PRAM grado 3 ó 4 de intensidad que no ponen en riesgo la vida, considerada por lo menos posiblemente relacionada. O  si después del análisis intermedio, o no hubo ajustes de la dosis y en por lo menos 6 de los 20 sujetos que se incluirán en el análisis final de la cohorte 2 se discontinuó el tratamiento debido a PRAM de intensidad grado 3 ó 4 que no pone en riesgo la vida, considerada por lo menos posiblemente relacionada; o o hubo ajustes de la dosis y en por lo menos 4 de los 12 sujetos con la dosis final para la cohorte 2 se discontinuó el tratamiento debido a PRAM de intensidad grado 3 ó 4 que no pone en riesgo la vida, considerada por lo menos posiblemente relacionada con el tratamiento. Después de cualquier suspensión temporal de la incorporación de sujetos, el equipo hará una revisión adicional de los datos de seguridad dentro de las 48 horas de la notificación del acontecimiento para determinar si es adecuado continuar con la incorporación. Si el esquipo, más el presidente del estudio, el funcionario médico de registros de la DAIDS y los representantes de Merck, concuerdan en que el medicamento del estudio es probablemente seguro para nuevos sujetos, podrán decidir que continúe la incorporación de los mismos. Sin embargo, se informará al SMC de P1110 sobre esta decisión, y el estudio no se reabrirá sin la aprobación de ese comité. El SMC puede solicitar todos los datos que desee revisar antes de tomar su decisión. Se notificará a los organismos de regulación sobre el acontecimiento y las decisiones del equipo y del SMC. 8.521 Evaluación final de los datos de seguridad de la cohorte 1

64

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 En la evaluación final de la cohorte 1, se evaluarán las pautas de seguridad en bebés con la dosis final de la cohorte 1, utilizando datos de seguridad hasta cumplir las 6 semanas de vida. La dosis final en la cohorte 1 aprobará la pautas de seguridad si ninguno de los sujetos experimentó un nuevo acontecimiento que ponga en riesgo la vida o falleció, considerado una PRAM o un nuevo acontecimiento grado 4 probablemente o definitivamente atribuible al medicamento del estudio; y no se discontinuó el tratamiento en más del 25% de los sujetos debido a PRAM de grado 3 ó 4 sin riesgo para la vida que se consideren al menos posiblemente relacionadas con el medicamento del estudio. De no ser así, el equipo revisará los datos de seguridad y consultará con el SMC de P1110 para determinar si es seguro proceder con la cohorte 2 y bajo qué condiciones esto se permitiría. 8.522 Evaluación intermedia de los datos de seguridad de la cohorte 2 La seguridad y la FC de la dosis inicial para la cohorte 2 se evaluará en los primeros 8 sujetos, a partir de los datos de seguridad obtenidos hasta completar 6 semanas de vida, con la finalidad de determinar si se puede proceder con la incorporación de sujetos para completar la cohorte y determinar si podría ser necesario ajustar la dosis (ver sección 9.0 para la evaluación de FC). Mientras se esté realizando este análisis, la incorporación se suspenderá. Las decisiones sobre las dosis dependerán de la gravedad de los acontecimientos adversos, la atribución de estos acontecimientos al medicamento del estudio y de los datos de FC. Se podrá proceder a la incorporación completa en la cohorte 2 si ninguno de los 8 sujetos experimentó un nuevo acontecimiento con riesgo para la vida o falleció, considerado una PRAM o un nuevo acontecimiento grado 4, probablemente o definitivamente atribuible al medicamento del estudio; y no se discontinuó el tratamiento en más de 2 de los sujetos debido a PRAM de grado 3 ó 4 sin riesgo para la vida que se consideren al menos posiblemente relacionadas con el medicamento del estudio. De no ser así, el equipo revisará los datos de seguridad y consultará con el SMC de P1110 para determinar si es seguro completar la inscripción de sujetos en la cohorte 2 y bajo qué condiciones esto se permitiría. 65

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 8.523 Evaluación final de los datos de seguridad de la cohorte 2 Se evaluarán las pautas de seguridad en todos los sujetos en la dosis final para la cohorte 2, utilizando datos de seguridad hasta cumplir las 6 semanas de vida. La dosis final en la cohorte 2 aprobará las pautas de seguridad si ninguno de los sujetos experimentó un nuevo acontecimiento con riesgo para la vida o falleció, considerado una PRAM o un nuevo acontecimiento grado 4, probablemente o definitivamente atribuible al medicamento del estudio; y no se discontinuó el tratamiento en más del 25% de los sujetos que reciben la dosis final para la cohorte 2, debido a PRAM de grado 3 ó 4 sin riesgo para la vida que se consideren al menos posiblemente relacionadas con el medicamento del estudio. 8.53

Probabilidades de no aprobación de las pautas de seguridad Se evaluarán las pautas de seguridad al final del análisis de la cohorte 1, en el análisis intermedio de la cohorte 2 y en el análisis final de la cohorte 2, sobre la base de los datos de seguridad obtenidos hasta completar las 6 semanas de vida, en muestras de 12, 8 y un máximo de 20 bebés, respectivamente. Dado el pequeño tamaño de estas muestras, la información disponible para las decisiones de seguridad será imperfecta. Dos tipos de errores son posibles: 1) Los datos de la muestra podrían aprobar las pautas de seguridad en un grupo en el que la tasa de toxicidad real es demasiado alta como para permitir una mayor exposición a la dosis inicial actual del medicamento; 2) Los datos de la muestra podrían no aprobar las pautas de seguridad en un grupo en el que la tasa de toxicidad real es suficientemente baja de modo que se justificaría una mayor exposición a la dosis inicial actual; La medida en la cual las pautas de seguridad protegen contra los errores descritos arriba puede evaluarse examinando varias tasas hipotéticas de "toxicidad real" que podrían ocurrir, si el medicamento del estudio se usara extensamente en la población de sujetos al nivel de dosis en cuestión. Las situaciones hipotéticas presentadas en las Tablas 6, 7 y 8 son para los tamaños muestrales de 12 sujetos en la cohorte 1, los primeros 8 sujetos para el análisis intermedio de la cohorte 2, y 20 sujetos para el análisis 66

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 final de la cohorte 2, respectivamente. Si se requiriera un cambio de dosis después del análisis intermedio de la cohorte 2, solamente los 12 sujetos serán expuestos a la dosis nueva; en este caso, aplican las probabilidades presentadas en la Tabla 6. Las tablas 6,7 y 8 muestran las probabilidades de no aprobación de las pautas de seguridad para una gama de condiciones, bajo las cuales un determinado nivel de dosis causaría un alta incidencia de PRAM graves y con riesgo para la vida hasta condiciones bajo las cuales las PRAM graves serían relativamente muy infrecuentes y no pondrían en riesgo la vida. Para cada una de estas situaciones hipotéticas, suponemos que la muestra se extrae de la población de sujetos y que se siguen las pautas de seguridad para la cohorte 1 (sección 8.521), análisis intermedio para la cohorte 2 (8.522) y análisis final de la cohorte 2 (sección 8.523). Tabla 6. Probabilidad de no aprobación de las pautas de seguridad para una muestra de 12 sujetos para el análisis final de la cohorte 1 en función de diversas tasas posibles de toxicidad real Tasas de toxicidad real PRAM sin riesgo para la vida que darían lugar a discontinuación del tratamiento, excepto acontecimientos grado 4 probablemente o definitivamente atribuibles al medicamento del estudio

Muerte o PRAM con riesgo para la vida o acontecimientos grado 4 probablemente o definitivamente atribuibles al medicamento del estudio

Probabilidades de no aprobación de las pautas de seguridad

0,50

0,00

0,93

0,50

0,05

0,97

0,50

0,25

1,00

0,25

0,00

0,35

0,25

0,05

0,67

0,25

0,25

0,99

0,05

0,00

0,00

0,05

0,05

0,46

0,05

0,25

0,97

0,00

0,05

0,46

0,00

0,25

0,97

67

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 Tabla 7. Probabilidad de no aprobación de las pautas de seguridad para una muestra de 8 sujetos para el análisis intermedio de la cohorte 2 en función de diversas tasas posibles de toxicidad real Tasas de toxicidad real Probabilidade s de no PRAM sin riesgo para la vida que Muerte o PRAM con aprobación de darían lugar a discontinuación del riesgo para la vida o las pautas de tratamiento, excepto acontecimientos grado 4 seguridad acontecimientos grado 4 probablemente o probablemente o definitivamente definitivamente atribuibles al medicamento del atribuibles al estudio medicamento del estudio 0.50

0.00

0.86

0.50

0.05

0.93

0.50

0.25

1.00

0.25

0.00

0.32

0.25

0.05

0.57

0.25

0.25

0.95

0.05

0.00

0.01

0.05

0.05

0.34

0.05

0.25

0.90

0.00

0.05

0.34

0.00

0.25

0.90

68

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 Tabla 8. Probabilidad de no aprobación de las pautas de seguridad para una muestra de 20 sujetos para el análisis final de la cohorte 2 en función de diversas tasas posibles de toxicidad real Tasas de toxicidad real Probabilidade s de no PRAM sin riesgo para la vida que Muerte o PRAM con aprobación de darían lugar a discontinuación del riesgo para la vida o las pautas de tratamiento, excepto acontecimientos grado 4 seguridad acontecimientos grado 4 probablemente o probablemente o definitivamente definitivamente atribuibles al medicamento del atribuibles al estudio medicamento del estudio 0,50

0,00

0,98

0,50

0,05

1,00

0,50

0,25

1,00

0,25

0,00

0,38

0,25

0,05

0,80

0,25

0,25

1,00

0,05

0,00

0,00

0,05

0,05

0,64

0,05

0,25

1,00

0,00

0,05

0,64

0,00

0,25

1,00

Por ejemplo, la Tabla 6 muestra que para un tamaño muestral de 12, hay una probabilidad de 97% de no aprobar las pautas de seguridad bajo condiciones en las cuales la tasa de toxicidad real con riesgo para la vida es de 5% y la tasa de de PRAM sin riesgo para la vida es de 50%. Suponiendo que fuera deseable incorporar sujetos adicionales a una dosis que tuviera estas tasas reales de acontecimientos adversos, la probabilidad de 3% de NO aprobar las pautas de seguridad representarían la probabilidad de error. 8.6

Evaluación de la incorporación de participantes La incorporación de participantes para este estudio será monitorizada por la dirección del ensayo IMPAACT según los procedimientos normalizados de trabajo. El equipo monitorizará trimestralmente la factibilidad, en primer término sobre la base del registro en el protocolo de los centros y luego sobre la base de la incorporación. Inicialmente, el equipo monitorizará de forma trimestral el registro en el protocolo de los centros 69

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 para asegurarse de que se haya registrado un número de centros suficiente para completar el protocolo. Si después de 6 meses de aprobado el protocolo se han registrado menos de un tercio de los centros elegibles, el equipo revaluará la factibilidad del protocolo y los motivos por los cuales los centros no se han registrado, y efectuará las enmiendas al protocolo de acuerdo a ello. Una vez que se haya registrado un tercio de los centros elegibles, el equipo evaluará trimestralmente la incorporación acumulativa de participantes. Si en el plazo de un año de haberse registrado un tercio de los centros elegibles cualquiera de las cohortes abiertas no ha incorporado la mitad de los sujetos, el equipo determinará los motivos de la falta de acumulación y posiblemente enmiende el protocolo de acuerdo a ello. 8.7

Análisis 8.71.1 Análisis de seguridad principal y secundario de los parámetros de seguridad principal Para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de RAL hasta completar la 6 semanas de vida, se calcularán medidas de estadística descriptiva, que resumirán los datos de seguridad desde el ingreso al estudio hasta completar las 6 semanas de vida de todos los bebés evaluables con respecto a la seguridad en las cohortes 1, y por separado, cohorte 2. El análisis principal de la seguridad consistirá en el cálculo de estimaciones puntuales y del intervalo de confianza (IC) de 90%, mediante el método de Clopper-Pearson límites exactos de intervalos de confianza de la proporción de bebés que cumplen los parámetros principales de toxicidad de acontecimientos adversos de gravedad grado 3 ó 4 o muerte. El análisis secundario de la seguridad incluirá estimaciones puntales y IC del 90% de los bebés con una PRAM de gravedad grado 3 ó 4 o muerte. La Tabla 9 muestra la precisión con la cual se puede estimar los intervalos de confianza de las proporciones de acontecimientos adversos graves, para los 12 sujetos de la cohorte 1 y para los 8 y 20 sujetos del análisis intermedio y final de la cohorte 2.

70

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 Tabla 9. Intervalos de confianza de 90% alrededor de las posibles proporciones de bebés que cumplen los parámetros de toxicidada Proporción de sujetos que cumplen el parámetro de toxicidad

Clopper-Pearson IC 90%

8

0,00 0,25 0,50

(0,00, 0,37) (0,03, 0,65) (0,16, 0,84)

12

0,00 0,25 0,50

(0,00, 0,26) (0,05, 0,57) (0,21, 0,79)

20

0,00 0,10 0,20 0,50

(0,00, 0,17) (0,01, 0,32) (0,06, 0,44) (0,27, 0,73)

Cantidad de sujetos

a

Estimaciones de intervalos de confianza exactos con el método de Clopper-Pearson utilizando el software SAS (versión 9.2).

La población para el análisis de seguridad principal incluirá todos los bebés que recibieron por lo menos una dosis de raltegravir. Para la cohorte 2, si hubo un ajuste de dosis después del análisis intermedio, se realizará un análisis de sensibilidad en los bebés que fueron inscritos después del ajuste de la dosis y que solamente recibieron la dosis ajustada. Los pacientes en los que se hicieron ajustes de dosis particulares, basados en datos de FC extremos, se incluirán en el análisis principal. Sin embargo, este ajuste se explicitará en la redacción del informe cuando se describan estos resultados. 8.711 Análisis secundarios Para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de RAL hasta completar las 24 semanas de vida, se harán cálculos estadísticos descriptivos que resumirán la proporción de bebés que presentaron un acontecimiento adverso de gravedad grado 3 ó 4 o que fallecieron, con base en los datos de seguridad desde el ingreso del estudio hasta completar las 24 semanas de edad en todos los bebés evaluables para la seguridad en las cohortes 1 y 2. Se hará un análisis similar para resumir la proporción de bebés que presentaron una PRAM de gravedad grado 3 ó 4 o que fallecieron. Para investigar la relación entre la eliminación neonatal de raltegravir y el genotipo UGT1A-1, se dividirá a los sujetos en subgrupos, según tengan o no polimorfismos en UGT1A-1. Se realizarán análisis estadísticos 71

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 descriptivos para comparar estos subgrupos con respecto a las medidas de tendencia central y dispersión en relación con el AUC de raltegravir. También se usarán análisis estadísticos similares para investigar la asociación de UGT1A1 (*28/*28) y SLCO1B3 (rs2117032-C/T) con la hiperbilirrubinemia. Si el tamaño muestral y las distribuciones de los datos lo permiten, a los datos combinados de las dos cohortes se le ajustará un modelo de regresión logística de predicción de la probabilidad de hiperbilirrubinemia neonatal con el genotipo UGT1A1 (*28/*28), el genotipo SLCO1B3 (rs2117032-C/T), edad gestacional y sexo como predictores. Nótese que el tamaño muestral podría ser demasiado pequeño y/o podrían haber insuficientes casos de hiperbilirrubinemia como para permitir lo anterior. Si se hace este análisis, tendrá una potencia mínima, pero el tamaño y dirección de los efectos se compararán con los predichos a partir de hallazgos previos. 9.0

PLAN DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA 9.1

Objetivo farmacológico Este estudio está diseñado para evaluar la farmacocinética de raltegravir en bebés recién nacidos. Con base en los datos farmacocinéticos de IMPAACT P1097 y P1066, se eligió una dosis inicial de 3 mg/kg, que representa el 25% de la dosis total diaria (6 mg/kg BID) actualmente en estudio en niños de 4 semanas a 75nM (33ng/mL) administración dos veces al día con AUC24 de 14-45 µMxh (6-20 mgxh/L) y un valor aproximado de la MG de concentración mínima (C24h) > 75nM (33ng/mL)

Datos principales y secundarios Los datos principales que se recogerán son las concentraciones plasmáticas de raltegravir para las estimaciones de los parámetros de farmacocinética. Todas las muestras para FC se registrarán en la base de datos del sistema de datos de laboratorio (o LDMS, por Lab Data Management System) y se enviarán al laboratorio de la Universidad de Alabama (UAB). La base de datos del estudio se mantendrá actualizada haciendo un seguimiento preciso de las muestras. En el laboratorio de la UAB se realizarán periódicamente ensayos de FC intensivos y cálculos de farmacocinética, de modo que el equipo del protocolo pueda efectuar un análisis intermedio continuo. Los análisis y cálculos farmacocinéticos se realizarán en tiempo real y los resultados se comunicarán al sujeto y al profesional de atención médica.

9.3

Diseño del estudio, modelamiento y análisis de datos Los datos de concentración en función del tiempo de la primera dosis y de las múltiples dosis de raltegravir se analizarán mediante métodos no compartimentales estándar. Se obtendrán muestras de sangre entera para la determinación de raltegravir en plasma, según la cohorte. Los tiempos de obtención de muestras pueden cambiar según los análisis permanentes de los resultados farmacocinéticos.

73

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 Cohorte 1 La obtención de muestras para farmacocinética en la cohorte 1 incluirá lo siguiente: Dosis 1 (dentro de las 48 horas posteriores al nacimiento): predosis y posdosis de 1-2 horas, posdosis de 4-8 horas, posdosis de 12 (±1) horas y posdosis de 24 (±1) horas. Día 3-4 días de vida: se obtendrá una muestra aleatoria para FC con evaluaciones de laboratorio. Dosis 2 (7-10 días de vida): predosis y posdosis de 1-2 horas y posdosis de 24 (±1) horas. * Nota: Para los puntos temporales de las muestras de FC de 12 y 24 horas, se deben obtener muestras de sangre dentro de la ventana de ±1 horas para permitir el cálculo de FC de raltegravir con exactitud. Sin embargo, en el caso de que no sea posible obtener una muestra en esta ventana temporal, la muestra deberá obtenerse dentro de las ±2 horas y se deberá registrar esta desviación de las instrucciones para muestras. El modelamiento y la simulación se utilizarán después de completar la cohorte 1 para generar un esquema de administración de dosis múltiples para la cohorte 2. Específicamente, los datos se integrarán de la cohorte 1 de P1110, P1097, cohortes IV y V de P1066 y datos sobre gránulos orales para adultos para generar un modelo de FC poblacional capaz de describir la farmacocinética de los gránulos orales de raltegravir para suspensión. Se ajustará un modelo de dos compartimientos utilizando el software NONMEM versión VII, donde se examinarán varios atributos poblacionales, entre ellos edad, peso, sexo y aclaramiento de creatinina, para determinar su influencia sobre la farmacocinética de raltegravir, incluida la absorción, biodisponibilidad y aclaramiento. Tanto los datos de FC intensiva como de FC con un menor número de observaciones (“sparse”) procedentes de los estudios mencionados anteriormente en adultos y niños se utilizarán para maximizar la información disponible sobre la formulación de gránulos orales y proporcionar un conjunto de datos rico y diverso sobre la población de pacientes, lo cual debe posibilitar la caracterización de la FC poblacional y la variabilidad asociada para la formulación de gránulos para suspensión oral. Al incorporar toda la información disponible sobre la evolución del aclaramiento de raltegravir y de la ontogenia de UGT1A1 con la edad, el modelo puede utilizarse para simular un esquema de administración óptimo (con ajustes de la dosis y/o frecuencia en los momentos adecuados, tales como el día 14 y día 28) para cumplir los objetivos de FC a lo largo de todo el período de administración [61]. 74

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 Cohorte 2 Obtención de muestras para farmacocinética en bebés de la cohorte 2 tendrá lugar en las visitas del día 3-4, día 14 y día 28 (que es cuando se prevén los cambios de dosis y/o frecuencia de dosis) y en la visita de la semana 6 y se incluirá lo siguiente: Nota: Este esquema supone que se mantiene un régimen de administración de una vez al día; en caso de tener que cambiar el régimen de RAL a dos veces al día en el momento de cualquier obtención de muestras de FC intensiva en la cohorte 2, no se obtendrá la muestra posdosis de 24 horas. Día 3-4 días de vida: se obtendrá una muestra aleatoria para FC con evaluaciones de laboratorio. Día 14 de vida (±2 días): predosis, posdosis de 1-2 horas, posdosis de 4-8 horas, posdosis de 12 (±1) horas y posdosis de 24 (±1) horas. Día 28 de vida (±2 días): predosis y posdosis de 1-2 horas, posdosis de 4-8 horas, posdosis de 12 (±1) horas y posdosis de 24 (±1) horas. Semana 6 (±2 días): se obtendrá una muestra aleatoria para FC con evaluaciones de laboratorio. * Nota: Para los puntos temporales de las muestras de FC de 12 y 24 horas, se deben obtener muestras de sangre dentro de la ventana de ±1 horas para permitir el cálculo de FC de raltegravir con exactitud. Sin embargo, en el caso de que no sea posible obtener una muestra en esta ventana temporal, la muestra deberá obtenerse dentro de las ±2 horas y se deberá registrar esta desviación de las instrucciones para muestras. Para las muestras de FC no intensivas obtenidas en el día 3-4 y en la semana 6, se debe registrar la hora de la dosis administrada previamente (dosis no observada). Los resultados de FC agregados se evaluarán en los primeros 8 pacientes para garantizar que los parámetros de FC cumplieron los criterios previamente mencionados. Si no se lograron los objetivos mínimos mencionados (o si se exceden los objetivos máximos), se incrementará (o reducirá) la dosis de forma lineal y/o se podrá modificar la frecuencia de administración (de una vez al día a dos veces al día, o viceversa). En el caso de que se modifique el régimen de administración, no se reemplazarán los 8 pacientes.

75

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 9.4

Resultados esperados Al finalizar este ensayo, esperamos tener una comprensión mucho más acabada de la farmacocinética de raltegravir en neonatos, la ontogenia del metabolismo de raltegravir y contar con un intervalo de dosis y de administración que logren la exposición sistémica deseada en esta población.

10.0

SUJETOS HUMANOS 10.1

Revisión a cargo del Comité de Revisión Institucional y Consentimiento informado Este protocolo, el documento de consentimiento informado (Apéndices VI-A y VI-B) y las modificaciones subsiguientes deben ser revisadas y aprobadas por el Comité de Revisión Institucional (CRI) o Comité de Ética (CE) responsable de la supervisión del estudio. Se debe obtener el consentimiento informado por escrito de los padres o tutores legales de los sujetos que no pueden proporcionar su propio consentimiento, como en el caso de los participantes sin edad legal. El consentimiento informado describirá el propósito del estudio, los procedimientos que se realizarán y los riesgos y beneficios de la participación. Se entregará una copia del consentimiento informado a los padres o tutor legal. Cada centro que recibe financiamiento del Departamento de Salud y Servicios Sociales (HHS, Department of Health and Human Services) de EE.UU. y siga las directivas del Título 45 - Bienestar Público, Parte 46 Protección de Sujetos Humanos de Estados Unidos (también conocidas como "Common Rule") deben tener registrado en el centro un plan para la detección y manejo de cualquier cambio del tutor en sujetos pediátricos y determinar cuándo un sujeto del estudio debe realizar el proceso de consentimiento en el que participe un representante legalmente autorizado (LAR) que no sea un miembro de la familia con función tutelar. El plan incluirá la consideración de cómo el centro determina cuándo es necesario inicialmente un LAR o cuándo deja de ser necesario, y con qué frecuencia el LAR vuelve a firmar el consentimiento. El plan debe seguir todas las pautas locales, estatales, nacionales y/o del país anfitrión y todas las pautas del CRI/CE. La confirmación de tal plan en el centro debe presentarse con los materiales de registro del protocolo.

10.2

Confidencialidad del sujeto Todas las muestras de laboratorio, formularios de evaluación y otros registros se identificarán solamente con un código numérico con el fin de mantener la confidencialidad del sujeto. Todos los registros se conservarán en un área segura. El ingreso de datos en computadoras y la 76

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 comunicación en red se realizarán con códigos numéricos solamente. No se entregará ninguna información clínica sin la autorización por escrito del sujeto, excepto cuando sea necesario para la supervisión por el personal del estudio, monitores del estudio, empresas farmacéuticas que apoyan en estudio y sus designados, la Oficina para la Protección de los Sujetos en Investigación Humana (OHRP, Office for Human Research Protections), el NIH, la FDA o el CRI/CE local. 10.3

Discontinuación del estudio El estudio podrá ser discontinuado en cualquier momento por la red IMPAACT, la OHRP, el NIH, la FDA o el CRI/CE local, los patrocinadores farmacéuticos u otras agencias gubernamentales, como parte de sus obligaciones de garantizar la protección de los sujetos de la investigación.

11.0

PUBLICACIÓN DE LOS RESULTADOS DE LA INVESTIGACIÓN La publicación de los resultados de este ensayo clínico estará regida por las políticas de IMPAACT. Toda presentación, resumen o manuscrito será puesto a disposición para revisión por parte de los patrocinadores farmacéuticos antes de ser presentados.

12.0

CONTINENCIA DE RIESGOS BIOLÓGICOS Puesto que puede producirse el contagio del VIH y de otros agentes patógenos de la sangre a través del contacto con agujas, sangre y productos hemoderivados contaminados, todo el personal que participe en la extracción, despacho y manipulación de todas las muestras de este estudio, usarán medidas de precaución apropiadas para la sangre y las secreciones como lo recomienda actualmente los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades. Todas las muestras infecciosas se enviarán utilizando un embalaje ISS-1 SAF-TPAK que cumple los requisitos especificados en la reglamentación para mercancías peligrosas y las instrucciones de embalaje 650 de la Asociación de Transporte Aéreo Internacional (IATA). Para obtener instrucciones específicas, consulte las instrucciones de la empresa de transporte correspondientes (p. ej., Federal Express o Airborne).

77

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 13.0

BIBLIOGRAFÍA Reference List

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IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 children 6 months to < 2 years. ARV Pharmacokinetics and Pharmacogenetics in Children . 2012. Ref Type: Abstract 41. Nachman S, Acosta E, Samson P, et al.. Interim Results from IMPAACT P1066: Raltegravir (RAL) Oral Chewable Tablet (OCT) Formulation in Children 6-11 Years. 17th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, San Francisco, CA, Feb 16-19, 2010. 2010. Ref Type: Abstract 42. Nachman S, Acosta E, Zheng N, Teppler H, Homony B, Fenton T et al.. Interim results from IMPAACT P1066: raltegravir (RAL) oral chewable tablet (CT) formulation in children 2-5 years. 18th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, 2011 Feb 27.Boston, MA 2011. 2011. Ref Type: Abstract 43. Bosma PJ, Seppen J, Goldhoorn B, Bakker C, Oude Elferink RP, Chowdhury JR et al.: Bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1 is the only relevant bilirubin glucuronidating isoform in man. J Biol Chem 1994, 269: 17960-17964. 44. Kawade N, Onishi S: The prenatal and postnatal development of UDPglucuronyltransferase activity towards bilirubin and the effect of premature birth on this activity in the human liver. Biochem J 1981, 196: 257-260. 45. Iwamoto M, Wenning LA, Mistry GC, Petry AS, Liou SY, Ghosh K et al.: Atazanavir modestly increases plasma levels of raltegravir in healthy subjects. Clin Infect Dis 2008, 47: 137-140. 46. Bosma PJ, Chowdhury JR, Bakker C, Gantla S, de BA, Oostra BA et al.: The genetic basis of the reduced expression of bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1 in Gilbert's syndrome. N Engl J Med 1995, 333: 1171-1175. 47. Black M, Billing BH: Hepatic bilirubin udp-glucuronyl transferase activity in liver disease and gilbert's syndrome. N Engl J Med 1969, 280: 1266-1271. 48. Wenning LA, Petry AS, Kost JT, Jin B, Breidinger SA, DeLepeleire I et al.: Pharmacokinetics of raltegravir in individuals with UGT1A1 polymorphisms. Clin Pharmacol Ther 2009, 85: 623-627. 49. Kearns GL, Abdel-Rahman SM, Alander SW, Blowey DL, Leeder JS, Kauffman RE: Developmental pharmacology--drug disposition, action, and therapy in infants and children. N Engl J Med 2003, 349: 1157-1167. 50. WEISS CF, GLAZKO AJ, WESTON JK: Chloramphenicol in the newborn infant. A physiologic explanation of its toxicity when given in excessive doses. N Engl J Med 1960, 262: 787-794.

82

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IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 Página 1 de 1 APÉNDICE I PROGRAMA DE EVALUACIONES MATERNAS Selección1 Consentimiento informado EVALUACIONES CLÍNICAS Historia clínica2 X Prueba del VIH3 HEMOGRAMA COMPLETO

X

Ingreso (dentro de las 48 horas del nacimiento)1 (o) X X

Trabajo de parto y parto4

(o) 6 mL 6 mL

1. Puede realizarse en el momento previsto para la selección o en el momento del ingreso. 2. Obtención de una historia clínica completa que incluya documentación de la infección por VIH-1, datos demográficos, historial de administración de tratamiento antirretroviral a la madre, modalidad de parto y edad gestacional (obstétrica). 3. Si el estado de infección materna por VIH es desconocido en el momento del parto, se deberá hacer una prueba del VIH como se describe en la sección 4.11 4. La participación de la madre en el estudio termina cuando se le da el alta de la sala de parto.

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 Página 1 de 2 APÉNDICE II-A PROGRAMA DE EVALUACIÓN DE LOS BEBÉS PARA LA COHORTE 1* * Se puede modificar el cronograma de obtención de muestras farmacocinéticas de acuerdo con los resultados iniciales de la cohorte 1. Cualquier cambio a ese cronograma deberá realizarse mediante una carta de enmienda. Ingreso (dentro de las 48 horas posteriores al nacimiento)

EVALUACIONES CLÍNICAS Consentimiento X informado Historia clínica1 X X2 Examen físico Monitorización predosis4 Monitorización posdosis4 EVALUACIONES DE LABORATORIO12 Hematología5 0,5 mL Valores 6 bioquímicos VIROLOGÍA Prueba de ácidos nucleicos para

1 mL

3 mL9

Dosis 1 (dentro de las 48 horas posteri ores al nacimi ento) Predos is

Dosis 1 1-2 horas posdosi s

Dosis 1 4-8 horas posdosi s

Dosis 1 12 horas (±1hora) posdosis

Dosis 1 24 horas (±1hora) posdosis

3-4 días de vida

Dosis 2 7-10 días de vida Predosis

X 3 X X

X 3 X X

Dosis 2 7-10 días de vida 1-2 horas posdosi s

Dosis 2 7-10 días de vida 24 horas (±1hora) posdosis

2 seman as de vida (± 2 días)

6 seman as de vida (± 1 seman a)

X 3 X

X 3 X

X

0,5 mL 1 mL7

1 mL

24 seman as de vida (± 4 seman as)

X 3 X

X

0,5 mL 1 mL

0,5 mL 1 mL

0,5 mL 1 mL

3 mL

3 mL

Motiva do por un aconte cimient o

Discontinuació n prematura

X 3 X

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 Página 2 de 2 detección del VIH (NAT para VIH)8 Pruebas de resistencia10 FARMACOGENÉTICA16 Genotipificación11 250-400 µl FARMACOCINÉTICA12,13,16 Muestras para FC HEMOGRAMA COMPLETO

1,5-4,9 mL

2 mL

0,25 mL 0,25 mL

0,25 mL 0,25 mL

0,25 mL 0,25 mL

0,25 mL14

0,25 mL14

0,25 mL15

0,25 mL

0,25 mL

0,25 mL

1,25 mL

1,75 mL

0,25 mL 0,25 mL

0,25 mL14 0,25 mL

1,5 mL

4,5 mL

4,5 mL

2 mL

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 Página 3 de 2 APÉNDICE II-A (NOTAS AL PIE)– PROGRAMA DE EVALUACIÓN DE LOS BEBÉS PARA LA COHORTE 1

1. La historia clínica incluye todas las pruebas de laboratorio que no son parte del protocolo, los resultados de la prueba del VIH, agentes antirretrovirales (para PCMH), medicamentos concomitantes y cualquier enfermedad intercurrente desde la última visita. 2. El examen físico incluye la puntuación APGAR, peso y talla al nacer, edad gestacional, sexo y grupo étnico. 3. El examen físico completo incluye la determinación de la temperatura corporal, presión arterial, frecuencia cardíaca, peso, talla y perímetro cefálico. 4. La monitorización predosis y posdosis incluye una llamada telefónica por el personal del estudio para revisar las instrucciones de uso del medicamento y comprobar si hay efectos secundarios antes y después de las visitas de obtención de muestras para FC. 5. La hematología incluye CBC (hemograma completo) con recuento diferencial y de plaquetas, que puede obtenerse en cualquier momento durante el primer día de vida. 6. Los análisis bioquímicos incluyen AST, ALT, creatinina y bilirrubina total y directa, y pueden obtenerse en cualquier momento del primer día de vida pero antes de la administración de la primera dosis del medicamento del estudio. 7. Sólo se requiere bilirrubina total y directa. 8. La NAT (prueba de ácidos nucleicos) para VIH puede ser ARN del VIH o ADN del VIH. Extraer 1-3 mL según el tipo de ensayo utilizado en el centro. 9. Obtener NAT para VIH en el ingreso si NO se hace como parte de la norma terapéutica. 10. A los sujetos con transmisión vertical confirmada se les debe extraer 2 mL de sangre para pruebas de resistencia viral a raltegravir y a otros ARV lo antes posible tras la confirmación de infección por VIH y se les deben hacer evaluaciones de seguridad tal como se describe en el apéndice II-C. 11. La genotipificación (optativa) para polimorfismos UGT1A1 y SLCO1B1 se realizará utilizando muestras de sangre seca en papel de filtro. Se puede realizar en cualquier muestra de sangre. 12. Los métodos de extracción de sangre aceptables para las muestras de FC y las evaluaciones de laboratorio son la venopunción, punción en el talón o vía intravenosa permanente. 13. Cuando sea posible, se deberá registrar la evaluación de la alimentación del bebé (tipo y horario de la última alimentación antes de la dosis de RAL). 14. La obtención de muestras para FC a las 12 y 24 horas deberá hacerse dentro de una ventana temporal de ±1 hora para el cálculo preciso de los parámetros de FC de raltegravir. En caso de que no sea posible obtener la muestra dentro de la ventana temporal de ±1 hora, se la debe obtener dentro de ±2 horas. 15. Muestra de FC aleatoria.

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 Página 4 de 2 16. Ver las instrucciones para obtención, procesamiento y envío en el cuadro de análisis del laboratorio (LPC, sigla de Laboratory Processing Chart) en la página web específica del protocolo P1110 en el sitio web de IMPAACT (http://www.impaactgroup.org). La prioridad de los análisis de sangre debe ser la siguiente: 1) Análisis bioquímicos 2) Hematología 3) Farmacocinética

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 Página 1 de 2 APÉNDICE II-B PROGRAMA DE EVALUACIÓN DE LOS BEBÉS PARA LA COHORTE 2* * Se puede modificar el cronograma de obtención de muestras farmacocinéticas de acuerdo con los resultados iniciales de la cohorte 1. Cualquier cambio a ese cronograma deberá realizarse mediante una carta de enmienda. Ingreso (dentro de las 48 horas posteriores al nacimiento)

3-4 días de vida

EVALUACIONES CLÍNICAS Consentimiento X informado Historia clínica1 X X 3 X2 Examen físico X Monitorización X predosis4 Monitorización X posdosis4 EVALUACIONES DE LABORATORIO14 Hematología5 0,5 mL 1 mL 1 mL7 Valores 6 bioquímicos VIROLOGÍA Prueba de ácidos nucleicos para 3 mL9 detección del VIH (NAT para VIH)8 Pruebas de resistencia10 FARMACOGENÉTICA16 Genotipificación11 250-400 uL FARMACOCINÉTICA14,15,16 0,25 Muestras para FC mL12 HEMOGRAMA COMPLETO 1,5-4,9 mL 1,25 mL

14 días de vida (± 2 días)

28 días de vida (± 2 días)

6 seman as de vida (± 2 días)

8-10 semana s de vida (± 1 semana )

X 3 X X

X 3 X X

X 3 X X

X 3 X

X

X

X

0,5 mL 1 mL

0,5 mL 1 mL

0,5 mL 1 mL

24 seman as de vida (± 4 seman as)

Motivado por un acontecim iento

X 3 X

X 3 X

X

0,5 mL 1 mL

3 mL

0,5 mL 1 mL

3 mL 2 mL

1,25 mL13

1,25 mL13

0,25 mL12

2,75 mL

2,75 mL

4,75 mL

1,5 mL

4,5 mL

Discontinuación prematura

2 mL

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 Página 2 de 2 NOTAS AL PIE DEL APÉNDICE II-B – PROGRAMA DE EVALUACIÓN DE LOS BEBÉS PARA LA COHORTE 2 1. La historia clínica incluye todas las pruebas de laboratorio que no son parte del protocolo, los resultados de la prueba del VIH, agentes antirretrovirales (para PCMH), medicamentos concomitantes y cualquier enfermedad intercurrente desde la última visita. 2. El examen físico incluye la puntuación APGAR, peso y talla al nacer, edad gestacional, sexo y grupo étnico. 3. El examen físico completo incluye la determinación de la temperatura corporal, presión arterial, frecuencia cardíaca, peso, talla y perímetro cefálico. 4. La monitorización predosis y después de la dosis incluye una llamada que realiza el personal del estudio para revisar las instrucciones de medicación y controlar cualquier efecto secundario. El personal de la clínica llamará a la casa del participante antes de los días de obtención de muestras para FC, a fin de confirmar el cumplimiento, la comprensión de las pautas de administración, y que no haya ninguna enfermedad intercurrente que pudiera impedir la toma de muestras para FC. Si no se confirma una administración correcta durante las 48 horas previas a la obtención de muestras para FC, ésta será reprogramada. En los días de visita después de la obtención de muestra para FC, el personal del estudio comprobará mediante una llamada telefónica si hay acontecimientos adversos y contestará las preguntas que puedan tener los padres de los participantes. Si se advierten acontecimientos adversos, se podrán acordar visitas anticipadas a la clínica. 5. La hematología incluye CBC (hemograma completo) con recuento diferencial y recuento de plaquetas, que puede obtenerse en cualquier momento el primer día de vida. 6. Los análisis bioquímicos incluyen AST, ALT, creatinina y bilirrubina total y directa, que puede obtenerse en cualquier momento del primer día de vida. 7. Sólo se requiere bilirrubina total y directa. 8. La NAT (prueba de ácidos nucleicos) para VIH puede ser ARN del VIH o ADN del VIH. Extraer 1-3 mL según el tipo de ensayo utilizado en el centro. 9. Obtener NAT para VIH en el ingreso si NO se hace como parte de la norma terapéutica. 10. A los sujetos con transmisión vertical confirmada se les debe extraer 2 mL de sangre para pruebas de resistencia viral a raltegravir y a otros ARV lo antes posible tras la confirmación de infección por VIH y se les deben hacer evaluaciones de seguridad tal como se describe en el apéndice II-C. 11. La genotipificación (optativa) para polimorfismos UGT1A1 y SLCO1B1 se realizará utilizando muestras de sangre seca en papel de filtro y se puede realizar en cualquiera de las muestras de sangre. 12. Obtención de una muestra aleatoria de 0,25 mL. 13. Obtención de 0,25 mL predosis, 1-2 horas posdosis, 4-8 horas posdosis, 12 (±1) horas posdosis y 24 (±1) horas posdosis. La muestra a las 24 horas será eliminada si se modificó el programa de administración de RAL a dos veces al día. La obtención de muestras para FC a las 12 y 24 horas deberá hacerse dentro de la ventana temporal de ±1 hora para el cálculo preciso de los parámetros FC de raltegravir. En caso de que no sea posible obtener la muestra dentro de la ventana temporal de ±1 hora, se la debe obtener dentro de ±2 horas. 14. Los métodos de extracción de sangre aceptables para las muestras de FC y las evaluaciones de laboratorio son la venopunción, punción en el talón o vía intravenosa permanente. 15. Cuando sea posible, se deberá registrar la evaluación de la alimentación del bebé (tipo y horario de la última alimentación antes de la dosis de RAL).

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 Página 3 de 2 16. Ver las instrucciones para obtención, procesamiento y envío en el cuadro de análisis del laboratorio (LPC, sigla de Laboratory Processing Chart) en la página web específica del protocolo P1110 en el sitio web de IMPAACT (http://www.impaactgroup.org). La prioridad de los análisis de sangre debe ser la siguiente: 1) Análisis bioquímicos 2) Hematología 3) Farmacocinética

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 Página 1 de 1 APÉNDICE II-C PROGRAMA DE EVALUACIONES DE LOS BEBÉS QUE CONTRAJERON LA INFECCIÓN POR VIH EVALUACIÓN LABORATORIO Hematología1 Análisis bioquímicos2 Subgrupos de linfocitos VIROLOGÍA Carga viral del VIH HEMOGRAMA COMPLETO

0,5 mL 1 mL 1 mL

Cada 3 meses hasta las 24 semanas de vida Cada 3 meses hasta las 24 semanas de vida Cada 3 meses hasta las 24 semanas de vida

1 mL 3,5 mL

Cada 3 meses hasta las 24 semanas de vida

1. La hematología incluye CBC con recuento diferencial y recuento de plaquetas. 2. Los análisis bioquímicos incluyen AST, ALT, creatinina y bilirrubina total y directa.

IMPAACT P1110 VERSION 1.0 FINAL 10/12/12 Página 1 de 2 APÉNDICE III TABLA DE PAUTAS DE ADMINISTRACIÓN DE RALTEGRAVIR POR RANGOS DE PESO PARA LOS GRÁNULOS PARA SUSPENSIÓN ORAL

Nota: si el equipo del protocolo determina que se requiere un ajuste de dosis en la cohorte, y la dosis apropiada no está incluida en las tablas que siguen, se proporcionará una tabla de dosis actualizada a través de un memo aclaratorio. Tabla A – Dosis de 1,5 mg/kg (El programa de administración puede cambiarse a dos veces al día después de revisar los datos). Rango de peso (kg) 2.0-2.5 2.6-3.3 3.4-4.3 4.4-5.3 5.4-6.0

1,5 mg/kg Dosis en (mg) 4 mg 5 mg 6 mg 8 mg 10 mg

Volumen (mL) Volumen que se administrará 0,2 mL 0,25 mL 0,3 mL 0,4 mL 0,5 mL

Tabla B – Dosis de 2 mg/kg (El programa de administración puede cambiarse a dos veces al día después de revisar los datos). Rango de peso (kg) 2.0-2.4 2.5-3.4 3.5-4.4 4.5-5.4 5.5-6.4

2 mg/kg Dosis en (mg) 5 mg 6 mg 8 mg 10 mg 12 mg

Volumen (mL) Volumen que se administrará 0,25 mL 0,3 mL 0,4 mL 0,5 mL 0,6 mL

Tabla C – Dosis de 3 mg/kg (El programa de administración puede cambiarse a dos veces al día después de revisar los datos). Rango de peso (kg) 2.0-2.29 2.3-2.8 2.9-3.5 3.6-4.1 4.2-4.8 4.9-5.4 5.5-6.0

3 mg/kg Dosis en (mg) 6 mg 8 mg 10 mg 12 mg 14 mg 16 mg 20 mg

Volumen (mL) Volumen que se administrará 0,3 mL 0,4 mL 0,5 mL 0,6 mL 0,7 mL 0,8 mL 1 mL

IMPAACT P1110 VERSION 1.0 FINAL 10/12/12 Página 2 de 2 Tabla D – Dosis de 4 mg/kg (El programa de administración puede cambiarse a dos veces al día después de revisar los datos). Rango de peso (kg) 2.0-2.4 2.5-2.7 2.8-3.1 3.2-3.6 3.7-4.1 4.2-5.4 5.5-6.0

4 mg/kg Dosis en (mg) 8 mg 10 mg 12 mg 14 mg 16 mg 20 mg 25 mg

Volumen (mL) Volumen que se administrará 0,4 mL 0,5 mL 0,6 mL 0,7 mL 0,8 mL 1 mL 1,25 mL (1/4 cucharadita)

Tabla E – Dosis de 5 mg/kg (El programa de administración puede cambiarse a dos veces al día después de revisar los datos). Rango de peso (kg) 2.0-2.5 2.6-2.9 3.0-3.4 3.5-3.9 4.0-4.5 4.6-5.4 5.5-6.0

5 mg/kg Dosis en (mg) 12 mg 14 mg 16 mg 20 mg 25 mg 30 mg 40 mg

Volumen (mL) Volumen que se administrará 0,6 mL 0,7 mL 0,8 mL 1 mL 1,25 mL (1/4 cucharadita) 1,5 mL 2 mL

Tabla E – Dosis de 6 mg/kg (El programa de administración puede cambiarse a dos veces al día después de revisar los datos). Rango de peso (kg) 2.0-2.4 2.5-2.9 3.0-3.4 3.5-3.9 4.0-4.9 5.0-6.0

6 mg/kg Dosis en (mg) 14 mg 16 mg 20 mg 25 mg 30 mg 40 mg

Volumen (mL) Volumen que se administrará 0,7 mL 0,8 mL 1 mL 1,25 mL (1/4 cucharadita) 1,5 mL 2 mL

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 Página 1 de 1 APÉNDICE IV: DIAGRAMA PARA LA PREPARACIÓN DE RALTEGRAVIR GRÁNULOS PARA SUSPENSIÓN ORAL

IMPAACT P1110 VERSION 1.0 FINAL 10/12/12 Página 1 de 2 APÉNDICE V INSTRUCCIONES PARA EL CUIDADOR PARA LA PREPARACIÓN Y ADMINISTRACIÓN DE RALTEGRAVIR Prepare los gránulos de raltegravir para administración oral de la siguiente manera: 1. Tome una bolsa de papel aluminio que contiene el medicamento del estudio. 2. Llene unos dos tercios del recipiente para mezclado con agua limpia (según los estándares locales) a temperatura ambiente (máximo 30°). 3. Con la jeringa de 5 mL de reconstitución, utilizando las marcas graduadas de la jeringa como guía, extraiga con 5,0 mL de agua del recipiente para mezclado. Descarte el agua que haya quedado en el recipiente. 4. Agite el polvo. Abra la bolsa de papel aluminio del medicamento del estudio y vierta todo su contenido en el recipiente para mezclado. 5. Vierta en el recipiente para mezclado los 5,0 mL de agua que extrajo con la jeringa de reconstitución. 6. Revuelva con la espátula hasta que el medicamento del estudio y el agua estén bien mezclados. 7. Utilizando la jeringa de administración, extraiga el medicamento del estudio del recipiente para mezclado; utilice el tamaño de jeringa y la cantidad de medicamento del estudio que el médico indicó. Administre el medicamento del estudio en la boca del bebé. Utilice las marcas graduadas de la jeringa como guía. * Nota: Una vez que haya mezclado el medicamento del estudio y el agua, debe dárselo al bebé lo antes posible (idealmente dentro de los 10 a 15 minutos) y no después de 1 hora. Si el bebé escupe la mayor parte o toda la dosis en los 30 minutos después de administrársela, debe repetir la dosis. 8. Descarte, en una de las formas siguientes, el medicamento del estudio que haya quedado en el recipiente para mezclado: a. Vierta el medicamentos sobrante en la bolsa de residuos de la casa que contenga algún material absorbente como toallas de papel, café molido, residuos vegetales o tierra. Una vez hecho eso, la bolsa se puede arrojar en el lugar previsto para la basura en el municipio. b. Si las aguas servidas van a un sistema de colección de aguas servidas, lave el recipiente con agua en una pileta conectada con ese sistema.

IMPAACT P1110 VERSION 1.0 FINAL 10/12/12 Página 2 de 2 Limpieza de los elementos de preparación: Después de cada uso haga lo siguiente: lave a mano la jeringa, el recipiente para mezclado y la espátula con agua tibia y con un jabón suave. Enjuague con agua y deje secar al aire.

IMPAACT P1110 VERSION 1.0 FINAL 10/12/12 Página 1 de 9 APÉNDICE VI-A DIVISIÓN DE SIDA GRUPO INTERNACIONAL DE ENSAYOS CLÍNICOS MATERNO, PEDIÁTRICO Y ADOLESCENTE (INTERNATIONAL MATERNAL PEDIATRIC ADOLESCENT AIDS CLINICAL TRIALS, IMPAACT MODELO DE CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA LA COHORTE 1 IMPAACT P1110: ENSAYO CLÍNICO DE FASE I PARA EVALUAR LA SEGURIDAD Y LA FARMACOCINÉTICA DE RALTEGRAVIR EN NEONATOS EXPUESTOS AL VIH1 QUE PRESENTAN ALTO RIESGO DE CONTRAER LA INFECCIÓN POR VIH-1, VERSIÓN 1.0, DEL 10/12/12 INTRODUCCIÓN Usted y su bebé han sido invitados a participar en este estudio de investigación porque usted está o podría está infectada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus que causa el SIDA, y su bebé tiene o podría tener un riesgo elevado de contraer la infección. Este estudio está patrocinado por los Institutos Nacionales de Salud. El médico a cargo de este estudio en este centro es: (inserte el nombre del investigador principal). Antes de que decida si usted quiere participar y quiere que su bebé participe en este estudio, queremos que sepa en qué consiste el estudio. Este es un formulario de consentimiento. Le proporciona información sobre este estudio. El personal del estudio hablará con usted sobre esta información. Tiene toda la libertad de hacer preguntas acerca de este estudio en cualquier momento. Si usted acepta participar y autoriza la participación de su bebé en este estudio, se le pedirá que firme este formulario de consentimiento. Le daremos una copia para que la conserve. ¿PARA QUÉ QUE SE LLEVA A CABO ESTE ESTUDIO? El objetivo de este estudio es averiguar si raltegravir, un medicamento anti-VIH, cuando se administra conjuntamente con otros medicamentos anti-VIH, puede ayudar a prevenir el contagio de los bebés por el VIH. Raltegravir es un medicamento que se ha utilizado para el tratamiento de bebés y niños con VIH. Raltegravir no ha sido aún aprobado por la Administración de Fármacos y Alimentos (FDA) para niños menores de dos años y su uso en este estudio es experimental. Estamos tratando de encontrar la dosis (cantidad) óptima de raltegravir que permita prevenir el contagio del VIH en los bebés. Otro objetivo de este estudio es investigar los posibles efectos nocivos de raltegravir en los bebés, por ejemplo el aumento de la ictericia (coloración amarillenta de la piel). Otro objetivo de este estudio es estudiar el ADN (los genes) de su bebé y ver el modo en que el ADN participa en la degradación del raltegravir. Algunas personas degradan los

IMPAACT P1110 VERSION 1.0 FINAL 10/12/12 Página 2 de 9 medicamentos de manera diferente, según el ADN que tienen, y esto puede cambiar la cantidad de medicamento presente en el cuerpo. La información obtenida en este estudio nos ayudará a encontrar cuál es la dosis correcta (cantidad) de raltegravir que se debe administrar a los bebés para evitar que se contagien con el VIH. ¿QUÉ TENGO QUE HACER YO Y QUÉ TIENE QUE HACER MI BEBÉ COMO PARTE DE ESTE ESTUDIO? Su participación en este estudio es mínima. Lo único que se hará con usted es revisar sus registros médicos, a menos que sea necesario extraerle sangre para ver si tiene el VIH. Se le dará a su bebé dos dosis de raltegravir en agua, por la boca, dentro de las 48 horas posteriores al nacimiento, y otra dosis cuando el bebé tenga entre 7 y 10 días de vida. El personal del estudio la llamará varias veces durante el estudio para preguntar cómo está su bebé y controlar si aparece cualquier efecto malo. Después de que su bebé tome raltegravir, se obtendrán muestras de sangre en diferentes momentos para medir la cantidad de medicamento presente en el cuerpo de su bebé en estos momentos diferentes. Las muestras de sangre se enviarán a la University of Alabama en EE. UU. para su análisis. Su bebé también tomará otros medicamentos anti-VIH recetados por su médico, que comenzarán a administrarse poco después del nacimiento del bebé. El estudio proporcionará el raltegravir a su bebé mientras su bebé esté en este estudio, pero no proporcionará ninguno de los otros medicamentos anti-VIH. Visita de selección para ver si usted puede participar en este estudio 

Si acepta participar en este estudio, necesitamos asegurarnos de que reúne las condiciones para incluirla en el mismo. Obtendremos información sobre usted, por ejemplo su edad y raza. Examinaremos sus registros médicos y le haremos preguntas sobre su embarazo, el nacimiento de su bebé y qué medicamentos está tomando usted. Esta revisión de sus registros médicos puede hacerse mientras está embarazada o durante las 48 horas posteriores al nacimiento de su bebé. Si su estado con respecto al VIH es desconocido en el momento del parto de su bebé, se le hará una extracción de sangre para detectar si usted tiene el VIH. Para la prueba del VIH se necesitan 6 mL de sangre (un poco más de 1 cucharadita). Usted estará en este estudio hasta que se le dé el alta de la unidad de trabajo de parto y parto, pero no se harán otras pruebas.

Visitas del estudio para el bebé 

Si acepta que su bebé participe en este estudio, le haremos al bebé algunas pruebas para comprobar si su bebé debería participar en este estudio. Algunas de las visitas del estudio tendrán lugar mientras su bebé todavía esté en el hospital. Dentro de las 48 horas posteriores al nacimiento, le preguntaremos cómo ha estado su bebé, si ha estado enfermo y si ha tomado algún medicamento. Examinaremos la presión arterial, los signos vitales, talla, peso de su bebé, y anotaremos el sexo y la raza del bebé. Le haremos unos análisis de sangre de rutina para evaluar sus células sanguíneas del bebé y examinar la función del

IMPAACT P1110 VERSION 1.0 FINAL 10/12/12 Página 3 de 9 hígado y los riñones. Le extraeremos sangre al bebé para una prueba del VIH si no se le hizo antes como parte de su atención médica de rutina. La cantidad total de sangre por extraer en esta visita será de 1,5-4,9 mL (menos de ½ a 1 cucharadita), lo que dependerá de las pruebas que se hagan. 

Si se determina que su bebé tiene el VIH, cada tres meses y hasta que tenga 24 semanas de vida se le extraerán 3,5 mL de sangre (un poco más de ½ cucharadita) para análisis de rutina, y para examinar cómo está funcionando su sistema inmunitario y controlar la cantidad de VIH presente en su sangre. También se le extraerá sangre en una única ocasión durante el estudio para ver si los medicamentos que su bebé está tomando funcionan para su tipo de VIH. Para esta prueba se le extraerá un total 2 mL (½ cucharadita) de sangre.

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Antes de darle la primera dosis de raltegravir a su bebé, le haremos una extracción de sangre de la vena (una venopunción) o del talón (una punción del talón). Volveremos nuevamente a extraerle sangre 1-2 horas, 4-8 horas, 12 horas y 24 horas después de que su bebé haya tomado la primera dosis, para medir la cantidad de raltegravir presente en su cuerpo. En cada una de estos momentos, le extraeremos 0,25 mL (1/16 de una cucharadita) de sangre. En total se le extraerán 1,25 mL de sangre (¼ cucharadita) para estos análisis.

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En una sola ocasión durante el estudio se le extraerá a su bebé una gota de sangre para examinar su ADN (genes) y ver el modo en que el ADN participa en la degradación del raltegravir. Algunas personas degradan los medicamentos de manera diferente, según el ADN que tienen, y esto puede cambiar la cantidad de medicamento presente en el cuerpo. Usted puede decidir que no quiere que se analice el ADN de su bebé. Aun si usted decide esto, su bebé podrá seguir participando en este estudio. Por favor lea cuidadosamente la siguiente declaración y escriba sus iniciales en el espacio apropiado que se muestra a continuación: Acepto que se analice el ADN de mi bebé. Sí_______ No_________ Iniciales ________ Fecha ________

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Cuando su bebé tenga 3-4 días de vida le preguntaremos cómo ha estado su bebé, si ha estado enfermo y si ha tomado algún medicamento. Le haremos un examen físico que incluya la medición de la talla, el peso, el perímetro cefálico, la temperatura, la presión arterial y las frecuencias cardíaca y respiratoria. Le extraeremos 0,25 mL (1/16 cucharadita) de sangre para medir la cantidad de raltegravir presente en su cuerpo. También extraeremos una pequeña cantidad de sangre para ver cómo están funcionando el hígado y los pulmones de su bebé. Para estos dos análisis le extraerán un total 1,25 mL de sangre (¼ cucharadita).

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Cuando su bebé tenga 7-10 días de vida, le pediremos que lo traiga nuevamente a la clínica. Le preguntaremos cómo ha estado su bebé, si ha estado enfermo y si ha

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IMPAACT P1110 VERSION 1.0 FINAL 10/12/12 Página 4 de 9 tomado algún medicamento. Le haremos un examen físico que incluya la medición de la talla, el peso, el perímetro cefálico, la temperatura, la presión arterial y las frecuencias cardíaca y respiratoria. Le haremos una extracción de sangre para examinar sus células sanguíneas, ver si su hígado y riñones están funcionando bien, y medir la cantidad de raltegravir presente en su cuerpo. Para todos estos análisis se le extraerá un total 1,75 mL de sangre (aproximadamente 2/3 cucharadita). Le daremos entonces una segunda dosis de raltegravir a su bebé. Una a dos horas después de que su bebé tome la segunda dosis de raltegravir, le extraeremos otra muestra de sangre para medir la cantidad de raltegravir presente en su cuerpo. La cantidad de sangre que se le extraerá para esta prueba será 0,25 mL (1/16 cucharaditas). Le pediremos que vuelva a traer a su bebé a la clínica 24 horas después de que el bebé haya tomado la segunda dosis de raltegravir, para medir la cantidad de medicamento presente en su cuerpo. La cantidad de sangre que se le extraerá para esta prueba será 0,25 mL (1/16 cucharaditas). Cuando su bebé tenga 2, 6 y 24 semanas de vida, le pediremos que lo vuelva a traer a la clínica. En cada una de estas visitas le preguntaremos cómo ha estado su bebé, si ha estado enfermo y si ha tomado algún medicamento. Le haremos un examen físico que incluya la medición de la talla, el peso, el perímetro cefálico, la temperatura, la presión arterial y las frecuencias cardíaca y respiratoria. Le extraeremos sangre para examinar sus células sanguíneas y ver si su hígado y riñones están funcionando bien. En estas dos visitas se le extraerá sangre a su bebé para una prueba de detección del VIH. Para estas pruebas se le extraerá a su bebé un total de 1,5-4,5 mL (1/3 a 1 cucharadita), según las pruebas que se hagan.

¿CUÁNTAS PERSONAS PARTICIPARÁN EN ESTE ESTUDIO? En este estudio participarán unas 50 mujeres infectadas por VIH y sus bebés. ¿CUÁNTO TIEMPO PERMANECERÉ O PERMANECERÁ MI BEBÉ EN ESTE ESTUDIO? Usted estará en este estudio solamente hasta que reciba el alta de la unidad de trabajo de parto y de parto. Su bebé participará en este estudio hasta que tenga 6 meses de edad (24 semanas). ¿POR QUÉ PODRÍA EL MÉDICO RETIRARME/RETIRAR A MI BEBÉ DEL ESTUDIO ANTICIPADAMENTE? El médico podría tener que retirarla a usted o a su bebé del estudio anticipadamente, sin su permiso, por las siguientes razones. Si esto ocurriera, no se recogerá más información ni se harán más visitas al estudio ni pruebas de laboratorio.

IMPAACT P1110 VERSION 1.0 FINAL 10/12/12 Página 5 de 9  El estudio es cancelado por la red IMPAACT, los Institutos Nacionales de Salud, la Oficina para la Protección de los Sujetos de Investigación Humanos, la Administración de Fármacos y Alimentos de EE. UU., el Comité de Revisión Institucional (CRI) o Comité de Ética (CE), los patrocinadores farmacéuticos y otras agencias gubernamentales. Un CRI/CE es un comité que vigila la seguridad y los derechos de los participantes en investigaciones.  Usted/su bebé no puede asistir a las visitas que requiere el estudio.  El investigador determina que continuar la participación sería perjudicial para la salud o bienestar suya o de su bebé.  Mientras está en este estudio su bebé requiere tratamiento con medicamentos no permitidos. SI MI BEBÉ TIENE QUE DEJAR DE TOMAR DE FORMA PERMANENTE EL MEDICAMENTO PROPORCIONADO POR EL ESTUDIO, O UNA VEZ QUE MI BEBÉ DEJE EL ESTUDIO, ¿CÓMO SE PROPORCIONARÁ EL MEDICAMENTO DEL ESTUDIO? Durante el estudio: Si su bebé tiene que dejar de tomar el medicamento del estudio antes de que el estudio finalice, se le pedirá que permita que su bebé continúe en el estudio y asista a las visitas regulares del estudio hasta que tenga 24 semanas de vida, para asegurar que su bebé sigue estando bien. Si usted decide que no quiere que su bebé continúe asistiendo a las visitas regulares del estudio, se le pedirá que permita que acuda a una visita final. En esta visita final, se hará una revisión de los registros médicos de su bebé y un examen físico, pero no se hará ninguna extracción de sangre. Después del estudio: Una vez que su bebé concluya su participación en el estudio, si su médico decide que debe continuar recibiendo el medicamento del estudio, un programa separado patrocinado por la compañía farmacéutica que fabrica el medicamento del estudio le proporcionará el medicamento a su bebé. El personal del estudio hablará con usted sobre cómo hacer para seguir teniendo acceso al medicamento del estudio para su bebé. ¿CUÁLES SON LOS RIESGOS DEL ESTUDIO? Descargo de responsabilidad general Los medicamentos utilizados en este estudio pueden tener efectos secundarios, algunos de los cuales se enumeran a continuación. Tenga presente que estas listas no incluyen todos los efectos secundarios observados con estos medicamentos. Estas listas incluyen los efectos secundarios más graves o comunes, que tienen una relación conocida o posible con los medicamentos. Si tiene cualquier pregunta sobre otros efectos secundarios de los medicamentos, por favor pregúntele al personal médico de su centro. Si su bebé se contagia el VIH, hay un riesgo que el bebé desarrolle resistencia al medicamento del estudio. Esto significa que el virus puede crecer y multiplicarse incluso si su bebé está tomando el medicamento del estudio.

IMPAACT P1110 VERSION 1.0 FINAL 10/12/12 Página 6 de 9 Uso de combinaciones de medicamentos antirretrovirales Síndrome de reconstitución inmune: en algunas personas con infección por VIH avanzada, pueden presentarse síntomas causados por otras infecciones o pueden presentarse ciertas enfermedades inmediatamente después de iniciar un tratamiento antiVIH con una combinación de medicamentos, pero esto también puede ocurrir más tarde. Algunos de estos síntomas puede poner en peligro la vida. Si su bebé comienza a tener nuevos síntomas, o si usted nota que los síntomas existentes empeoran tras comenzar el tratamiento antirretroviral, comuníqueselo a su médico de inmediato. El uso de combinaciones de medicamentos antirretrovirales potentes puede asociarse con una distribución anormal de la grasa corporal y atrofia. Algunos de los cambios corporales son:  Aumento del tejido graso alrededor del área de la cintura y estómago  Aumento del tejido graso en el dorso del cuello  Adelgazamiento de la cara, piernas y brazos  Agrandamiento de las mamas Inhibidor de la integrasa Raltegravir, (RAL, Isentress™) Merck & Co., Inc. Los siguientes efectos secundarios han sido asociados con el uso de raltegravir. Puede haber riesgos no previstos ya que esta es la primera vez que se administra raltegravir a bebés.  Erupción cutánea, que puede ser grave o potencialmente mortal. Póngase en contacto con su proveedor de atención médica de inmediato si su bebé presenta una erupción cutánea.  Náuseas  Dolor de cabeza  Cansancio  Debilidad  Dificultad para dormir  Dolor de estómago  Mareos  Depresión  Ideación suicida o actos suicidas, cambios en el comportamiento  Sensación de ansiedad, paranoia  Disminución de las células que contribuyen a la coagulación de la sangre (Recuento bajo de plaquetas)  Diarrea  Insuficiencia hepática  Torpeza y falta de coordinación

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IMPAACT P1110 VERSION 1.0 FINAL 10/12/12 Página 7 de 9 Sensibilidad muscular, debilidad o lesiones que pueden ser graves y producir insuficiencia renal.

Dado que raltegravir ha sido estudiado fundamentalmente en adultos, no sabemos mucho cómo puede afectar a los bebés. Hasta la fecha no se ha observado ictericia del recién nacido (coloración amarillenta de la piel y de los ojos), pero podría ocurrir y se controla cuidadosamente en este estudio. Riesgos de las extracciones de sangre Las extracciones de sangre pueden causar cierta incomodidad, sangrado o formación de hematomas en el lugar de entrada de la aguja al cuerpo. Podría formarse un pequeño coágulo sanguíneo o podría producirse hinchazón en el sitio de extracción de sangre. Existe un pequeño riesgo de una infección menor en el sitio de extracción de sangre. La punción del talón puede causar cierta incomodidad, sangrado o formación de hematomas en el sitio de inserción de la aguja. Hay un pequeño riesgo de infección en el sitio de la punción del talón. ¿OBTENDRÉ ALGÚN BENEFICIO POR PARTICIPAR EN ESTE ESTUDIO? Usted puede beneficiarse por participar en este estudio al conocer el estado de su bebé con respecto al VIH por medio de las pruebas del VIH proporcionadas por el estudio. Es posible que su bebé se beneficie por tomar raltegravir junto con otros medicamentos antiVIH pero eso no se puede garantizar. Su bebé puede no beneficiarse por participar en este estudio. La información que se obtenga en este estudio podría ayudar a otras personas que tienen el VIH. ¿QUÉ OTRAS ALTERNATIVAS TENGO O TIENE MI BEBÉ APARTE DE ESTE ESTUDIO? Usted puede elegir no participar o no permitir que su bebé participe en este estudio. Puede retirarse usted o retirar a su bebé de este estudio en cualquier momento. Hable con su médico sobre las otras opciones disponibles para usted o para su bebé. ¿QUÉ PASA SI MI BEBÉ SUFRE UNA LESIÓN? Si su bebé sufre alguna lesión como resultado de su participación en este estudio, se le brindará tratamiento inmediato para las lesiones. Su compañía de seguros o usted deberán hacerse responsables de pagar el costo de este tratamiento. No hay un programa de compensación económica por parte de esta institución ni por parte de los Institutos Nacionales de Salud. No renuncia a ninguno de sus derechos legales al firmar este formulario de consentimiento.

IMPAACT P1110 VERSION 1.0 FINAL 10/12/12 Página 8 de 9 ¿HABRÁ CONFIDENCIALIDAD? Centros de EE.UU.: Para ayudar a proteger su privacidad, hemos obtenido un Certificado de Confidencialidad de los Institutos Nacionales de la Salud (National Institutes of Health). Con este Certificado, los investigadores no pueden ser obligados a divulgar información que pudiera identificarlos a usted o a su bebé, incluso mediante una citación judicial, en ningún procedimiento civil, penal, administrativo, legislativo o de otro tipo en el ámbito federal, estatal o local. Los investigadores utilizarán el Certificado para negarse a responder a todo pedido de información que pudiera identificarlos a usted o a su bebé, excepto según los casos indicados a continuación. El Certificado no puede ser usado para negarse a responder a una solicitud de información por parte del personal del gobierno de los Estados Unidos que se utilice para auditar o evaluar proyectos financiados por el gobierno federal o información que deba ser divulgada a fin de cumplir con los requisitos de la Administración de Fármacos y Alimentos. Las personas que pueden revisar los registros suyos o de su bebé incluyen la Administración de Fármacos y Alimentos de EE. UU., la Oficina para la Protección de los Sujetos de Investigación Humanos, el CRI/CE del centro (ingrese el nombre del CRI/CE del centro), los Institutos Nacionales de la Salud, el personal del estudio, los monitores del estudio, los representantes de la red IMPAACT, compañías farmacéuticas que subvencionan al estudio y las personas por ellos designadas. Usted debe comprender que un Certificado de Confidencialidad no impide que usted o un miembro de su familia divulguen en forma voluntaria información sobre usted, su bebé o su participación o la de su bebé en esta investigación. Si una compañía de seguros, un empleador u otra persona obtiene su consentimiento por escrito para recibir información relacionada con la investigación, los investigadores no podrán recurrir al Certificado de confidencialidad para negarse a divulgar dicha información. Sitios fuera de los EE.UU.: Se hará todo lo posible para mantener la confidencialidad de la información personal de su bebé. No podemos garantizar un grado absoluto de confidencialidad. La información personal suya o de su bebé puede ser divulgada a terceros si así lo exige la ley. Las publicaciones que pudieran hacerse de los resultados de este estudio no usarán su nombre ni el nombre de su bebé ni los identificarán personalmente. Los registros suyos o de su bebé pueden ser revisados por la Administración de Fármacos y Alimentos de EE. UU., la Oficina para la Protección de los Sujetos de Investigación Humanos, el CRI/CE del centro (ingrese el nombre del CRI/CE del centro), los Institutos Nacionales de la Salud, el personal del estudio, los monitores del estudio y las compañías farmacéuticas que subvencionan al estudio y las personas por ellos designadas.

IMPAACT P1110 VERSION 1.0 FINAL 10/12/12 Página 9 de 9 ¿QUÉ COSTOS TENDRÉ YO? No habrá ningún costo para usted por las visitas, los exámenes, los análisis de sangre y el medicamento del estudio raltegravir. Sin embargo, el estudio no pagará el costo del parto de su bebé. Su participación en este estudio podría acarrearle gastos adicionales a usted y a su compañía de seguro. En algunos casos es posible que su compañía de seguro no pague estos costos porque usted o su bebé está participando en un estudio de investigación. [Nota para los centros: modifique o borre el texto relativo a la compañía de seguros según corresponda para su centro e inserte el texto apropiado sobre costos locales adicionales si es pertinente]. ¿CUALES SON MIS DERECHOS O LOS DERECHOS DE MI BEBÉ COMO PARTICIPANTE DE UNA INVESTIGACIÓN? La decisión de participar o no en este estudio es completamente voluntaria. Puede elegir no participar o no permitir que su bebé participe en este estudio o retirarse usted o retirar a su bebé del estudio en cualquier momento. Su decisión no tendrá ningún impacto en su participación o en la participación de su bebé en otros estudios realizados por los Institutos Nacionales de la Salud y no ocasionará ninguna penalización ni pérdida de los beneficios que le corresponden a usted o a su bebé. Le comunicaremos sobre nueva información obtenida en éste o en otros estudios que pudiera afectar a su salud o la de su bebé, su bienestar o el de su bebé, o su voluntad de permanecer en este estudio. Si quiere los resultados del estudio, hágaselo saber al personal del estudio. ¿QUÉ DEBO HACER SI TENGO PREGUNTAS O PROBLEMAS? Si tiene preguntas sobre el estudio o una lesión relacionada con el estudio, póngase en contacto con:  nombre del investigador o personal del estudio  número de teléfono de la persona arriba mencionada Si tiene preguntas acerca de sus derechos o los de su bebé como participante en una investigación, póngase en contacto con:  nombre o título de la persona en el Comité de Revisión Institucional (CRI) u otra organización adecuada para el centro del estudio  número de teléfono de la persona arriba mencionada

IMPAACT P1110 VERSION 1.0 FINAL 10/12/12 Página 10 de 9 PÁGINA DE FIRMAS Si ha leído este formulario de consentimiento informado (o le ha sido explicado), si todas sus preguntas han sido respondidas y si usted acepta participar/permite que su bebé participe en este estudio, por favor firme abajo. ___________________________ ____________________________________ Tutor legal de la participante Firma del tutor legal y fecha (en letra de imprenta) (si corresponde) ____________________________ Padre (en letra de imprenta) (si corresponde) ________________________ Miembro del personal del estudio

____________________________________ Firma del padre y fecha (si corresponde) ____________________________________ Firma del miembro del personal del estudio y fecha

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 Página 1 de 11 APÉNDICE VI-B DIVISIÓN DE SIDA GRUPO INTERNACIONAL DE ENSAYOS CLÍNICOS MATERNO, PEDIÁTRICO Y ADOLESCENTE (INTERNATIONAL MATERNAL PEDIATRIC ADOLESCENT AIDS CLINICAL TRIALS, IMPAACT MODELO DE CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA LA COHORTE 2 IMPAACT P1110: ENSAYO CLÍNICO DE FASE I PARA EVALUAR LA SEGURIDAD Y LA FARMACOCINÉTICA DE RALTEGRAVIR EN NEONATOS EXPUESTOS AL VIH1 QUE PRESENTAN ALTO RIESGO DE CONTRAER LA INFECCIÓN POR VIH-1, VERSIÓN 1.0, DEL 10/12/12 INTRODUCCIÓN Usted y su bebé han sido invitados a participar en este estudio de investigación porque usted está o podría está infectada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus que causa el SIDA, y su bebé tiene o podría tener un riesgo elevado de contraer la infección. Este estudio está patrocinado por los Institutos Nacionales de Salud. El médico a cargo de este estudio en este centro es: (inserte el nombre del investigador principal). Antes de que decida si usted quiere participar y quiere que su bebé participe en este estudio, queremos que sepa en qué consiste el estudio. Este es un formulario de consentimiento. Le proporciona información sobre este estudio. El personal del estudio hablará con usted sobre esta información. Tiene toda la libertad de hacer preguntas acerca de este estudio en cualquier momento. Si usted acepta participar y autoriza la participación de su bebé en este estudio, se le pedirá que firme este formulario de consentimiento. Le daremos una copia para que la conserve. ¿PARA QUÉ QUE SE LLEVA A CABO ESTE ESTUDIO? El objetivo de este estudio es averiguar si raltegravir, un medicamento anti-VIH, cuando se administra conjuntamente con otros medicamentos anti-VIH, puede ayudar a prevenir el contagio de los bebés por el VIH. Raltegravir es un medicamento que se ha utilizado para el tratamiento de bebés y niños con VIH. Raltegravir no ha sido aún aprobado por la Administración de Fármacos y Alimentos (FDA) para niños menores de dos años y su uso en este estudio es experimental. Estamos tratando de encontrar la dosis (cantidad) óptima de raltegravir que permita prevenir el contagio del VIH en los bebés. Otro objetivo de este estudio es investigar los posibles efectos nocivos de raltegravir en los bebés, por ejemplo el aumento de la ictericia (coloración amarillenta de la piel). Otro objetivo de este estudio es estudiar el ADN (los genes) de su bebé y ver el modo en que el ADN participa en la degradación del raltegravir. Algunas personas degradan los

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 Página 2 de 11 medicamentos de manera diferente, según el ADN que tienen, y esto puede cambiar la cantidad de medicamento presente en el cuerpo. La información obtenida en este estudio nos ayudará a encontrar cuál es la dosis correcta (cantidad) de raltegravir que se debe administrar a los bebés para evitar que se contagien con el VIH. ¿QUÉ TENGO QUE HACER YO Y QUÉ TIENE QUE HACER MI BEBÉ COMO PARTE DE ESTE ESTUDIO? Su participación en este estudio es mínima. Lo único que se hará con usted es revisar sus registros médicos, a menos que sea necesario extraerle sangre para ver si tiene el VIH. Su bebé comenzará a recibir raltegravir en agua, por la boca, dentro de las 48 horas posteriores al nacimiento, y continuará tomando este medicamento todos los días durante 6 semanas. El personal del estudio le dará instrucciones sobre cómo darle el medicamento a su bebé. El personal del estudio lo llamará antes de que su bebé tome su dosis de raltegravir para asegurarse de que usted comprende cómo tiene que dar el medicamento a su bebé, y lo llamará varias veces durante el estudio para controlar si aparece cualquier efecto malo. Después de que su bebé tome raltegravir, se obtendrán muestras de sangre en diferentes momentos para medir la cantidad de medicamento presente en el cuerpo de su bebé en estos momentos diferentes. Las muestras de sangre se enviarán a la University of Alabama en EE. UU. para su análisis. Su bebé también tomará otros medicamentos anti-VIH recetados por su médico, que comenzarán a administrarse poco después del nacimiento del bebé. El estudio proporcionará el raltegravir para su bebé pero no suministrará ningún otro medicamento anti-VIH. Visita de selección para ver si usted puede participar en este estudio 

Si acepta participar en este estudio, necesitamos asegurarnos de que reúne las condiciones para incluirla en el mismo. Obtendremos información sobre usted, por ejemplo su edad y raza. Examinaremos sus registros médicos y le haremos preguntas sobre su embarazo, el nacimiento de su bebé y qué medicamentos está tomando usted. Esta revisión de sus registros médicos puede hacerse mientras está embarazada o durante las 48 horas posteriores al nacimiento de su bebé. Si su estado con respecto al VIH es desconocido en el momento del parto de su bebé, se le hará una extracción de sangre para detectar si usted tiene el VIH. Para la prueba del VIH se necesitan 6 mL de sangre (un poco más de 1 cucharadita). Usted estará en este estudio hasta que se le dé el alta de la unidad de trabajo de parto y parto, pero no se harán otras pruebas.

Visitas del estudio para el bebé 

Si permite que su bebé participe en este estudio, le haremos al bebé algunas pruebas para asegurarnos de que su bebé reúne los requisitos para participar en este estudio. Algunas de las visitas del estudio tendrán lugar mientras su bebé todavía esté en el hospital. Dentro de las 48 horas posteriores al nacimiento, le preguntaremos cómo ha estado su bebé, si ha estado enfermo y si ha tomado

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IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 Página 3 de 11 algún medicamento. Le haremos un examen físico que incluya la determinación de la talla, el peso, el sexo y la raza. Le haremos unos análisis de sangre de rutina para evaluar sus células sanguíneas del bebé y examinar la función del hígado y los riñones. Le extraeremos sangre al bebé para una prueba del VIH si no se le hizo antes como parte de su atención médica de rutina. La cantidad total de sangre por extraer en esta visita será de 1,5-4,9 mL (menos de ½ a 1 cucharadita), lo que dependerá de las pruebas que se hagan. Si los resultados de estas pruebas son normales, su bebé continuará en este estudio y comenzará a tomar raltegravir, que se administrará todos los días hasta que su bebé tenga 6 semanas de vida. Si se determina que su bebé tiene el VIH, cada tres meses y hasta que tenga 24 semanas de vida se le extraerán 3,5 mL de sangre (un poco más de ½ cucharadita) para análisis de rutina, y para examinar cómo está funcionando su sistema inmunitario y controlar la cantidad de VIH presente en su sangre. También se le extraerá sangre en una única ocasión durante el estudio para ver si los medicamentos que su bebé está tomando funcionan para su tipo de VIH. Para esta prueba se le extraerá un total 2 mL (½ cucharadita) de sangre. En una sola ocasión durante el estudio se le extraerá a su bebé una gota de sangre para examinar su ADN (genes) y ver el modo en que el ADN participa en la degradación del raltegravir. Algunas personas degradan los medicamentos de manera diferente, según el ADN que tienen, y esto puede cambiar la cantidad de medicamento presente en el cuerpo. Usted puede decidir que no quiere que se analice el ADN de su bebé. Aun si usted decide esto, su bebé podrá seguir participando en este estudio. Por favor lea cuidadosamente la siguiente declaración y escriba sus iniciales en el espacio apropiado que se muestra a continuación: Acepto que se analice el ADN de mi bebé. Sí_______ No_________ Iniciales ________ Fecha ________ Cuando su bebé tenga 3-4 días de vida le preguntaremos cómo estuvo su bebé, si ha estado enfermo y si ha tomado algún medicamento. Le haremos un examen físico a su bebé que incluya la medición de la talla, el peso, el perímetro cefálico, la temperatura, la presión arterial y las frecuencias cardíaca y respiratoria. Le haremos unos análisis de sangre de rutina para evaluar sus células sanguíneas del bebé y examinar la función del hígado y los riñones. Le extraeremos 0,25 mL (1/16 cucharadita) de sangre para medir la cantidad de raltegravir presente en su cuerpo. Estas muestras de sangre se obtendrán de la vena o del talón de su bebé. Para todos estos análisis se extraerá un total 1,25 mL de sangre (menos de 1/3 cucharadita). Cuando su bebé tenga 14 días de vida, le pediremos que lo traiga a la clínica para visitas adicionales. Le pediremos que no le dé el raltegravir a su bebé esa mañana, sino que traiga el medicamento con usted a la visita. Le preguntaremos cómo ha estado su bebé, si ha estado enfermo y si ha tomado algún medicamento. Le haremos un examen físico a su bebé que incluya la medición de la talla, el peso, el perímetro cefálico, la temperatura, la presión arterial y las frecuencias cardíaca y respiratoria. Le haremos unos análisis de sangre de rutina para evaluar

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IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 Página 4 de 11 sus células sanguíneas del bebé y examinar la función del hígado y los riñones. Antes de darle la primera dosis de raltegravir a su bebé, le haremos una extracción de sangre de la vena o del talón para controlar la cantidad de raltegravir presente en el cuerpo de su bebé. Una vez que se hayan hecho estas extracciones para análisis, se le dará a su bebé la dosis de raltegravir en la clínica. Volveremos a extraerle sangre 1-2 horas, 4-8 horas y 12 horas después de que su bebé haya tomado raltegravir, para medir la cantidad de raltegravir presente en su cuerpo. En cada una de estos momentos, extraeremos 0,25 mL (1/16 de una cucharadita) de sangre. Después de la extracción de sangre a las 12 horas, usted y su bebé se podrán ir a su casa, PERO usted deberá volver a traer a su bebé a la clínica a la mañana siguiente para que le extraigan una muestra de sangre adicional 24 horas después de que su bebé haya tomado raltegravir. El personal del estudio le dirá a qué hora necesita estar en la clínica para la obtención de la muestra de sangre de las 24 horas y también le recordará que no debe darle el medicamento en su casa sino que debe traerlo a la clínica para que se lo den en la clínica después de haberle hecho la extracción de sangre de las 24 horas. Para todos estos análisis se extraerá un total de 2,75 mL de sangre (un poco más de 1/2 cucharadita). Cuando su bebé tenga 28 días de vida, se harán nuevamente los mismos procedimientos que se hicieron cuando su bebé tenía 14 días de vida. Para todos estos análisis se extraerá un total de 2,75 mL de sangre (un poco más de 1/2 cucharadita). Cuando su bebé tenga 6 semanas de vida le preguntaremos cómo ha estado su bebé, si ha estado enfermo y si ha tomado algún medicamento. Le haremos un examen físico a su bebé que incluya la medición de la talla, el peso, el perímetro cefálico, la temperatura, la presión arterial y las frecuencias cardíaca y respiratoria. Le haremos unos análisis de sangre de rutina para evaluar sus células sanguíneas del bebé y examinar la función del hígado y los riñones. Se le extraerá sangre a su bebé para una prueba de detección del VIH. Le extraeremos una muestra más de sangre para medir la cantidad de raltegravir presente en el cuerpo de su bebé. Estas muestras de sangre se obtendrán de la vena o del talón de su bebé. Para estas pruebas se le extraerá a su bebé un total de 2,5-4,5 mL (½ a 1 cucharadita), según la cantidad de sangre que se necesite. Cuando su bebé tenga 8-10 y 24 semanas de vida le preguntaremos cómo ha estado su bebé, si ha estado enfermo y si ha tomado algún medicamento. Le haremos un examen físico a su bebé que incluya la medición de la talla, el peso, el perímetro cefálico, la temperatura, la presión arterial y las frecuencias cardíaca y respiratoria. Le haremos unos análisis de sangre de rutina para evaluar sus células sanguíneas del bebé y examinar la función del hígado y los riñones. Estas muestras de sangre se obtendrán de la vena o del talón de su bebé. En cada una de estas visitas se extraerá un total 1,5 mL de sangre (1/3 de cucharadita). Cuando su bebé tenga 24 semanas de vida, se le extraerá nuevamente sangre para una prueba de detección del VIH. Para esta prueba se extraerá un total de 1-3 mL (menos de 1 cucharadita).

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IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 Página 5 de 11 Su bebé dejará de tomar raltegravir cuando tenga 6 meses (24 semanas) de vida y la participación de su bebé en este estudio concluirá.

¿CUÁNTAS PERSONAS PARTICIPARÁN EN ESTE ESTUDIO? En este estudio participarán unas 50 mujeres infectadas por el VIH y sus bebés. ¿CUÁNTO TIEMPO PERMANECERÉ O PERMANECERÁ MI BEBÉ EN ESTE ESTUDIO? Usted estará en este estudio solamente hasta que reciba el alta de la unidad de trabajo de parto y de parto. Su bebé participará en este estudio hasta que tenga 6 meses de edad (24 semanas). ¿POR QUÉ PODRÍA EL MÉDICO RETIRARME/RETIRAR A MI BEBÉ DEL ESTUDIO ANTICIPADAMENTE? El médico podría tener que retirarla a usted o a su bebé del estudio anticipadamente, sin su permiso, por las siguientes razones. Si esto ocurriera, no se recogerá más información ni se harán más visitas al estudio ni pruebas de laboratorio.  El estudio es cancelado por la red IMPAACT, los Institutos Nacionales de Salud, la Oficina para la Protección de los Sujetos de Investigación Humanos, la Administración de Fármacos y Alimentos de EE. UU., el Comité de Revisión Institucional (CRI) o Comité de Ética (CE), los patrocinadores farmacéuticos y otras agencias gubernamentales. Un CRI/CE es un comité que vigila la seguridad y los derechos de los participantes en investigaciones.  Usted/su bebé no puede asistir a las visitas que requiere el estudio.  El investigador determina que continuar la participación sería perjudicial para la salud o bienestar suyo o de su bebé.  Mientras está en este estudio su bebé requiere tratamiento con medicamentos no permitidos. SI MI BEBÉ TIENE QUE DEJAR DE TOMAR DE FORMA PERMANENTE EL MEDICAMENTO PROPORCIONADO POR EL ESTUDIO, O UNA VEZ QUE MI BEBÉ DEJE EL ESTUDIO, ¿CÓMO SE PROPORCIONARÁ EL MEDICAMENTO DEL ESTUDIO? Durante el estudio: Si su bebé tiene que dejar de tomar el medicamento del estudio antes de que el estudio finalice, se le pedirá que permita que su bebé continúe en el estudio y asista a las visitas regulares del estudio hasta que tenga 24 semanas de vida, para asegurar que su bebé sigue estando bien. Si usted decide que no quiere que su bebé continúe asistiendo a las visitas regulares del estudio, se le pedirá que permita que acuda a una visita final. En esta visita

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 Página 6 de 11 final, se hará una revisión de los registros médicos de su bebé y un examen físico, pero no se hará ninguna extracción de sangre. Después del estudio: Una vez que su bebé concluya su participación en el estudio, si su médico decide que debe continuar recibiendo el medicamento del estudio, un programa separado patrocinado por la compañía farmacéutica que fabrica el medicamento del estudio le proporcionará el medicamento a su bebé. El personal del estudio hablará con usted sobre cómo hacer para seguir teniendo acceso al medicamento del estudio para su bebé. ¿CUÁLES SON LOS RIESGOS DEL ESTUDIO? Descargo de responsabilidad general Los medicamentos utilizados en este estudio pueden tener efectos secundarios, algunos de los cuales se enumeran a continuación. Tenga presente que estas listas no incluyen todos los efectos secundarios observados con estos medicamentos. Estas listas incluyen los efectos secundarios más graves o comunes, que tienen una relación conocida o posible con los medicamentos. Si tiene cualquier pregunta sobre otros efectos secundarios de los medicamentos, por favor pregúntele al personal médico de su centro. Hay un riesgo que su bebé desarrolle resistencia al medicamento del estudio. Esto significa que el virus puede crecer y multiplicarse incluso si su bebé está tomando el medicamento del estudio. Uso de combinaciones de medicamentos antirretrovirales Síndrome de reconstitución inmune: en algunas personas con infección por VIH avanzada, pueden presentarse síntomas causados por otras infecciones o pueden presentarse ciertas enfermedades inmediatamente después de iniciar un tratamiento antiVIH con una combinación de medicamentos, pero esto también puede ocurrir más tarde. Algunos de estos síntomas puede poner en peligro la vida. Si su bebé comienza a tener nuevos síntomas, o si usted nota que los síntomas existentes empeoran tras comenzar el tratamiento antirretroviral, comuníqueselo a su médico de inmediato. El uso de combinaciones de medicamentos antirretrovirales potentes puede asociarse con una distribución anormal de la grasa corporal y atrofia. Algunos de los cambios corporales son:  Aumento del tejido graso alrededor del área de la cintura y estómago  Aumento del tejido graso en el dorso del cuello  Adelgazamiento de la cara, piernas y brazos  Agrandamiento de las mamas Inhibidor de la integrasa Raltegravir, (RAL, Isentress™) Merck & Co., Inc.

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 Página 7 de 11 Los siguientes efectos secundarios han sido asociados con el uso de raltegravir. Puede haber riesgos no previstos ya que esta es la primera vez que se administra raltegravir a bebés.  Erupción cutánea, que puede ser grave o potencialmente mortal. Póngase en contacto con su proveedor de atención médica de inmediato si su bebé presenta una erupción cutánea.  Náuseas  Dolor de cabeza  Cansancio  Debilidad  Dificultad para dormir  Dolor de estómago  Mareos  Depresión  Ideación suicida o actos suicidas, cambios en el comportamiento  Sensación de ansiedad, paranoia  Disminución de las células que contribuyen a la coagulación de la sangre (Recuento bajo de plaquetas)  Diarrea  Insuficiencia hepática  Torpeza y falta de coordinación  Sensibilidad muscular, debilidad o lesiones que pueden ser graves y producir insuficiencia renal. Dado que raltegravir ha sido estudiado fundamentalmente en adultos, no sabemos mucho cómo puede afectar a los bebés. Hasta la fecha no se ha observado ictericia del recién nacido (coloración amarillenta de la piel y de los ojos), pero podría ocurrir y se controla cuidadosamente en este estudio. Riesgos de las extracciones de sangre Las extracciones de sangre pueden causar cierta incomodidad, sangrado o formación de hematomas en el lugar de entrada de la aguja al cuerpo. Podría formarse un pequeño coágulo sanguíneo o podría producirse hinchazón en el sitio de extracción de sangre. Existe un pequeño riesgo de una infección menor en el sitio de extracción de sangre. La punción del talón puede causar cierta incomodidad, sangrado o formación de hematomas en el sitio de inserción de la aguja. Hay un pequeño riesgo de infección en el sitio de la punción del talón.

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 Página 8 de 11 ¿OBTENDRÉ ALGÚN BENEFICIO POR PARTICIPAR EN ESTE ESTUDIO? Usted puede beneficiarse por participar en este estudio al conocer el estado de su bebé con respecto al VIH por medio de las pruebas del VIH proporcionadas por el estudio. Su bebé podría beneficiarse por tomar raltegravir junto con otros medicamentos anti-VIH pero eso no se puede garantizar. Su bebé puede no beneficiarse por participar en este estudio. La información que se obtenga en este estudio podría ayudar a otras personas que tienen el VIH. ¿QUÉ OTRAS ALTERNATIVAS TENGO O TIENE MI BEBÉ APARTE DE ESTE ESTUDIO? Usted puede elegir no participar o no permitir que su bebé participe en este estudio. Puede retirarse usted o retirar a su bebé de este estudio en cualquier momento. Hable con su médico sobre las otras opciones disponibles para usted o para su bebé. ¿QUÉ PASA SI MI BEBÉ SUFRE UNA LESIÓN? Si su bebé sufre alguna lesión como resultado de su participación en este estudio, se le brindará tratamiento inmediato para las lesiones. Su compañía de seguros o usted deberán hacerse responsables de pagar el costo de este tratamiento. No hay un programa de compensación económica por parte de esta institución ni por parte de los Institutos Nacionales de Salud. No renuncia a ninguno de sus derechos legales al firmar este formulario de consentimiento. ¿HABRÁ CONFIDENCIALIDAD? Centros de EE.UU.: Para ayudar a proteger su privacidad, hemos obtenido un Certificado de Confidencialidad de los Institutos Nacionales de la Salud (National Institutes of Health). Con este Certificado, los investigadores no pueden ser obligados a divulgar información que pudiera identificarlos a usted o a su bebé, incluso mediante una citación judicial, en ningún procedimiento civil, penal, administrativo, legislativo o de otro tipo en el ámbito federal, estatal o local. Los investigadores utilizarán el Certificado para negarse a responder a todo pedido de información que pudiera identificarlos a usted o a su bebé, excepto según los casos indicados a continuación. El Certificado no puede ser usado para negarse a responder a una solicitud de información por parte del personal del gobierno de los Estados Unidos que se utilice para auditar o evaluar proyectos financiados por el gobierno federal o información que deba ser divulgada a fin de cumplir con los requisitos de la Administración de Fármacos y Alimentos. Las personas que pueden revisar los registros suyos o los de su bebé incluyen la Administración de Fármacos y Alimentos de EE. UU., la Oficina para la Protección de

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 Página 9 de 11 los Sujetos de Investigación Humanos, el CRI/CE del centro (ingrese el nombre del CRI/CE del centro), los Institutos Nacionales de la Salud, el personal del estudio, los monitores del estudio, compañías farmacéuticas que subvencionan al estudio y las personas por ellos designadas. Usted debe comprender que un Certificado de Confidencialidad no impide que usted o un miembro de su familia divulguen en forma voluntaria información sobre usted, su bebé o su participación o la de su bebé en esta investigación. Si una compañía de seguros, un empleador u otra persona obtiene su consentimiento por escrito para recibir información relacionada con la investigación, los investigadores no podrán recurrir al Certificado de confidencialidad para negarse a divulgar dicha información. Sitios fuera de los EE.UU.: Se hará todo lo posible para mantener la confidencialidad de su información personal y la de su bebé. No podemos garantizar un grado absoluto de confidencialidad. La información personal suya o de su bebé puede ser divulgada a terceros si así lo exige la ley. Las publicaciones que pudieran hacerse de los resultados de este estudio no usarán su nombre ni el nombre de su bebé ni los identificarán personalmente. Los registros suyos o de su bebé pueden ser revisados por la Administración de Fármacos y Alimentos de EE. UU., la Oficina para la Protección de los Sujetos de Investigación Humanos, el CRI/CE del centro (ingrese el nombre del CRI/CE del centro), los Institutos Nacionales de la Salud, el personal del estudio, los monitores del estudio, los representantes de la red IMPAACT y las compañías farmacéuticas que subvencionan al estudio y las personas por ellos designadas. ¿QUÉ COSTOS TENDRÉ YO? No habrá ningún costo para usted por las visitas, los exámenes, los análisis de sangre y el medicamento del estudio raltegravir. Sin embargo, el estudio no pagará el costo del parto de su bebé. Su participación en este estudio podría acarrearle gastos adicionales a usted y a su compañía de seguro. En algunos casos es posible que su compañía de seguro no pague estos costos porque usted o su bebé está participando en un estudio de investigación. [Nota para los centros: modifique o borre el texto relativo a la compañía de seguros según corresponda para su centro e inserte el texto apropiado sobre costos locales adicionales si es pertinente]. ¿CUALES SON MIS DERECHOS O LOS DERECHOS DE MI BEBÉ COMO PARTICIPANTE DE UNA INVESTIGACIÓN? La decisión de participar o no en este estudio es completamente voluntaria. Puede elegir no participar o no permitir que su bebé participe en este estudio o retirarse usted o retirar a su bebé del estudio en cualquier momento. Su decisión no tendrá ningún impacto en su participación o en la participación de su bebé en otros estudios realizados por los

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 Página 10 de 11 Institutos Nacionales de la Salud y no ocasionará ninguna penalización ni pérdida de los beneficios que le corresponden a usted o a su bebé. Le comunicaremos sobre nueva información obtenida en éste o en otros estudios que pudiera afectar a su salud o la de su bebé, su bienestar o el de su bebé, o su voluntad de permanecer en este estudio. Si quiere los resultados del estudio, hágaselo saber al personal del estudio. ¿QUÉ DEBO HACER SI TENGO PREGUNTAS O PROBLEMAS? Si tiene preguntas sobre el estudio o una lesión relacionada con el estudio, póngase en contacto con:  nombre del investigador o personal del estudio  número de teléfono de la persona arriba mencionada Si tiene preguntas acerca de sus derechos o los de su bebé como participante en una investigación, póngase en contacto con:  nombre o título de la persona en el Comité de Revisión Institucional (CRI) u otra organización adecuada para el centro del estudio  número de teléfono de la persona arriba mencionada

IMPAACT P1110 VERSIÓN 1.0 FINAL 10/12/12 Página 11 de 11 PÁGINA DE FIRMAS Si ha leído este formulario de consentimiento informado (o le ha sido explicado), si todas sus preguntas han sido respondidas y si usted acepta participar/permite que su bebé participe en este estudio, por favor firme abajo. ____________________________ ____________________________________ Tutor legal de la participante (en letra de imprenta) Firma del tutor legal y fecha (si corresponde) ____________________________ Padre (en letra de imprenta) (si corresponde)

____________________________________ Firma del padre y fecha (si corresponde)

________________________ Miembro del personal del estudio

____________________________________ Firma del miembro del personal del estudio y fecha