Linfoma de Hodgkin: Tratamiento de 1ª recaida y sucesivas Dr. J. Lavernia [email protected]

Servicio Oncología Médica. I.V.O. Valencia 05 Abril 2014

LH: TRATAMIENTO 1ª RECAIDA Y SUCESIVAS Introducción

• • • •

USA + Europa: 20.000 casos nuevos/año Supervivencia global: 80% En todos los estadios: 25% recaidas En pacientes con Enf avanzada: recaidas 3040% • Enfermedad refractaria primaria: 15-28%

LH: TRATAMIENTO 1ª RECAIDA Y SUCESIVAS Introducción

• • • •

USA + Europa: 20.000 casos nuevos/año Supervivencia global: 80% En todos los estadios: 25% recaidas En pacientes con Enf avanzada: recaidas 3040% • Enfermedad refractaria primaria: 15-28%

LH: TRATAMIENTO 1ª RECAIDA Y SUCESIVAS • Enfermedad en Recaída (RL): aquella enfermedad que reaparece después de una remisión completa previa tras el tratamiento inicial

• Enfermedad Refractaria p primaria ((RF): ) enfermedad que persiste, sin haber alcanzado la remisión completa en ningún momento con el tratamiento inicial

• Enfermedad Quimiosensible: aquella enfermedad que responde parcial o totalmente al tratamiento quimioterápico

Transplante alogénico (alotransplante) Administración de stem cells que provienen de un donante, genéticamente, similar pero no idéntico, emparentado o no

Transplante autólogo (ATSP, ASCT, autotransplante) Administración de stem cells obtenidas del propio paciente

Transplante alogénico (alotransplante) Administración de stem cells que provienen de un donante, genéticamente, similar pero no idéntico, emparentado o no

Transplante autólogo (ATSP, ASCT, autotransplante) Administración de stem cells obtenidas del propio paciente

Transplante alogénico (alotransplante) Administración de stem cells que provienen de un donante, genéticamente, similar pero no idéntico, emparentado o no

Transplante autólogo (ATSP, ASCT, autotransplante) Administración de stem cells obtenidas del propio paciente

Transplante en tandem Es el que se efectúa después de 2 ciclos seguidos de QTHD

Transplante alogénico (alotransplante) Administración de stem cells que provienen de un donante, genéticamente, similar pero no idéntico, emparentado o no

Transplante autólogo (ATSP, ASCT, autotransplante) Administración de stem cells obtenidas del propio paciente

Transplante en tandem Es el que se efectúa después de 2 ciclos seguidos de QTHD Minitransplante (RITtransplante de intensisdad reducida) Es un tipo de transplante alogénico que utiliza “dosis medias” de QT

LH: TRATAMIENTO 1ª RECAIDA Y SUCESIVAS Factores pronósticos

• • • • • • •

Presencia de Síntomas B¹·³·⁴·⁵ Enfermedad extranodal extranodal¹·³·⁴·⁵ Recaída precoz /duración RC2 líneas de tratamiento pretransplante² Presencia de enfermedad activa al ATSP²·³·⁵ ATSP Estadios III-IV¹·²·³·⁵ ATSP antes de 1992¹·² ¹Fermé C,, et al. J Clin Oncol 20: 467-473;; 2002 ²Sureda A, et al. J Clin Oncol 19: 1395-1404; 2001 ³Moskowitz CH, et al. Blood 97: 616-623; 2001 ⁴Reece DE, et al. Blood 83: 1193-1199; 1994 ⁵Brice o, et al. Bone Marrow Transplant: 20: 21-26; 1997

LH: TRATAMIENTO 1ª RECAIDA Y SUCESIVAS Factores pronósticos

• Enfermedad extranodal + Recaida < 12m Supervivencia a 4 años 43%

• Enfermedad nodal + Recaída > 12m Supervivencia a 4 años 93% Brice P, Bouabdallah R, Moreau P, et al. Bone Marrow Transplant 1997;20(1):21–6.

LH: TRATAMIENTO 1ª RECAIDA Y SUCESIVAS Factores pronósticos

• Indice pronóstico (GHSG): 1. Tiempo a la recaida (≤ 12m vs > 12 m) 2. Estadío clínico a la recaída (I-II vs III-IV) 3. Presencia de anemia (< 12gr/dl ♂ o < 10.5gr/dl ♀)

Josting A, Franklin J, May M, et al.. J Clin Oncol 2002;20(1):221–30

LH: TRATAMIENTO 1ª RECAIDA Y SUCESIVAS Factores pronósticos

• Indice pronóstico (GHSG): 1. Tiempo a la recaida (≤ 12m vs > 12 m) 83% 68%

2. Estadío clínico a la recaída (I-II vs III-IV) 44%

3. Presencia de anemia (< 12gr/dl32%♂ o < 10.5gr/dl ♀)

Josting A, Franklin J, May M, et al.. J Clin Oncol 2002;20(1):221–30

LH: TRATAMIENTO 1ª RECAIDA Y SUCESIVAS

LH: TRATAMIENTO 1ª RECAIDA Y SUCESIVAS

LH: TRATAMIENTO 1ª RECAIDA Y SUCESIVAS

LH: TRATAMIENTO 1ª RECAIDA Y SUCESIVAS QT Rescate/ATSP

• El tratamiento estándar de 1ª línea en RL y RF es la QT de inducción seguida altas dosis de QT + ATSP (HDT+ATSP)¹·² ¹² • La HDT-ATSP consigue una SLP ≈50% a 5 años • La causa más común de fallo al tratamiento de 1ª línea ea en e RL/RF / es laa PD³ • La supervivencia tras fallo a HDT-ATSP oscila entre 7 5 m y 25m 7,5 25m³·⁴ ¹Linch DC. Lancet. 1993; 341:1051–1054. [PubMed: 8096958] ²Schmitz N, Lancet. 2002; 359:2065–2071. [PubMed: 12086759] ³Vose JM. Blood. 1992; 80:2142–2148. [PubMed: 1356515] ⁴Lavoie JC,.Blood. 2005; 106:1473–1478. [PubMed: 15870180]

LH: TRATAMIENTO 1ª RECAIDA Y SUCESIVAS QT Rescate/ATSP

• La mayoría de los regímenes de rescate ofrecen un 60-80% de Respuestas Esquema

Nº Pacs

% Resp

% RC

Dexa-BEAM

55

60

29

mini-BEAM

55

84

51

ASHAP

56

70

34

DHAP

102

89

21

ICE

65

85

26

IGEV

91

81

54

GVD

91

70

19

GDP

34

62

10

Kadin M and Rathore B. Expert Opin Pharmacother 2010; 11: 2891-2906

LH: TRATAMIENTO 1ª RECAIDA Y SUCESIVAS QT Rescate/ASCT

• La mayoría de los regímenes de rescate ofrecen un 60-80% de Respuestas • En QT rescate, no hay EC randomizados que demuestren superioridad de un esquema frente a los demás

LH: TRATAMIENTO 1ª RECAIDA Y SUCESIVAS QT Rescate/ASCT

• La mayoría de los regímenes ofrecen un 60-80% de Respuestas • En QT rescate, no hay EC randomizados que demuestren superioridad de un esquema frente a los demás ac o de más ás impacto pac o een eel resultado esu ado tras as ATSP S es • El factor la eficacia de la QT de rescate Supervivencia a 10 años

RC

RP

NR

72%

54%

11%

Sirohi B, et al. Ann Oncol 2008;19(7):1312–1319

LH: TRATAMIENTO 1ª RECAIDA Y SUCESIVAS QT Rescate/ASCT

• Sólo existen 2 EC que demuestran mayor beneficio de QT rescate + ATSP vs QT rescate o mini mini-BEAM BEAM vs BEAM BEAM-ASCT: ASCT:

SLE 3á 10% vs 53% 53%⁽¹⁾

((P=.025))

N=40

55%

BEAM/ASCT / SC o Dexa-BEAM x 2

RC/RP

SLE 3á⁽²⁾

N=161

Dexa-BEAM x 2

(P= .019)

34%

⁽¹⁾Linch DC, et al. Lancet 1993;341(8852):1051–1054 ⁽²⁾Schmitz N, et al. Lancet 2002;359(9323):2065–71

LH: TRATAMIENTO 1ª RECAIDA Y SUCESIVAS QT Rescate/ASCT

• Sólo existen 2 EC que demuestran mayor beneficio de QT rescate + ATSP vs QT rescate o mini mini-BEAM BEAM vs BEAM BEAM-ASCT: ASCT:

SLE 3á 10% vs 53% 53%⁽¹⁾

((P=.025))

N=40

55%

BEAM/ASCT / SC o Dexa-BEAM x 2

RC/RP

SLE 3á⁽²⁾

N=161

Dexa-BEAM x 2

(P= .019)

34%

No se observaron diferencias en SG en ninguno ⁽¹⁾Linch DC, et al. Lancet 1993;341(8852):1051–1054 ⁽²⁾Schmitz N, et al. Lancet 2002;359(9323):2065–71

LH: TRATAMIENTO 1ª RECAIDA Y SUCESIVAS QT Rescate/ASCT

• Sólo existen 2 EC que demuestran mayor beneficio de QT rescate + ATSP vs QT rescate • Múltiples estudios, no randomizados, demuestran que ATSP obtiene SLP 40% 40%-50% 50% y SG 50% 50%-60% 60%

Fermé C, et al. J Clin Oncol 2002;20(2):467–475 Stiff PJ, et al. Biol Blood Marrow Transplant 2003;9(8):529–39

LH: TRATAMIENTO 1ª RECAIDA Y SUCESIVAS QT Rescate/ASCT

• Sólo existen 2 EC que demuestran mayor beneficio de QT rescate + ATSP vs QT rescate • Múltiples estudios, no randomizados, demuestran que ATSP obtiene SLP 40% 40%-50% 50% y SG 50% 50%-60% 60% • Los pacientes con RF obtienen peores resultados

Fermé C, et al. J Clin Oncol 2002;20(2):467–475 Stiff PJ, et al. Biol Blood Marrow Transplant 2003;9(8):529–39

LH: TRATAMIENTO 1ª RECAIDA Y SUCESIVAS QT Rescate/ASCT

• Sólo existen 2 EC que demuestran mayor beneficio de QT rescate + ATSP vs QT rescate • Múltiples estudios, no randomizados, demuestran que ATSP obtiene SLP 40% 40%-50% 50% y SG 50% 50%-60% 60% • Los pacientes con RF obtienen peores respuestas • Factores F t que condicionan di i peores resultados lt d con ASCT ASCT: • • • • • •

Enfermedad Extranodal Recaída en múltiples localizaciones ECOG Síntomas B Múltiples recaídas previas Fermé C, et al. J Clin Oncol 2002;20(2):467–475 Recaídas en áreas irradiadas Stiff PJ, et al. Biol Blood Marrow Transplant 2003;9(8):529–39

LH: TRATAMIENTO 1ª RECAIDA Y SUCESIVAS Enfermedad en Recaída/Refractaria tras ASCT

• Las opciones de tratamiento tras fallo a HDT-ASCT se basan en¹·² – Quimioterapia: • • • •

– – – –

Combinaciones con Gemcitabina Bendamustina Rituximab Brentuximab Vedotin Brentuximab-Vedotin

Radioterapia 2⁰ HDT 2 HDT-ATSP/Transplante ATSP/Transplante en tandem Transplante de intensidad reducida (RIT) Nuevos fármacos ¹Moskowitz AJ. Br J Haematol 2009; 146(2): 158-163 ²Currin ES and Gopal AK. Korean J Hematol 2012; 47: 8-16

LH: TRATAMIENTO 1ª RECAIDA Y SUCESIVAS Enfermedad en Recaída/Refractaria tras ASCT

• Minitransplante/Transplante de Intensidad reducida (RIT) – Es una estrategia para evitar la elevada mortalidad del transplante alogénico mieloablativo (hasta 61%) – Ofrece < mortalidad (15%-30%) con posibilidad de > SLE en pacientes i d de mall pronóstico ó i con SG y SLP a 5 años: ñ 28% y 18%, respectivamente – Son necesarios EC randomizados para seleccionar los grupos que más se beneficiarán Richardson SE and McNamara C. Advances in haematology. Doi: 10.1155/2011/865870

LH: TRATAMIENTO 1ª RECAIDA Y SUCESIVAS Enfermedad en Recaída/Refractaria tras ASCT

• Transplante en tandem – Se utiliza con poca frecuencia – Existen algunas comunicaciones con resultados favorables para pacientes de muy alto riesgo – Algunos grupos lo defienden para pacientes de alto riesgo

Morschhauser F, et al. J Clin Oncol 2008; 26: 5980-5987 Brice P, et al. Ann Oncology 1999; 10: 1485-1488

LH: TRATAMIENTO 1ª RECAIDA Y SUCESIVAS Radioterapia

• Múltiples comunicaciones de casos/series cortas de pacientes tratados asistencialmente • Puede ser de gran utilidad en pacientes con • Areas de enfermedad residual tras el tratamiento • Recaídas localizadas • Tratamiento paliativo en enfermos politratados

• Puede permitir periodos de “descanso de tratamiento sistémico” sistémico

LH: TRATAMIENTO 1ª RECAIDA Y SUCESIVAS Gemcitabina

• En monoterapia: 39% de Respuestas • En combinación Esquema

n

Lineas previas

RG (%)

RC(%)

GVDox¹

91

>3 (70%)

79

19

GPD²

23

≥1

70

18

GCDR³

14

2 (1-5)

86

50

G: Gemcitabina, V: Vinorelbina, Dox: Doxo liposomal, P: CDDP, D: Dexametasona, C: CBDCA, R: Rituximab

¹Bartlett NL,et al Ann Oncol 2007;18:1071-9. ²Baetz T,et al. Ann Oncol 2003;14:1762-7. ³Gopal AK, et al.. Leuk Lymphoma 2010;51:1523-9.

LH: TRATAMIENTO 1ª RECAIDA Y SUCESIVAS Bendamustina(I)

LH: TRATAMIENTO 1ª RECAIDA Y SUCESIVAS Bendamustina(I)

LH: TRATAMIENTO 1ª RECAIDA Y SUCESIVAS Bendamustina(II)

LH: TRATAMIENTO 1ª RECAIDA Y SUCESIVAS Quimioterapia: Bendamustina(III)

Corazzelli G, et al. Efficacy and safety of bendamustine for the treatment of patients with recurring Hodgkin lymphoma British lymphoma. B iti h JJournall off Haematology H t l 2013 160 (2): 2013; (2) 207-215 207 215 • • • •

n= 41 Tto previos: 4 (ASCT 85%) Bendamustina 120 mg/m² d1-2/21-28 dias Respuestas: 58% (RC 31% + RP 27%) Supervivencia: LP 11m Global l b l 21m

LH: TRATAMIENTO 1ª RECAIDA Y SUCESIVAS Rituximab

• Ac monoclonal anti-CD20 • En pacientes con LH en RL post-ATSP: • Respuestas 20-30% (alguno alcanza RC) • Duración Respuesta 8 m • Mecanismo de acción no conocido. Relacionado con el microambiente?

• 22 pacs con LH en RL/RF (MDACC)¹: (MDACC) : • Edad media 35 años • ATSP 82% • Rituximab 375 mg/m²/w x 6 sem

RR: 22% (5/22). 1RC EE 36% (8/22) Duración R 7.8 m Ø Sint B en 6/7 ¹Younes A, et al. Cancer 2003;98:310 –314

LH: TRATAMIENTO 1ª RECAIDA Y SUCESIVAS Brentuximab vedotin (SGN35) Brentuximab-vedotin

• Fármaco formado por la unión de 3 componentes: 1. AC Monoclonal anti-CD30 2. Fármaco citostático, agente antimicrotúbulo: Monometil auristatina E (MMAE) 3. Linker

Senter PD. Curr Opin Chem Biol 2009;13:235–44

LH: TRATAMIENTO 1ª RECAIDA Y SUCESIVAS Brentuximab vedotin (SGN35) Brentuximab-vedotin

• Mecanismo de acción:

Gopal AK, et al. Abstr 4382. ASH December, 2013. New Orleans

LH: TRATAMIENTO 1ª RECAIDA Y SUCESIVAS Brentuximab vedotin (SGN35) Brentuximab-vedotin

CARACTERISTICAS

n=102

(%)

Sexo

♀54

53

ECOG 0 0-1 1

102

100

Refractarios a 1ª L

72

71

QTs previas

3.5

(rango 1-13) 1 13)

RT previa

67

66

ASCT

102

100

T° Rec post-Transpl

6.7 m

Edad mediana: 31 (15-77)

(rango 0-131)

LH: TRATAMIENTO 1ª RECAIDA Y SUCESIVAS Brentuximab vedotin (SGN35) Brentuximab-vedotin

• Tratamiento: – Brentuximab-Vedotin iv 1,8 mg/kg /21d máximo 16 ciclos

LH: TRATAMIENTO 1ª RECAIDA Y SUCESIVAS Brentuximab vedotin (SGN35) Brentuximab-vedotin

• Tratamiento: – Brentuximab-Vedotin iv 1,8 mg/kg /21d máximo 16 ciclos – Resultados • Respuestas: 75% (RC 34%, RP 41%) • PFS 5.6 m • Mediana duración RC: 20.5 m

LH: TRATAMIENTO 1ª RECAIDA Y SUCESIVAS Brentuximab vedotin (SGN35) Brentuximab-vedotin

• Tratamiento: – Brentuximab-Vedotin iv 1,8 mg/kg /21d máximo 16 ciclos – Resultados • Respuestas: 75% (RC 34%, RP 41%) • PFS 5.6 m • Mediana duración RC: 20.5 m

LH: TRATAMIENTO 1ª RECAIDA Y SUCESIVAS Brentuximab vedotin (SGN35) Brentuximab-vedotin

LH: TRATAMIENTO 1ª RECAIDA Y SUCESIVAS Brentuximab vedotin (SGN35) Brentuximab-vedotin

Brentuximab Vedotin en pacientes con LH en RL o RF. Actualización y seguimiento a 3 años del EC Fase II



Mediana SG: 40.5 m



Supervivencia a 3 años: 54%



50% de los pacientes siguen vivos con una mediana de 32.7 m (1.8-48.3) desde la 1ª dosis de BV,



18 pacientes siguen en remisión

Gopal AK, et al. Abstr 4382. ASH December, 2013. New Orleans

LH: TRATAMIENTO 1ª RECAIDA Y SUCESIVAS

• Pacientes seleccionados por un excelente pronóstico

• Pacientes no tributarios a QAD + TACPH • Pacientes P i de buen d b pronóstico ó i tratables bl con RT exclusiva l i que no comprometa un rescate con QAD + TACPH

Dr. A. Rueda

LH: TRATAMIENTO 1ª RECAIDA Y SUCESIVAS

• ¿Cómo ¿ deberíamos ordenar las diferentes líneas para obtener la máxima rentabilidad terapéutica?

LH: TRATAMIENTO 1ª RECAIDA Y SUCESIVAS

• ¿Cómo ¿ deberíamos ordenar las diferentes líneas para obtener la máxima rentabilidad terapéutica? • En la primera recaída, ¿no deberíamos plantearnos otras alternativas terapeúticas diferentes a la QTHD + ATSC?

LH: TRATAMIENTO 1ª RECAIDA Y SUCESIVAS

• ¿Cómo ¿ deberíamos ordenar las diferentes líneas para obtener la máxima rentabilidad terapéutica? • En la primera recaída, ¿no deberíamos plantearnos otras alternativas terapeúticas diferentes a la QTHD + ATSC? • ¿No ¿ deberíamos seleccionar en tratamiento de la recaída en función de los factores de riesgo?

gracias