Nuevas perspectivas en farmacoterapia de la obesidad Dr. Mauricio Barahona, MSc. Colegio de Médicos y Cirujanos 10 de agosto 2013

Nuevas perspectivas en farmacoterapia de la obesidad 1. Lo que tenemos

2. Lo que esperamos tener 3. Lo que debemos hacer

Nuevas perspectivas en farmacoterapia de la obesidad 1. Lo que tenemos

2. Lo que esperamos tener 3. Lo que debemos hacer

Historia de los fármacos antiobesidad Año

Fármaco

Efectos adversos

1893

Hormona tiroidea

Tirotoxicosis

1933

Dinitrofenol

Cataratas-neuropatías

1937

Anfetaminas

Adicción

1971

Aminorex

Hipertensión pulmonar

1997

Fenfluramina

Valvulopatías

2000

Fenilpropanolamina

Hemorragia intracerebral

2010

Sibutramina

Eventos cardiovasculares

Valenzuela, 2002. Obesidad. Segunda Edición, Editorial Mediterráneo, Chile

Fármacos antiobesidad de acción central

Anfetamina

Noradrenalina

Efedrina

Mazindol

Dopamina Dietilpropión Feniletilamina

Adrenalina

Fentermina

Sibutramina Fenproporex

Clobenzorex

Mecanismo de Acción de los Derivados de la Feniletilamina

Central

PÉRDIDA DE PESO

Lipolítico / Termogénico (β3)

Anorexigénico

Sacietógeno ATP Centro del hambre / Centro de la saciedad

Hipotálamo

Periférico

Adenilciclasa

Glicerol

TG

 3,5-AMPc Lipasa

 Oxidación de ácidos grasos CALOR

Sibutramina Saciedad β1 / 5HT2A/2C

Pérdida de peso Efecto termogénico

β3

S.T.O.R.M. Sibutramine Trial of Obesity Reduction and Maintenance

Peso corporal (lb.)

230

Pérdida

Mantenimiento del peso

de peso

Placebo

225

Sibutramina 10-20 mg/d

220 215 210 205 200 195

0

2

4

6

8

10

12 14 Meses

16 18 20 22

24

Aleatorización a los 6 meses en los que perdieron >5% de peso corporal. James, P. et al. The Lancet 2000; 356:2119-2125

Sibutramine Cardiovascular OUTcomes Trial 2010

Centros de SCOUT 297 centros - 16 países: 10,744 pacientes Number of Sites per Country

Europa

Mexico

Brasil

Austrália

Australia: Belgium: Brazil: Czech Republic: Denmark: France: Germany: Hungary: Italy: Mexico: Poland: Portugal: Romania: Slovakia: Spain: United Kingdom:

17 18 10 29 8 21 28 19 18 13 30 2 13 17 26 28

Inclusión: 3 grupos de riesgo pre-especificados SIN ECV

ECV Pre-existente

SIN DIABETES (con FR de ECV)

 HTA controlada

 Dislipidemia  Tabaquismo

ECV (sin DM) Cardiopatía coronariana  IAM previo  Angina  Stent  Nefropatia diabética con microalbuminúria ECV

 AVC no hemorrágico

 Nefropatia diabética o microalbuminuria

ECV + DM

Enfermedad Arterial Periférica  Angioplastia Percutánea  Amputación  Claudicación  Bypass arteria de MI

Ambos

A Favor de Sibutramina

A favor de Placebo N=4898 Sibutramina Placebo

N=4906

Eventos CV totales

11.4 %

10.0 %

IAM no fatal

4.1 %

3.2 %

AVC no fatal

2.6 %

1.9 %

Muerte cardiovascular

4.5 %

4.7 %

Muerte por cualquer causa

8.5 %

8.2 %

0.1

1

10

Placebo Rimonabant 5 mg Rimonabant 20 mg

* p 10%: 63%

-8

Sin cambios significativos en

-10

PAS, PAD, FC

-12

3 meses

Δ CINTURA Δ PESO

-14 -16 -18 Kang et al. (2010). Diabetes Obes Metab; 12 (10): 876-882.

Efectos en la presión arterial, frecuencia cardiaca , pérdida y mantenimiento de peso en terapia prolongada en farmacoterapia con fentermina para tramiento de la obesidad n= 300 12 meses

0

Basal

6 meses

12 meses

-2

14% normotensos

52% pre-hipertensos

-4

34% hipertensos

-6 -8

Δ PAS Δ PAD

-10 -12 -14 Hendricks et al. (2011). Diabetes Obes Metab; 19 (12): 2351-60.

Clobenzorex Central

Periférico Lipolítico

Hiporexigénico

ATP

Adenilciclasa

Triglicéridos

Hipotálamo Centro del hambre

 3,5-AMPc Lipasa

Hígado

 Triglicéridos

Glicerol

 Oxidación de ácidos grasos

Anorexígenos de acción central Contraindicaciones •Pacientes con enfermedad cardiovascular

•Hipertensión moderada a severa •Hipertensión no controlada •Glaucoma •Hipertiroidismo •Historia de abuso de drogas

•Hipersensibilidad a drogas simpáticomiméticas •Pacientes que han utilizado IMAO o IRSS en los últimos 14 días Ioannides-Demos et al. (2011). J Obes 2011: 179674.

Orlistat: Tetrahidrolipstatina (Streptomyces toxyricini)

Mecanismo de acción Inhibición de la lipasa pancreática  30% la absorción intestinal de la grasa ingerida

Triglicéridos

Colesterol y vitaminas solubles

Triglicéridos

Lipasa gastrointestinal

aprox.1/3 de la dieta de triglicéridos se excretan sin cambios por las heces, la absorción de colesterol y vitaminas solubles disminuye Lumen intestinal

XENDOS: Efecto de la terapia a largo plazo con Orlistat en el peso corporal Change in Placebo Orlistat

weight (kg) 0 -3

-4.1 kg

-6

-6.9 kg

-9

p30 ó >27 Kg/m2 con comorbilidades metabólicas  Activador de los receptores 2C para serotonina en hipotálamo  Efecto sacietógeno

 Pérdida de peso a 1 año: 3.0-3.7%

Nuevas Combinaciones de drogas Anti-Obesidad en ensayos clínicos Combinación

Nombre

Compañía

Fentermina + Topiramato

Qnexa®

Vivus

Bupropion + Naltrexona

Contrave®

Orexigen

Empatic® Bupropion + Zonisamida

Orexigen (Excalia®)

Pramlintide + Leptina

Amylin

Fentermina (7.5-15 mg) + Topiramato (46-92 mg) XR

(Qsymia®)  Aprobado FDA 17 julio, 2012I  MC >30 ó >27 Kg/m2 con comorbilidades metabólicas  Fentermina (anorexígeno) + Topiramato (anticonvulsivante y antimigrañoso)  Pérdida de peso a 1 año: 6.7-8.9%

Efecto de la terapia de 56 semanas con Qnexa® (fentermina + topiramato) en el peso corporal Placebo

Low-dose

Full-dose

Body Weight Change (%)

0 -2

-1.6% -2.5%

-4 -6

-5.1%

-7.0%

-8 -10 -12

ITT-LOCF Completers

-11.0%

-14 -16

-14.7% Vivus press release 9/09

Nuevas perspectivas en farmacoterapia de la obesidad 1. Lo que tenemos

2. Lo que esperamos tener 3. Lo que debemos hacer

Efecto aditivo de las terapias para la obesidad 0

Cambio de peso (%)

Medicación -5 Medicación + tx conductual -10

*

Medicación + tx conductual + dietoterapia

-15

*

-20 -25 0

2

*P