ARTÍCULOS ORIGINALES

Nueve reflejos primitivos en enfermos con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Resultados de un estudio caso-control Ivo W. Tremont-Lukats,* Gilda M. Teixeira,** Dimas E. Hernández*** Recepción: 09/06/98

aceptación: 17/06/98

Resumen

Summary

En este estudio de casos y controles estimamos la frecuencia de nueve reflejos primitivos (RP) en un grupo de enfermos con SIDA sin enfermedad neurológica previa. Setenta y ocho casos fueron evaluados y comparados con 81 controles seronegativos apareados por edad, sexo y grado de instrucción. Usamos un examen neurológico estandarizado que incluyó el Examen Mínimo del Estado Mental de Folstein (EMEM). 56% de los casos tuvo déficit cognoscitivo y reflejos primitivos. En general, los RP fueron entre 2-36 veces más frecuentes en los casos. Esta asociación fue más fuerte para los reflejos glabelar, de hociqueo y de Rossolimo. 92% de los casos tuvo ≥ 2 RP. 8% de los controles tuvo hasta 2 RP (p < 0.0001; intervalo de confianza de 95% (IC 95%): 68-100%). En 39 de 43 casos en quienes se efectuó punción lumbar no fue posible aislar germen oportunista alguno. Estos resultados sugieren que los RP están asociados al deterioro neurocognoscitivo en enfermos con SIDA sin enfermedad neurológica previa. Hacen falta estudios con análisis multivariante en Latinoamérica para identificar reflejos primitivos útiles como signos clínicos de disfunción neurocognoscitiva en la infección por el virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1).

Nine primitive reflexes in patients with acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). Results from a Case-Control Study. This study estimated the frequency and assessed the clinical value of nine primitive reflexes (PR) in 78 AIDS cases, comparing them with 81 matched, seronegative controls. All subjects were evaluated with a standardized neurologic examination that included a Mini-Mental State Exam (MMSE). Fifty-six percent had cognitive impairment and PR. Overall, PR were 236 times more frequent in cases. Such association was univariately stronger for the glabellar, snout, and Rossolimo signs. Ninety-two percent of cases had ≥ 2 PR vs. 8% of controls, who had up to 2 PR (p 17 años y la documentación de serorreactividad al VIH por ELISA (o Westem Blot si era necesario). La presencia de síntomas, la carga viral y la cuenta de células CD4 no se emplearon como requisitos de inclusión porque nuestra definición de infección por VIH y SIDA está ajustada al esquema clasificatorio de la Organización Mundial de la Salud (OMS).6 102

Los criterios de exclusión en nuestro estudio fueron: la presencia actual o historia anterior de desorden neurológico diferente a la atribuida a la infección por VIH o a patógenos oportunistas, y abuso de sustancias como alcohol, psicotrópicos y drogas recreacionales. Ninguno de los pacientes en este estudio tomaba antiretrovirales al ser examinados por primera vez. Varios estudios han demostrado que la disfunción neurocognoscitiva de muchos enfermos mejora al recibir antiretrovirales7 y no deseamos agregar un factor de confusión en la planificación del estudio. Todos los pacientes que estuvieron en condiciones de recibir tratamiento antiretroviral fueron tratados por lo menos con AZT despues del estudio. Todos los casos fueron referidos a un sólo investigador, quien no conocía el serostatus de los pacientes y tampoco tuvo acceso a las historias médicas. El examen neurológico lo estandarizamos incluyendo pares craneales, función motora, función sensitiva, marcha, coordinación, y una bateria de nueve reflejos primitivos. Estos reflejos fueron: Babinski, palmomentoniano, glabelar, hociqueo, chupeteo, nucocefálico, prensión, Rossolimo y el reflejo flexor de los dedos de la mano. La exploración e interpretación de los siete primeros se hizo como se describe en publicaciones anteriores.1,2,8 En nuestro trabajo, el término reflejo flexor de los dedos de la mano incluye a los signos descritos separadamente por Wartenberg Trömner y Hoffmann y que llevan los correspondientes epónimos. Cualesquiera de estos signos sugiere lesión de la vía piramidal por encima de C5-C6.9 Buscamos e interpretamos cada una de las variantes del reflejo flexor de los dedos según los métodos de exploración descritos por Haerer,9 Surós10 y el Diccionario de Ciencias Médicas Stedman.11 El reflejo de Rossolimo es el más conocido de los reflejos flexores plantares. Lo buscamos con el paciente en decúbito dorsal y los pies extendidos, percutiendo con el martillo de reflejos la superficie plantar a nivel de la articulación metatarsofalángica de todos los dedos y alternativamente percutiendo con el dedo índice el pulpejo de los dedos del pie. El signo de Rossolimo está presente con la flexión aislada o simultánea del primero, segundo, e incluso todos los dedos. La semiotecnia del signo de Rossolimo está en las referencias citadas para los reflejos flexores de los dedos de la mano.9-11 En Gac Méd Méx Vol.135 No. 2, 1999

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todos los reflejos primitivos incluidos las respuestas equívocas e inconsistentes fueron consideradas como negativas o ausentes. Un estudio piloto hecho para estandarizar estos reflejos tuvo una variabilidad interobservador buena con un coeficiente kappa de 0.65.12 El examen neurológico fue complementado con el examen mínimo del estado mental (EMEM), para la evaluación de cabecera de la función cognoscitiva. El EMEM fue realizado e interpretado de forma convencional según Roca.13 Así, aquellos pacientes con puntuación < 24 tienen deterioro cognoscitivo clínico y los enfermos con ≥ 24 son cognoscitivamente normales desde el punto de vista clínico. Hicimos punción lumbar sólo en aquellos casos con indicación clara y para descartar meningoencefalitis por patógenos oportunistas. En todas las muestras de líquido cefalorraquídeo (LCR) se determinaron: número de células y cuenta diferencial, niveles de proteína y glucosa, VDRL, frotis con tinta china para identificar Criptococcus neoformans, y cultivos para bacterias aerobias, hongos, y Mycobacterium tuberculosis. Grupo control Usamos un grupo seleccionado consecutivamente de 81 controles seronegativos para VIH1.Todos ellos estaban en buen estado de salud, no tenían historia de abuso de sustancias, no tenían factores de riesgo para infección por VIH y estaban apareados por edad, sexo y nivel educacional con los casos. El diseño inicial del estudio contempló comparar la ocurrencia de reflejos primitivos en sujetos sanos y enfermos con infección avanzada por VIH-1 como etapa inicial. Para el momento en que analizamos los resultados de esta investigación, una segunda serie de casos y controles, esta vez compuesta por sujetos con infección por VIH con y sin SIDA había finalizado la etapa de recolección de datos. Análisis estadístico Todos los reflejos primitivos y la puntuación del EMEM fueron tratados como variables dependientes binarias. La serorreactividad al VIH-1 fue la variable independiente bajo la hipótesis nula de Gac Méd Méx Vol.135 No. 2, 1999

que no había diferencia en la frecuencia de cada reflejo primitivo, o en el puntaje del EMEM entre casos y controles. Probamos la hipótesis usando la prueba chi cuadrada (χ2) con corrección de Yates o la prueba de McNemar donde fuese apropiado. Consideramos estadísticamente significativos valores de p de una cola igual o menor a 0.01. Como medidas de asociación de riesgo usamos la razón de riesgo cruzado (RRC) y el intervalo de confianza (IC) de 95% de la diferencia entre proporciones. El valor de cada reflejo primitivo es calibrado en este trabajo por la razón de riesgo cruzado y el IC 95%, no sólo por el valor de p.

Resultados La edad mediana de los casos fue de 34 años (rango: 18-57 años). Ocho por ciento eran mujeres; 60% eran homo-o bisexuales; 30% eran heterosexuales; 1% era hemofílico y ninguno usó drogas intravenosas. 90% tuvo por lo menos infección oportunista en una ocasión o sarcoma de Kaposi, mientras el resto estaba asintomático cuando fueron evaluados por primera vez para el estudio. Noventa y cinco por ciento estaba en el estadio cuatro de infección por el VIH-1 según la OMS, y 5% en el estadio tres de la misma clasificación. Casi todos fueron vistos en salas de hospitalización (94%) y sólo nueve (11. 5%) reportaron síntomas neurológicos al ser admitidos. Encontramos reflejos primitivos en 98% de los casos (77/78), seguido por temblor (29%), hiperreflexia (27%), retinitis (21%), ataxia (19%), incoordinación (18%), y paraparesia (6%). Basados en la presencia de otros signos neurológicos además de los reflejos primitivos, pudimos distinguir dos subgrupos: el primero (n = 44, 56%) tuvo reflejos primitivos más otros signos neurológicos; el segundo (n = 33, 42%) unicamente presentó reflejos primitivos. No hubo diferencia significativa en la puntuación del EMEM entre ambos subgrupos, si bien hubo una mayor tendencia en el grupo con reflejos primitivos y otros hallazgos neurológicos a tener una puntuación inferior (RRC: 3.2; P = 0.07; IC 95%: -3% a 41%). Sólo un caso fue neurológicamente normal cuando se examinó por primera vez. Este fue un hombre bisexual de 21 años con tuberculosis ganglionar que desarrolló 103

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sarcoma de Kaposi. Tres meses después fue readmitido, esta vez detectamos movimientos alternantes lentos, temblor, marcha atáxica y reflejos de chupeteo, glabelar y palmomentoniano. Veintisiete de 75 casos (36%) tuvieron < 24 en el EMEM, lo cual es consistente, con disfunción cortical difusa. Las áreas más comunmente afectadas fueron la habilidad para calcular, la atención y la memoria de corto plazo. Todos los casos con baja puntuación en el EMEM tuvieron al menos dos reflejos primitivos, mientras que todos los controles registraron una puntuación mayor o igual a 29. Es relevante enfatizar que los casos tuvieron una mayor probabilidad de tener baja puntuación en el EMEM ( p < 0.000 1; RRC: 48). Figura 1. Nosotros evaluamos la contribución individual de cada reflejo primitivo en casos y controles. En general, los reflejos primitivos fueron entre 2 y 36 veces más frecuentes entre los casos (Cuadro I). El reflejo nucocefálico fue una rareza y lo hallamos en un sólo paciente con demencia franca. El reflejo glabelar se demostró en todos menos uno de los casos, pero también estuvo presente en 31% de los controles. También hallamos el reflejo palmomentoniano en 13% de los controles. A diferencia del reflejo palmomentoniano en los casos, la res-

puesta en los controles fue simétrica y agotable. Los reflejos de Rossolimo y de hociqueo fueron muy frecuentes en los casos y raros en los controles. Asimismo, los signos de Babinski, presión, flexor de los dedos de la mano y de succión estuvieron ausentes o fueron excepcionalmente raros entre los controles. Todos los reflejos primitivos con excepción del reflejo nucocefálico estuvieron estadísticamente asociados al grupo con infección por VIH (Cuadro I). El grado de asociación fue mayor para el reflejo glabelar seguido en orden descendiente por los reflejos de hociqueo, Rossolimo, el flexor de los dedos de la mano, palmomentoniano, Babinski, succión y el signo de prensión. También comparamos a casos y controles de acuerdo con el número de reflejos primitivos; 92% de los casos tuvo dos o más reflejos primitivos mientras sólo 8% de los controles tuvo hasta dos de esto signos. Ningún control tuvo más de dos reflejos primitivos. El análisis del líquido cefalorraquídeo fue posible en 43 casos. En 10% se reportó pleocitosis leve, en 18% hiperproteinorraquia y en 2.5% hipoglucorraquia. Fue posible aislar C. neoformans en dos casos, S. typhi en un caso y T. gondii en otro enfermo.

Figura 1. Proporción de casos y controles con reflejos primitivos. Los números en o alrededor de las barras indican porcentajes.

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Discusión Existe ambigüedad en la literatura en cuanto al uso de los términos reflejos primitivos, signos de liberación frontal, reflejos patológicos y reflejos piramidales. Aunque algunos autores9 consideran a los signos piramidales separadamente de los signos de liberación frontal, todas son respuestas reflejas presentes en algun momento del desarrollo fetal,1,2 por esta razón preferimos agruparlos como reflejos primitivos. Todavía se discute mucho sobre la importancia clínica de los reflejos primitivos. Este debate se extiende también a la infección del SNC por el VIH1. Teschke fue uno de los primeros autores en proponer que los reflejos primitivos eran marcadores de demencia inminente en pacientes con SIDA.14 Price y Brew los incluyeron en su clasificación del complejo demencial como signos “equívocos” o “blandos” de demencia.15 Algunas series de casos y controles han encontrado una mayor frecuencia de reflejos primitivos en pacientes seropositivos pero otros no.16-19 Más recientemente, el estudio de la OMS y las cohortes de homosexuales y usuarios de drogas endovenosas seguidos por Marder y su grupo, han demostrado que los reflejos primitivos son signos independientes de disfunción neuro-

cognoscitiva.20-22 Estos últimos estudios apoyan la relevancia de ciertos signos primitivos en los trastornos neuropsiquiátricos asociados a la infección por VIH-1, si bien no está claro si cierto(s) reflejo(s) pueden ser más útiles que otros desde el punto de vista diagnóstico. Los reflejos primitivos pueden preceder o aparecer concurrentemente con el progresivo deterioro cognoscitivo en la infección por VIH. En nuestro estudio, 36% de los casos cumplieron los criterios recomendados para el diagnóstico de un posible complejo cognoscitivo/motor menor asociado al VIH-1.23 Esta estimación se basa en la presencia de signos motores más la existencia de disfunción cognoscitiva. Nuestras conclusiones están limitadas por la falta de estratificación según el estado funcional (performance status) y por la variabilidad interobservador de los reflejos primitivos. Sin embargo, nosotros disminuimos el sesgo pues ajustamos la tasa de concordancia para todos los reflejos primitivos en un estudio piloto con una variabilidad interobservador aceptable.12 Los hallazgos del LCR fueron inespecíficos. Los cuatro casos de meningoencefalitis por patógenos oportunistas en esta serie, no pueden explicar por sí solos la alta frecuencia de anormalidades neurológicas en todos los casos.

Cuadro I. Reflejos primitivos en 78 pacientes con infección avanzada por VIH-1 comparados con 78 controles seronegativos sanos Signoa Glabelar Hociqueo Chupeteoe Palmomentoniano Presión Nucocefálicoe Babinski RFMf Rossolimo

χ2

p

72.4 71.9 14.9 18 6.4 0.0 15.7 23.5 51.5