Pacientes recién diagnosticados de HTA. ¿Mejor antihipertensivos en monoterapia o en combinación?

Javier Garjó Garjón Parra Sº Gestió Gestión Prestació Prestación Farmacé Farmacéutica

Abril 2016

No tengo conflictos de interés relacionados con esta presentación

INTRODUCCIÓN

Misión: Promover la toma de decisiones sobre la salud informadas por la evidencia mediante la producción de revisiones sistemáticas de alta calidad, relevantes y accesibles y de otra evidencia sintetizada de la investigación

Grupo Cochrane Navarra Juan Erviti

Javier Gorricho

Mª del Mar Malón

Javier Garjón

Rodolfo Montoya

Miguel Ángel Imízcoz

Mª Concepción Celaya

Antonio López Ana Azparren

Lourdes Muruzábal

Mª José Áriz

Idoia Gaminde

José Javier Elizondo

Cochrane Hypertension Group James M Wright

Ciprian Jauca

Douglas Salzwedel

Universidad de Zaragoza Carlos Aibar

Otros Agustín Ciapponi

Demian Glujovsky

Annalisa Perna

Roland Asmar

INTRODUCCIÓN

La hipertensión arterial: problema de salud pública

PAS ≥ 140 mmHg o PAD ≥ 90 mmHg


Segundo factor de riesgo para la carga global de enfermedad:




45% de las muertes por cardiopatías 51% de las muertes por ictus 9,6% de la pérdida de años de vida ajustados por discapacidad

INTRODUCCIÓN

Prevalencia en España 19% mayores 15 años (ENS 2011-12)

o

25% mayores 18 años (OMS 2014)

o

33% mayores 18 años (estudio ENRICA 200810)

o

45% entre 35 y 84 años (estudio RIVANA 20045)

o

INTRODUCCIÓN

INTRODUCCIÓN


¿Se debe comenzar con la terapia con un solo fármaco e intensificar la dosis?
Si falla ¿cambiar a otro fármaco o añadir uno nuevo?
¿Hay que empezar con dos o más medicamentos?

INTRODUCCIÓN

INTRODUCCIÓN

•

•

Monoterapia • Hipertensión leve y • Bajo o moderado riesgo cardiovascular Combinación • Hipertensión grado 2 ó 3, o • PAS 20 mmHg o PAD 10 mmHg por encima del objetivo o • Riesgo cardiovascular elevado NO BASADO EN ENSAYOS CLÍNICOS

INTRODUCCIÓN


Recomiendan considerar rutinariamente la combinación como terapia inicial
Ensayos de 4 a 15 semanas
Sólo variables subrogadas
Aplican las reducciones de PA obtenidas en estudios a corto plazo a las reducciones de eventos de estudios observacionales largos

Wald 2009. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med; 122: 290-300 ⁠Law 2003. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials. BMJ;326:1427

INTRODUCCIÓN

JAMA. 2014;311(5):507-520. doi:10.1001/jama.2013.284427

• Empezar con monoterapia, titular según la respuesta hasta la dosis máxima • Empezar con monoterapia y, según la respuesta, añadir un segundo fármaco • Empezar con dos fármacos NO SE SABE QUÉ ES MEJOR

INTRODUCCIÓN

¿Dos mejor que uno?


Añadir ARAII o aliskiren a IECA redujo más la PA
No mejores resultados cardiovasculares
Más efectos adversos

INTRODUCCIÓN

ESH/ESC 2007

INTRODUCCIÓN

ESH/ESC 2013

¿Dos mejor que uno? • Estudio observacional PARTAGE • Mayores de 80 años en residencias de ancianos • En pacientes con TAS >130 mmHg el uso de combinación de antihipertensivos se asoció a aumento de mortalidad

MATERIAL Y METODOS

Objetivos • Determinar si existen diferencias en los resultados clínicos entre la monoterapia y el tratamiento combinado cuando se utilizan como tratamiento inicial para la hipertensión primaria • Evaluar la calidad de la evidencia disponible sobre la cuestión

Población Intervención Comparador resultadO eStudios

MATERIAL Y METODOS

Pacientes • Hipertensión primaria • Al menos 18 años de edad • PAS ≥ 140 mmHg o PAD ≥ 90 mmHg (≥130/80 mmHg en los diabéticos)

MATERIAL Y METODOS

Intervención: Terapia combinada: tratamiento inicial con dos fármacos antihipertensivos

Control: Monoterapia: tratamiento inicial con un fármaco antihipertensivo

MATERIAL Y METODOS

Resultados evaluados e importancia para la toma de decisiones • • • • •

Mortalidad: crítica Mortalidad de causa cardiovascular: crítica Eventos cardiovasculares: crítica Eventos adversos graves: crítica Abandonos debidos a los efectos adversos: importante/ no crítica • Control de la presión arterial: no importante • Cambio de la presión arterial sistólica y diastólica desde la basal: no importante

MATERIAL Y METODOS

Estudios •Ensayos clínicos aleatorizados, controlados, doble ciego. •Al menos un año de seguimiento •50 o más participantes por grupo •Presentar datos para al menos uno de los resultados primarios

MATERIAL Y METODOS

MATERIAL Y METODOS

6695 registros evaluados tras primer cribado

MATERIAL Y METODOS

Adicionalmente: •170 ensayos en informes de la EMA y FDA

•Referencias de guías y revisiones

•Repositorios de compañías farmacéuticas

MATERIAL Y METODOS

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

Motivos de exclusión de las referencias de las búsquedas bibliográficas

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

Estudios a la espera de calificación Derosa 2013. Clin Exp Hypertens;35:1-7

•Hipertensos no diabéticos •Olmesartan, amlodipino o su combinación •6 publicaciones con los mismos datos

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

Estudios a la espera de calificación Derosa 2014. J Clin Pharm Ther;39:277-85

•Hipertensos sin tratamiento previo •Enalapril, lercanidipino o su combinación •No comunica ninguna variable de interés, ni siquiera eventos adversos •2 publicaciones con los mismos datos

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

Estudios incluidos PREMIER. Hypertension. 2003;41:1063-71 •Hipertensos con diabetes tipo 2 •Perindopril/indapamida frente a enalapril •52 semanas de seguimiento •Financiado por Servier •Proporcionan datos agregados del subgrupo sin tratamiento previo

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

Estudios incluidos REASON. Hypertension. 2001;38:922-6 •Hipertensos sin antidibéticos, hipolipemiantes •Perindopril/indapamida frente a atenolol •12 meses de seguimiento •Financiado por Servier •Proporcionan datos agregados del subgrupo sin tratamiento previo

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

COCHRANE 2014 : 1-year randomized double-blind controlled studies with Perindopril / Indapamide as initial therapy versus monotherapy 5.09.2014 – Complementary questions received from COCHRANE are reported hereafter (in blue) followed by the answers (in black)

PREMIER y REASON. Comunicación con autor.

In any case, some issues regarding drop-outs remain a bit confused for us, despite having access to specific protocol paragraphs. •

In the REASON study (pag. 923), it can be read that 471 patients were analyzed and 96 withdrew (so it seems to be 375 patients having finished the study). But at the same time it is said that 184 (Per/Ind) and 170 (Atenolol) participants completed the active treatment period of 12 months (total of 354 patients). Please, could you clarify this difference?

The paper refers to both the safety and efficacy sets. The first sentence corresponds to the safety set and the second one to the efficacy (per-protocol) set : - 471 randomized patients were analyzed for safety and 96 withdrew, - Regarding efficacy criteria, analysis were performed on the per-protocol set : 406 patients of whom 184 + 170 completed the study at 12 months. •

In the PREMIER study it has been already provided withrawals for adverse events, one of our secondary outcomes, but in order to assess potential attrition bias it would be necessary to know if there has been additional withrawals to be accounted in our specific population (because of nonmedical reasons, major protocol deviations, lack of efficacy, patients lost to follow-up, or other causes). These informations are well explained in Mogensen 2004 for the full report and we would need the same for our specific population.

Seven (12.7%) and 16 (29.6%) patients withdrew during the study in the perindopril/indapamide and enalapril groups respectively. Reasons of withdrawal are given here-after. PER / IND (N=55)

ENALAPRIL (N=54)

Descriptive Statistics WITHDRAWAL WITHDRAWAL WITHDRAWAL WITHDRAWAL WITHDRAWAL ALL

•

ADVERSE EVENT PROTOCOL DEVIATION LACK OF EFFICACY NON MEDICAL REASON LOST TO FOLLOW UP

N(%) N(%) N(%) N(%) N(%) N(%)

4 (57.14) 1 (14.29) 0(0.00) 1 (14.29) 1 (14.29) 7 (100.00)

8 (50.00) 0(0.00) 6 (37.50) 2 (12.50) 0(0.00) 16 (100.00)

Your information from the protocol about blinding has been really useful to address the

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

Estudios incluidos BENEDICT-A. N Engl J Med. 2004;351:1941-51. •Hipertensos con diabetes tipo 2 •Verapamilo, trandolapril o su combinación •36 meses de seguimiento •Financiado por Abbott •Proporcionan datos de pacientes individuales

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

BENEDICT-A. Datos individuales

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

Riesgo de sesgo de estudios incluidos

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

Eventos adversos graves

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

Eventos adversos graves • Riesgo de sesgo ensayos • GRAVE: Usamos subgrupo de pacientes no predefinido. No era resultado primario de ensayos

• Evidencia indirecta • GRAVE: Dos estudios sólo en diabéticos, uno pacientes sin antidiabéticos ni hipolipemiantes

• Inconsistencia • NO

• Imprecisión • MUY GRAVE: Intervalo de confianza incluye beneficio y daño considerable

• Sesgo de publicación • NO se aprecia

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

Eventos adversos graves

Calidad de la evidencia: MUY BAJA

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

En definitiva

No encontramos suficientes datos para contestar la cuestión No sabemos si el iniciar con una combinación de fármacos aporta mejores resultados para el paciente

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

• El número de pacientes y, por lo tanto, el número de eventos son insuficientes para obtener ninguna conclusión de suficiente validez y precisión • Decisiones basadas en variables subrogadas → riesgo • Publicaciones duplicadas que pueden comprometer la validez de las revisiones

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

Se incluyeron pocos estudios debido a • No eran pacientes sin tratamiento previos • Los ensayos no contestan a cuestiones de la práctica clínica habitual • Iniciar tratamiento ≠ intensificar ante respuesta insuficiente

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

Se incluyeron pocos estudios debido a

• Seguimientos demasiado cortos • Típicamente 8-12 semanas • Sólo para requisitos regulatorios • No miden variables duras

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

Comparación con otros estudios • La revisión sistemática de Law no encontró estudios de duración suficiente • La revisión para el JNC 8 no encontró estudios para responder la cuestión • El ensayo MRCOA (no era doble ciego) • Hidroclorotiazida/amiloride frente a atenolol • Menos eventos cardiovasculares • Sin diferencias en mortalidad total

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

Reto: nuevos estudios • Diseño de los estudios • Pacientes sin tratamiento previo • Variables clínicamente relevantes • Tamaño muestral y duración suficientes

• Pacientes a incluir • • • •

TA muy alta Hipertensión complicada Ancianos Diferentes grupos étnicos

• Fármacos • Combinaciones clortalidona o indapamida • Diurético tiazídico/ahorrador de potasio • Combinación calcioantagonista/IECA

Reto: nuevos estudios Estudios de efectividad en práctica clínica habitual • Ensayos independientes de la industria • Ensayos clínicos de bajo nivel de intervención (RD. 1090/2015)

• Estudios observacionales

Qué hemos aprendido • Que haya muchos ensayos sobre un tema no significa que exista evidencia sobre el mismo • Ensayos para registrar fármacos, no para contestar a preguntas clínicas