Protocolo de seguimiento para acidemia Propiónica y acidemia Metilmalónica VERONICA CORNEJO E., GABRIELA CASTRO CH., ELOINA FERNÁNDEZ G. Introducción La acidemia Propiónica (AP) y la acidemia Metilmalónica (AMM) se producen por el defecto en el catabolismo de los aminoácidos metionina, treonina, valina e isoleucina (MTVI), la herencia para cada una de ellas es autosómica recesiva y la incidencia es de 1:100.000 y 1:50.000 recién nacidos vivos para AP y AMM respectivamente.

La AP se produce por el déficit en la enzima propionil CoA carboxilasa, dependiente de biotina y la AMM por el déficit en la enzima metilmalonil CoA mutasa o su sistema cofactor cianocobalamina. El tratamiento es nutricional y consiste en una dieta restringida en aminoácidos MTVI, con fórmula especial sin los aminoácidos MTVI, suplementación de L-carnitina, aminoácidos libres, biotina (AP), vitamina B12 (AMM) (1). Objetivo tratamiento dietoterapéutico Durante la fase aguda se debe restablecer balance metabólico, disminuir los niveles plasmáticos de los ácidos orgánicos y del amonio, evitar catabolismo proteico endógeno y favorecer anabolismo. Una vez establecido el balance metabólico hay que mantener niveles plasmáticos de aminoácidos MTVI en rangos adecuado, prevenir el catabolismo proteico endógeno y promover adecuado crecimiento y desarrollo. Meta del control metabólico El nivel de los MTVI deben mantenerse en rango de normalidad (Tabla 1), y el nivel de amonemia permanecer bajo 100 ug/dl. En la AMM, si el ácido metilmalónico está bajo 1000 mmol/mol/creatinina, se trata de forma respondedora a vitamina B12 y el valor de

propionilcarnitina (C3) estará bajo 10 uM/l. En las formas clásicas ya sea AMM o AP, el valor de C3 debe mantenerse bajo 30 uM/l en ambas patologías. Tabla 1. Niveles plasmáticos de aminoácidos en acidemia propiónica y metilmalónica Aminoácidos

uM/L

mg/dl

Glicina

115 - 290

0.9 - 2.2

Isoleucina

35 - 105

0.5 - 1.4

Metionina

18 - 45

0.3 - 0.7

Treonina

55 - 250

0.7 - 3.0

Valina

95 - 300

1.1 - 3.5

Prescripción nutricional fase aguda •

Se inicia aunque no haya diagnóstico confirmado.

•

Aplicar hemofiltración o diálisis peritoneal para exfoliar los ácidos orgánicos

rápidamente (2). •

Suspensión de proteínas: lactancia materna, fórmula maternizada u otras.

•

Iniciar aporte de calorías (120 – 150 kcal/kg),

•

Suplementar con: L- carnitina (150 – 300 mg/kg/día), biotina en AP (10 mg/día),

vitamina B12 en AMM (5 – 10 mg/día vía oral o 1 – 5 mg/día intramuscular). •

La vía de administración para iniciar el soporte nutricional puede ser por vía

parenteral, enteral u oral según tolerancia y estado general del paciente. Por vía parenteral, se utiliza glucosa y lípidos vía central. •

Introducción de la fórmula libre de MTVI cuando se haya confirmado el diagnóstico

y lo más precoz. Al 4° o 5° día o cuando el estado metabólico lo permita, iniciar aporte de proteína de alto valor biológico natural como leche materna o fórmula maternizada en forma progresiva (0.3-0.6-1.0 gr/kg/día) evaluando amonio, gases y electrolitos una vez al día (3). Prescripción nutricional en seguimiento •

Proteínas: se establece de acuerdo a las recomendaciones establecidas en la tabla 2.

La prescripción de proteína de alto valor biológico natural debe ser entre 0.8 – 1.5 gr/kg/día dependiendo del estado metabólico del paciente, completando la

recomendación de proteína con la fórmula especial libre de MTVI a 2.5 – 3.0 gr/kg/día (1). •

El aporte de proteína de alto valor biológico se mantiene por toda la vida. En el

primer año se utiliza fórmula maternizada o idealmente leche materna, estimando el volumen y la cantidad de proteína que aporta. Durante los 6 primeros meses de vida la ingesta de proteína natural debe cubrir el 70% de los requerimientos, disminuyendo al 50% después de los 6 meses (4,5). •

Posteriormente las proteínas de alto valor biológico natural se basan exclusivamente

en lácteos, ya que es 100% biodisponible y no genera propionato a nivel colónico (6). •

Al iniciar la alimentación sólida se debe calcular el aporte de proteína de mediano y

bajo valor biológico proveniente de cereales, frutas y verduras (3). •

Por su alto contenido en proteína también quedan fuera de la dieta aquellos

alimentos elaborados con harina de trigo como el pan y derivados. •

El requerimiento de proteína se aumenta en periodos de crecimiento acelerado y

estrés fisiológico.

Prescripción de metionina, treonina, valina e isoleucina •

La prescripción de los aminoácidos MTVI se establece según recomendaciones (Tabla 2).

•

La suplementación con L-isoleucina y L-valina se indica solo cuando el paciente se

encuentra metabolitamente estable y los niveles plasmáticos estén bajo el rango recomendado (Tabla 1).

Tabla 2. Recomendaciones diarias de nutrientes para AP o AMM edad Lactantes (meses) 0–3 3–6 6–9 9 –12 años niñas/niños 1-4 4-7 7-11 mujeres 11-15

isoleucina (mg/kg)

metionina (mg/kg)

treonina (mg/kg)

valina (mg/kg)

proteína (gr/kg)

energía (kcal/kg)

líquido (ml/kg)

75-120 65-100 50-90 40-80 (mg/día)

30-50 20-45 10-40 10-30 (mg/día)

75-135 60-100 40-75 20-40 (mg/día)

75-105 65-90 35-75 30-60 (mg/día)

2.5-3.5 2.5-3.5 2.5-3.0 2.5-3.0 (gr/día)

95- 145 95- 145 80-135 80-135 (kcal/día)

160-135 160-130 145-125 135-120 (ml/día)

485-735 630-960 715-1090

180-390 255-510 290-580

415-600 540-780 610-885

550-830 720-1080 815-1225

>30 >35 >40

900-1.800 1300-2300 1650-3300

900-1800 1300-2300 1650-3300

965-1470

390-780

830-1195

11051655

>55

1500-3000

1500-3000

15-19

965-1470

275-780

830-1195

> 19 hombres 11- 15

925-1410

265-750

790-1145

540-765

290-765

810-1170

15- 19

670-950

475-950

1010-1455

> 19

11751190

475-950

1010-1455

•

11051655 790-1585 10801515 13452015 13452015

>55

1200-3000

1200-3000

>50

1400-2500

2100-2500

>50

2000-3700

2000-3700

>65

2100-3900

2100-3900

>65

2000-3300

2000-3300

Energía: debe asegurar un adecuado crecimiento, reflejándose en parámetros

antropométricos en rangos de normalidad. Durante los primeros 12 meses de vida, el aporte calórico fluctúa entre 100-120 kcal/kg/día. El uso de módulo calórico y aceites fuente de ácidos grasos Omega 3, se utilizan para cubrir esta recomendación y promover anabolismo. A partir del año de vida las recomendaciones de energía se basan en las RDIs, ajustándolas al estado nutricional de cada niño. •

Suplementación con L-carnitina: prescribir entre 100-150 mg/kg/día (dividido en 3

dosis al día), y durante cuadros infeccioso aumentar a 300 o 400 mg/kg/día (6). Mantener valor de carnitina libre en plasma > 30 uM/l y una relación carnitina libre/esterificada 2:1. Puede causar malestar gastrointestinal u olor a pescado (1,6). •

Suplementación de biotina y vitamina B12: biotina a todos los pacientes con AP en

una dosis diaria de 10 – 20 mg/día (6). Y con vitamina B12 en todos los pacientes con AMM en una o dos dosis diarias de 5 o 10 mg cada una (6). Es importante señalar que sólo los defectos del cofactor de la enzima metilmalonil CoA mutasa (cblA y cblB) responden a megadosis de esta vitamina. •

Líquidos: en los primeros meses de vida se establece de acuerdo a las

recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS) 150 ml/kg/día, lo que corresponde a 1.5 ml por caloría ingerida. En los niños y adultos se mantiene una relación de 1 ml por caloría ingerida.

Osmolaridad de la fórmula: mantener en lactantes < 450 mosm/l, en niños < 750 mosm/l y adultos < 1000 mosm/l (6).

Indicación nutricional durante episodios estrés fisiológico •

En presencia de enfermedad y de acuerdo a la gravedad del paciente se debe reducir

o suspender el aporte de proteína de alto valor biológico natural, ya que cualquier evento que induzca catabolismo endógeno, va a producir un aumento en los niveles de ácidos orgánicos y amonio y una disminución en el nivel plasmático de carnitina libre, independientemente de la dieta. •

Se debe aumentar el aporte de energía en 10% sobre la ingesta habitual, con el

objeto de frenar catabolismo a partir de maltosa dextrina y lípidos. •

Mantener un adecuado nivel de hidratación y balance electrolítico, empleando sales

de rehidratación oral cuando corresponda. •

Aumentar la suplementación de L-carnitina (300 mg/kg/día).

•

Mantener suplementación de biotina o vitamina B12.

•

Se reestablece la ingesta de proteína natural iniciando con 1/3 de lo habitual una vez

que los parámetros bioquímicos y el estado general del paciente lo permiten.

Control bioquímico •

El perfil de aminoácidos y acilcarnitinas por espectrometría de masa en tandem

(MS/MS) se debe realizar cada 15 días al inicio del tratamiento, posteriormente cada mes o durante infecciones. •

En los pacientes con AMM medir ácido metilmalónico en orina y perfil renal al

menos 2 veces al año, por el daño del ácido metilmalónico sobre el riñón y el riesgo de insuficiencia renal crónica a largo plazo (7) especialmente en los casos no respondedores a B12. •

Nivel de amonio: al diagnóstico medir una vez en la semana, posteriormente sólo

durante cuadros infecciosos, si está sobre 100 mg/dl (> 35 uM/l) refleja aumento en los ácidos orgánicos propiónico o metilmalónico y riesgo de descompensación. •

Control bioquímico: Se evaluará una vez al año, perfil bioquímico, perfil lipídico y

hemograma. Después del año de vida y producto del defecto metabólico los pacientes con AP o AMM presentan inapetencia, provocando mal incremento pondera. Se recomienda instalar gastrostomía precozmente (6).

Indicación nutricional en general para AP y AMM •

La introducción de alimentación sólida se realiza basada en las normas

Ministeriales, de acuerdo a la edad. •

Después del primer año de vida e independiente a la edad, se debe mantener tres

tomas de leche, ya que el fraccionamiento de la fórmula sin MTVI mejora la absorción de los aminoácidos suministrados (6). •

El esquema de vacunación deberá cumplirse según la norma del Ministerio de Salud

de Chile; sin embargo, la aplicación de vacunas se hará sólo cuando el paciente presente niveles plasmáticos de ácidos orgánicos, amonio y carnitina libre en rangos recomendados, ya que el catabolismo inducido por la reacción a la vacuna, podría ser un factor de riesgo de descompensación. •

Según la norma del Ministerio de Salud de Chile, se debe suplementar zinc desde

los 2 meses de vida y hierro desde los 4 meses. En relación al calcio, se debe suplementar desde el mes de vida por el riesgo que tienen estos pacientes a desarrollar osteopenia u osteoporosis debido a la desmineralización ósea que presentan (6,8, 9). •

Desde el inicio del tratamiento de debe suplementar ácidos grasos omega 3, a partir

de aceite de soya o de canola (1-3% de las calorías totales) (6). •

En cada consulta se hace educación a la madre y núcleo familiar sobre la

importancia de mantener una adecuada adherencia al tratamiento en términos de lograr un buen control metabólico que permita evitar la descompensación metabólica. •

La educación nutricional se enfoca en establecer buenos hábitos desde un inicio.

Variar la dieta ofreciendo todo tipo de frutas y mezclas de ellas, para lograr introducir la mayor cantidad de sabores y texturas, ya que la alimentación futura de estos niños se basa en frutas y verduras.

Referencias 1

COLOMBO, M., CORNEJO, V., RAIMANN, E., “Errores innatos del metabolismo de los aminoácidos” en Errores innatos del metabolismo del niño, editoras Colombo M, Cornejo V, Raimann E. Editorial Universitaria, Santiago, Chile, 2003, 3: 79-103. 2

CORNEJO, V., COLOMBO, M., DURÁN, G., MABE P., JIMÉNEZ, M., DE LA PARRA, A., VALIENTE, A., RAIMANN, R., “Diagnóstico y seguimiento de 23 niños con acidurias orgánicas”, en Revista Médica de Chile, 2002, 130(3), 259-266. 3

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BAULNY, H., BENOIST, J.F., RIGAL, O., TOUATI G., RABIER, D., SAUDUBRAY J.M., “Methylmalonic and propionic acidemias: Management and outcome”, en Journal of Inherited Metabolic Disease, 2005, 28, 415-423. 5

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YANNICELLI, S., “Nutrition therapy of organic acidaemias with amino acid-based formulas: Emphasis on methylmalonic and propionic acidaemia”, en Journal of Inherited Metabolic Disease, 2006, 29, 281-287.

7

MORATH, M., OKUN, J., MULLER, I., SAUER, S., HORSTER, F., HOFFMANN, G., KOLKER, S., “Neurodegeneration and chronic renal failure in methylmalonic aciduria-A pathophysiological approach”, en Journal of Inherited Metabolic Disease, 2008, 31, 35-43. 8

TOUATI, G., VALAYANNOPOULOS, V., MENTION, K., LONLAY, P., JOUVET, P., DEPONDT, E., ASSOUN, M., SOUBERBIELLE, J.C., RABIER, D., OGIER DE BAULNY, H., SAUDUBRAY, J.M., “Methylmalonic and propionic acidurias: Management without or with a few supplements of specific amino acid mixture”, en Journal of Inherited Metabolic Disease, 2006, 29, 288-298. 9

DEODATO, F., BOENZI, S., SANTORELLI, F., DIONISO-VICI, C., “Methylmalonic and Propionic Aciduria”, en American Journal of Medical Genetics Part C”, en Seminars in Medical Genetics, 2006,142C, 104-112.