• RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL 2007 Estas recomendaciones fueron consensuadas por el Comité Técnico Asesor de la Dirección de Sida y ETS del Ministerio de Salud de la Nación Argentina •

AUTORIDADES

Presidenta de la Nación Dra. Cristina Fernández de Kirchner Ministra de Salud de la Nación Licenciada Graciela Ocaña Secretario de Promoción y Programas Sanitarios Dr. Juan Carlos Nadalich Sub Secretario de Salud Comunitaria Dr. Aldo Marconetto Sub Secretario de Prevención y Control de Riesgos Dr. Humberto Jure Director de Sida y ETS Dr. Claudio Bloch

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GRUPO REDACTOR

Dr. Jorge Benetucci Dr. Emiliano Bissio Dra. Rosa Bologna Dra. Miriam Bruno Dr. Pedro Cahn Dr. Oscar Di Paolo Dr. Carlos Falistocco Dra. Rina Moreno Dr. Héctor Laplumé Dra Liliana Puga Representantes de REDAR + Estas recomendaciones fueron elaboradas en base al Consenso Argentino 2006 y las recomendaciones 2007 de la Sociedad Argentina de Infectología

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CONTENIDO

I. INTRODUCCIÓN II. RECOMENDACIONES PARA EL SEGUIMIENTO DE PACIENTES CON INFECCIÓN POR HIV III. RECOMENDACIONES PROVISORIAS PARA EL USO DEL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL EN ADULTOS IV. INICIO DEL TARV V. CAMBIO DE TRATAMIENTO VI. ENSAYOS DE RESISTENCIA VII. SUSPENSIÓN DE TRATAMIENTO VIII. INFECCION AGUDA IX. RECOMENDACIONES PARA EL USO DE AGENTES ANTIRRETROVIRALES EN MUJERES EMBARAZADAS E INFECTADAS POR HIV Y EN LA PREVENCIÓN DE LA TRANSMISIÓN PERINATAL X. TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL EN NIÑOS XI. ESQUEMAS Y ASOCIACIONES DE ANTIRRETROVIRALES NO RECOMENDADOS XII. RECOMENDACIONES PARA LA PROFILAXIS POST-EXPOSICION (PPE) OCUPACIONAL AL HIV EN TRABAJADORES DE LA SALUD XIII. MANEJO DE LA PROFILAXIS POST EXPOSICIÓN NO OCUPACIONAL XIV. ADHERENCIA A LOS TRATAMIENTOS ANTIRRETROVIRALES XV. INFORMACIÓN SOBRE ANTIRRETROVIRALES Y TOXICIDADES XVI. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL I – INTRODUCCIÓN Han pasado más de 25 años desde la identificación del primer caso de SIDA en 1981; a fines de la década del 80 se comenzaron a administrar los primeras terapéuticas antirretrovirales. A partir de 1996 con la introducción de los tratamientos antirretrovirales (TARV) altamente efectivos, se produjo un cambio en el manejo de la enfermedad por HIV, con disminución de la morbimortalidad. En la actualidad hay más de 20 drogas en el mercado, las que se utilizan en combinación y que han logrado un aumento de la sobrevida y una mejor calidad de vida. Las vías de transmisión del HIV continúan siendo las mismas (sexual, contacto por sangre y transmisión vertical). La transmisión depende de varios factores tales como el nivel de carga viral, la presencia de infecciones de transmisión sexual (ITS) y el inóculo viral.

Estas recomendaciones incluyen en sus contenidos las conclusiones del “Primer Consenso Argentino de Terapia Antirretroviral 2006” realizado en la Ciudad Autónoma de Buenos Aires, los días 27 y 28 de noviembre de 2006, organizado por la Sociedad Argentina de Infectología, a través de la Comisión de SIDA. El objetivo fundamental de dicho evento, fue la unificación de criterios con el fin de beneficiar a los pacientes que conviven con el HIV/SIDA. En dicho evento participaron expertos de todo el país.

NIVELES DE EVIDENCIA CATEGORÍA

DEFINICION

INDICACION

A

Fuerte evidencia de eficacia y substancial Siempre debe ser ofrecida beneficio clínico

B

Moderada evidencia de eficacia o fuerte Generalmente evidencia de eficacia pero solamente limitada ofrecida al beneficio clínico

C

La evidencia de eficacia es insuficiente para soportar esta recomendación, o la evidencia de la eficacia que deberá tener mayor peso que sus consecuencias adversas (la toxicidad por drogas, las interacciones) o el costo del tratamiento Moderada falta de evidencia de eficacia o por resultados adversos Buena evidencia de falta de eficacia o por resultados adversos

D E

debe

ser

Opcional

Generalmente no debe ser ofrecida Nunca debe ser ofrecida

Calidad de la evidencia que fundamentan la recomendación I II

III

Evidencia por al menos un estudio clínico randomizado y controlado Evidencia por lo menos de un estudio clínico bien diseñado, sin randomización, de una cohorte ó caso control (preferentemente de varios centros) ó de múltiples series de estudios, o dramáticos resultados de experimentos no controlados Evidencia de las opiniones de expertos basados en la experiencia clínica, estudios descriptivos o reportes de comités de expertos

Para unificar criterios se consensuaron las siguientes definiciones Recomendar: existen beneficios clínicos comprobados o evidencias experimentales que respaldan la recomendación. Es decir, el tratamiento antirretroviral (TARV) planteado debe ofrecerse siempre. Considerar: existe sólo evidencia no conclusiva o contradictoria para aplicar la recomendación, o bien, no hay evidencia clínica o experimental que indique una relación costo-beneficio favorable. El tratamiento antirretroviral (TARV) es optativo. Diagnóstico de la infección por HIV Se diagnostica mediante tests serológicos por la presencia de anticuerpos anti HIV (AI). Test de ELISA (la sensibilidad y especificidad del ELISA es >98%) y confirmación por Western Blot (2 pruebas de ELISA positivas y una prueba confirmatoria [Western Blot] son necesarios par el diagnóstico de la infección). Personas a quienes se recomienda realizar test de HIV - A toda persona que lo solicite - Habría que aconsejar su realización ante determinadas situaciones como: • Personas con múltiples parejas sexuales (heterosexuales y hombres que tiene sexo con hombres) • Personas que consumen drogas por vía intravenosa • Personas que han tenido contacto sexual con alguna persona con serología positiva para el HIV ó aquella persona que haya tenido 1 relación sexual sin preservativo con otra cuya serología es desconocida. • Aquellas que presentan patologías que definen el SIDA, o bien síntomas de infección aguda, ITS, TBC • Mujeres embarazadas (LEY No: 25.543) • Otras patologías (neumonía, herpes zoster, candidiasis vulvovaginal, dermatitis seborreica recurrente, nuevos episodios de psoriasis, leucoplasia oral vellosa, candidiasis oral, linfadenopatía generalizada persistente • Personas con exposición ocupacional. • Personas víctimas de abuso sexual.

II – RECOMENDACIONES PARA EL SEGUIMIENTO DE PACIENTES CON INFECCIÓN POR HIV 1.- Enfermedad inicial: (ver sección VIII) Corresponde a la infección aguda de la clasificación del CDC de 1987. Abarca el período entre el momento de la infección y la seroconversión que puede acompañarse o no de manifestaciones clínicas. 2.- Enfermedad temprana: Incluye el período de portación asintomática y la linfadenopatía generalizada persistente (grupo II y III del CDC 1987), a los estadíos 1 y 2 de la OMS y A del CDC 3.-Enfermedad moderada: Comprende a los complejos relacionados con el SIDA y las infecciones menores no marcadoras, corresponde al estadío 3 de la OMS y B del CDC 4.- Enfermedad avanzada: Comprende a las infecciones oportunistas mayores, la demencia o la encefalopatía subaguda, los tumores y el síndrome de adelgazamiento y corresponde al estadio 4 de la OMS y C del CDC

Criterios de eventos clínicos relacionados al HIV en adultos y adolescentes. OMS 2006 Recomendación del IMAI (Integrated Management of Adolescent and Adult Illness) de la OMS relacionada con revisión clínica de signos y síntomas Fuente: IMAI, Chronic HIV Care with ARV Therapy and Prevention, 2006 EVENTO CLÍNICO ESTADÍO CLÍNICO 1 Asintomático Linfadenopatía persistente generalizada

EVENTO CLÍNICO ESTADÍO CLÍNICO 2 Pérdida moderada de peso (menor al 10% del habitual) Infecciones bacterianas recurrentes del tracto respiratorio alto (evento actual más al menos uno durante los seis meses previos) Herpes zoster

DIAGNÓSTICO CLÍNICO

DIAGNÓSTICO DEFINITIVO

Ausencia de síntomas y signos Ganglios indoloros >1 cm., en dos o más sitios no contiguos (excluyendo la ingle), en ausencia de causas conocidas y que persisten por tres meses o más.

No aplicable Histología

DIAGNÓSTICO CLÍNICO

DIAGNÓSTICO DEFINITIVO

Pérdida de peso no explicada. En embarazo, falta de aumento del mismo. Síntomas complejos, como por ejemplo, dolor facial unilateral con rinorrea (sinusitis), dolor e inflamación del oído medio (otitis) o faringoamigdalitis sin elementos de infección viral (ejemplo, resfrío o tos) Exantema vesicular doloroso de distribución dermatómica de un nervio que no cruza la línea

Pérdida de peso documentada (menor al 10%) Estudios de laboratorio si están disponibles, como cultivo de fluido corporal apropiado

Diagnóstico clínico

Queilitis angular

Ulceraciones orales recurrentes (dos o más episodios en los últimos seis meses) Erupción papular pruriginosa

Dermatitis seborreica

Infecciones fúngicas ungueales

media Lesiones en el ángulo de la boca no atribuibles a deficiencia de hierro o vitaminas, que usualmente responden al tratamiento antifúngico Ulceraciones aftoides, típicamente dolorosas con un halo de inflamación y una pseudomembrana amarillogrisácea Lesiones papulares pruriginosas y con frecuencia dejan una marcada pigmentación Lesión cutánea que afecta comúnmente áreas pilosas (cuero cabelludo, axilas, tronco superior e ingles) Paroniquia (lecho ungueal colorado, doloroso e inflamado) u onicolisis (separación de la uña de su lecho) o decoloración blanquecina, especialmente proximal con engrosamiento y separación de la uña de su lecho

Diagnóstico clínico

Diagnóstico clínico

Diagnóstico clínico

Diagnóstico clínico

Cultivo micológico

EVENTO CLÍNICO ESTADÍO CLÍNCO 3 Pérdida de peso severa no explicada (mayor al 10% del peso habitual)

DIAGNÓSTICO CLÍNICO

DIAGNÓSTICO DEFINITIVO

Pérdida de peso reportada por el paciente mayor al 10% y visible adelgazamiento de la cara, tronco y extremidades con desgaste evidente; o índice de masa corporal 500 cél/mm3 (> 29%) 2) 200 – 499 cél/mm3 (14 – 28 %) 3) < 200 cél/mm3 (< 14%)

A Asintomático, o linfoadenopatía persistente generalizada (1) o infección aguda por HIV A1

C (*)

Sintomático (**) (No A ni C)

Evento definidor de SIDA (1995) (***)

B1

C1

A2

B2

C2

A3

B3

C3

(1) Adenopatías en dos o más sitios extrainguinales de 1 cm. de diámetro, por más de tres meses. (*) Todos los pacientes en las categorías A 3, B 3 y C 1 – 3 son comunicados como SIDA, basado en los indicadores de la condición de SIDA (CDC 1995) y/o CD4 < 200 cél/mm3. La definición de caso de SIDA en la Argentina no incluye el criterio basado exclusivamente en el recuento de CD4 (**) Por ejemplo: 9 Angiomatosis bacilar. 9 Candidiasis orofaríngea. 9 Candidiasis vulvovaginal persistente, mayor de 1 mes de duración, pobre respuesta al tratamiento 9 Displasia cervical severa o carcinoma “in situ”. 9 Síntomas constitucionales como: fiebre (38.5o C) ó diarrea mas de 1 mes. 9 Leucoplasia oral vellosa. 9 Dos episodios de herpes zoster o mas de 1 dermatoma. 9 Listeriosis. 9 Enfermedad inflamatoria pelviana aguda. 9 Neuropatía periférica. (***) Eventos definidores de SIDA (adultos), 1995 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

Candidiasis de esófago, tráquea, bronquios o pulmones. Cáncer cervical invasivo. Coccidioidomicosis extrapulmonar. Criptococcosis extrapulmonar. Cryptosporidiosis con diarrea más de 1 mes. Citomegalovirosis en una localización fuera de hígado y sistema linfoganglionar. Herpes simplex con úlceras mucocutáneas mayor de 1 mes o bronquitis, neumonitis o esofagitis. Histoplasmosis extrapulmonar. Demencia asociada al HIV: desórdenes cognoscitivos, y/u otras disfunciones que interfieran con las ocupaciones o actividades diarias. Síndrome de desgaste: pérdida de peso > 10% del habitual, mas diarrea crónica (mas de 2 deposiciones diarreicas durante mas de 30 días) o astenia crónica y fiebre de origen desconocido por mas de 30 días. Isosporidiasis con diarrea mas de 1 mes. Sarcoma de Kaposi en pacientes menores de 60 años. Linfoma primario de cerebro Linfoma no Hodgkin o a células B o de un fenotipo inmunológico desconocido, o sarcoma inmunoblástico. Micobacteriosis por M.avium diseminada. Tuberculosis pulmonar o extrapulmonar. Nocardiosis. Neumonía por Pneumocystis jiroveci (antes carinii). Neumonía bacteriana recurrente, más de 2 episodios en 1 año. Leucoencefalopatía multifocal progresiva. Sepsis por Salmonella (no tifoidea) recurrente. Strongiloidosis extraintestinal. Toxoplasmosis cerebral.

9 Encefalopatia chagásica

Habría que considerar otras afecciones asociadas a la infección por HIV no clasificadas por el CDC pero que eventualmente corresponderían a la categoría B: 9 9 9 9 9

Aspergilosis. Leishmaniasis. Microsporidiasis. Molusco contagioso. Microangiopatía trombótica (sindrome urémico-hemolítico, púrpura trombocitopénica trombótica) 9 Rhodococcus equi

METODOLOGIA DEL SEGUIMIENTO Evaluación básica: ¾ Historia clínica ¾ Examen físico completo ¾ Evaluación de laboratorio

Principales elementos a pesquisar en el examen físico del paciente HIV. Fuente: Integrated Management of Adolescent and Adult Illness de la OMS relacionada con la revisión clínica de signos y síntomas tanto en la consulta inicial como en las subsiguientes.

Localización Piel

Fondo de ojo

Orofaringe

Ganglios Pulmones Cardiovascular Abdomen

Genitales Periné

Alteraciones Sarcoma de Kaposi Lesiones papulares Lesiones nodulares Otras Exudados puntuales (por HIV) Exudados difusos con hemorragias (CMV) Otros Candidiasis Leucoplasia oral vellosa Kaposi Lesiones aftoides Otras Adenomegalias Alteraciones varias en la auscultación Cualquier anomalía Hepatomegalia Esplenomegalia Otras Úlceras, erosiones, secreciones, etc. Úlceras, condilomas Otras

Neurológico

Desorientación Alteraciones en la concentración Alteraciones motrices y sensitivas Otras

Es importante registrar el peso, la talla, la circunferencia de la cintura y de la cadera se debe medir para establecer la comparación en caso de que el paciente desarrolle más adelante complicaciones metabólicas del TARV. Circunferencia abdominal: >102 centímetros en hombres = obesidad abdominal >88 centímetros en mujeres = obesidad abdominal Cocientes de la cintura-cadera: >0.95 en hombres = riesgo creciente de enfermedad cardíaca coronaria (ECC) >0.85 en mujeres = riesgo creciente de ECC El cálculo del índice de masa corporal (BMI) puede ser provechoso en la determinación de obesidad

Se deberá registrar la fecha de diagnóstico de la infección por HIV y en lo posible establecer la fecha aproximada de la misma; esta puede ser estimada en base al registro de pruebas serológicas previas negativas, presencia de alguna sintomatología sugestiva de síndrome retroviral agudo, o al momento en que se practicó algún tipo de práctica de alto riesgo. Diagnóstico: se deberá sospechar la infección por HIV ante el antecedente de exposición y la existencia de un cuadro símil mononucleosis infecciosa con Paul Bunnell negativa, o una hepatitis anictérica con marcadores negativos para otros virus, o una esofagitis candidiásica o una estomatitis inexplicada. También deberá solicitarse serología a toda persona que lo demande en forma espontánea, previo asesoramiento. Se realizará test de ELISA para HIV, teniendo en cuenta el tiempo requerido para su positivización (4 a 6 semanas), que en el caso de resultar negativo se repetirá a los tres meses del probable contacto. En el caso de resultar reactivo se repetirá nuevo test de ELISA, y ante un segundo resultado reactivo se confirmará con Western blot.

Recordar que el paciente deberá firmar siempre el consentimiento de la solicitud del estudio.

Se indicará la realización de serología para HIV previo aconsejamiento y firma del consentimiento a toda mujer embarazada, ya que se ha observado la reducción de la transmisión vertical del mismo de un 25% a un 8%, administrando terapéutica con AZT, cuando el resultado fuera reactivo. Datos recientes comunican una reducción al 1% cuando se combina un tratamiento antirretroviral eficaz con una cesárea programada. La Ley No: 25.543 (Sancionada: Noviembre 27 de 2001 y Promulgada de Hecho: Enero 7 de 2002) establece la obligatoriedad del ofrecimiento del test diagnóstico del virus HIV a toda mujer embarazada. La entrega del resultado debe ser realizada por un médico o un profesional capacitado y firmada por el paciente. Los estudios complementarios de laboratorio, serológicos, inmunológicos y radiológicos, así como la frecuencia de seguimiento clínico y de laboratorio, se detallan en la Tabla 2.

El seguimiento se realizará de acuerdo con los tratamientos que reciba. Consulta oftalmológica: - Como parte de la evaluación inicial, luego según edad y CD4 - Ante sintomatología oftalmológica. - Recomendable con CD4 < 100 cél/mm3 . Como mínimo cada 6 meses. Consulta odontológica: Realizarla semestralmente. TABLA 2: Seguimiento de pacientes HIV positivos Inicial Ex. Clínico X Laboratorio X (1) a) general b) serologías X (2) c) inmunológico CD4.(3) d) carga viral X Rx tórax X PPD 2UT X ECG X Ex. Ginecológico X (1) Laboratorio general:

C/ 3-4 meses C/ 6 meses C/ 12 meses X Hemograma/VSG/Rto. de plaq/ hepatograma/orina

X (4)

X (4) X (5) X

a) Estudios sugeridos: hemograma con recuento de plaquetas, VSG, hepatograma, uremia, creatinina, glucemia, proteinograma electroforético, colesterol, orina completa. De decidirse un tratamiento antirretroviral: triglicéridos, colesterol HDL y LDL, uricemia, amilasemia, CPK. La periodicidad de estos exámenes dependerá del esquema utilizado. b) Estudios mínimos necesarios: hemograma con recuento de plaquetas, hepatograma con albuminemia, VSG, creatinina, orina completa. (2) Serologías: a) Estudios sugeridos: sífilis = VDRL y FTA-abs, hepatitis B = HBcAc, (en caso de ser negativo indicar la vacunación para hepatitis B y si es positivo solicitar HBsAg), hepatitis A = HAV IgG (en caso de ser negativo considerar la vacunación para hepatitis A) , hepatitis C = HCV, toxoplasmosis (IgG) y Chagas (par serológico). - De acuerdo al último Consenso Nacional sobre coinfección HCV/HIV realizado en la Ciudad Autónoma de Buenos Aires los días 2 y 3 septiembre de 2005; en que participaron La Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado (AAEEH), la Sociedad Argentina de SIDA (SAS) y la Sociedad Argentina de Infectología (SADI), se propuso que en pacientes adictos a drogas intravenosas con serología negativa para HCV, se realice serología cada 6 meses y cada 12 en el resto de los pacientes. - Se recomienda realizar el Papanicolau anal en hombres que tienen sexo con hombres (HSH) para la detección precoz del cáncer anal.

- En cuanto a la PPD si la primera (basal) fue negativa, debería repetirse después de la reconstitución inmune.

(3) Consideraciones sobre el recuento de CD4: su determinación está sujeta a múltiples variables. Paciente con o sin tratamiento se realizará CD4 cada tres o cuatro meses. No deben tomarse decisiones en base a un solo recuento. La metodología ideal es la citometría de flujo. Las determinaciones deben realizarse siempre bajo las mismas condiciones. En lo posible, no realizar las determinaciones en caso de infecciones intercurrentes, vacunas, o situaciones de stress no habitual. Conteos de CD4 de 200 a 500 cel/mm3 corresponden generalmente al 14 y 29% respectivamente. Un cambio significativo en el valor de los CD4 se define por la diferencia en el valor absoluto del 30%. (4) En pacientes estables (carga virales no detectables y CD4 estables) que reciban o no tratamiento antirretroviral se recomienda realizar controles cada 3 a 6 meses. (5) Si la inicial fue negativa. Comentario: si existe la posibilidad sería conveniente realizar consulta con el servicio de salud mental con un profesional con experiencia en pacientes HIV + y con el servicio social.

TABLA 3: INTERPRETACION DE LA CARGA VIRAL

Nivel deseado después de la iniciación del tratamiento

Mínima disminución indicando actividad antiviral

No detectable de acuerdo al método disponible: < 400 copias a las 16 semanas; < 50 copias a las 24 semanas en el paciente naive. Pacientes con cargas virales muy altas pueden requerir tiempo adicional para alcanzar esos niveles. 2 log. a los 6 meses de tratamiento •

Medición de la carga viral

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De inicio, 1 a 2 mediciones en 2 – 4 semanas de diferencia si no hay otro elemento para iniciar el tratamiento. Después de 8 –12 semanas de la iniciación para evaluación del tratamiento. Cada 3 a 4 meses ó intervalos más cortos si deben tomarse decisiones críticas. Cada 6 meses en pacientes con estabilidad en sus CD4 y CV no detectable.

Comentario: óptima toma de la muestra. Todas las muestras deben ser procesadas y congeladas dentro de las tres (3) horas, para asegurar que no ocurran signos de degradación. La muestra deberá ser de plasma (no suero). Se aconseja utilizar siempre el mismo método para cada paciente.

Debido a que la activación del sistema inmune puede interferir en la medición de la carga viral, la misma no debe ser medida dentro del mes siguiente a cualquier vacunación o infección intercurrente. Incrementos de hasta trescientas veces han sido observados en las dos semanas siguientes a la vacunación. Estos incrementos son transitorios y retornan a los niveles previos en las cuatro semanas siguientes a la inmunización. La comparación de los resultados obtenidos por RT-PCR y b-DNA usando los controles manufacturados en plaza indican que los valores para ARN del HIV-1 obtenidos por PCR son aproximadamente dos veces más altos que los obtenidos por b-DNA. El tercer test para cuantificar HIV-ARN, Nucleic-Acid Sequence Based Amplification (NASBA) se utiliza en algunos lugares y los valores obtenidos son equivalentes a los de RT-PCR (Amplicor). Comentario: la carga viral basal deberá realizarse por los métodos standard, y se reservan los ultrasensibles (en caso de tener disponibilidad) para el seguimiento de pacientes en tratamiento con cargas virales bajas.

Inmunizaciones para pacientes adultos y adolescentes HIV + La respuesta de inmunodeficiencia humoral y celular determina una menor respuesta de las vacunas en estos pacientes. Se estima que la eficacia disminuye con el aumento de la inmunosupresión. También se ha demostrado un incremento de la respuesta a algunas vacunas con el uso de tratamiento antirretroviral. Por lo expuesto se recomienda vacunar en etapas tempranas de la infección o luego de por lo menos 2 meses de haber iniciado el tratamiento antirretroviral. Recordar que dado que muchos inmunógenos activan las poblaciones de células B y T, se puede esperar un aumento de la replicación viral, por lo tanto se aconseja no realizar determinaciones de carga viral y/o CD4 dentro del mes de la vacunación. Las vacunas a gérmenes vivos pueden producir infección diseminada en huéspedes inmunodeprimidos. También dichas vacunas aplicadas a huéspedes inmunocompetentes pueden causar enfermedad en contactos inmunodeprimidos. Por lo antedicho no debe vacunarse con polio oral a convivientes de pacientes infectados con HIV. Debe asumirse que las vacunas a gérmenes vivos están contraindicadas en la población infectada por HIV, excepto la vacuna contra el sarampión que puede aplicarse con CD4 > 200 cél/mm3 ó > 14% y contra la fiebre amarilla que podría administrarse en pacientes asintomáticos y no inmunodeprimidos. TABLA 4: Inmunizaciones recomendadas Tipo de vacuna Neumococo Influenza Tétanos/difteria Hepatitis B Hepatitis A

Frecuencia/ condición serológica Cada 5 años con CD4 ≥ 200 cél/mm3 anual Cada 10 años Si tiene serología negativa Si tiene serología negativa/ viajeros / hemofílicos/IVDU y co-infectados con hepatitis activa B y/o C

BIBLIOGRAFÍA 1- Bartlett JG, 2005-2006 Gallant JE Medical Mangement of HIV Infection. Baltimore: Johns Hopkins University Division of Infectious Diseases; 2005. Available online at hopkinsaids.edu/mmhiv/order.html. 2- Clinical Management of the HIV-Infected Adult. A manual for Midlevel Clinicians, July 2006 3- Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. Department of Health and Human Services (DHHS), October 10, 2006 4- http://aidsinfo.nih.gov/guidelines. 5- IDSA 43nd Annual Meeting , 6 –9 de octubre de 2005 6- IMAI, Chronic HIV Care with ARV Therapy and Prevention http://who.arvkit.net/arv/media/chronic_care_3_may_06.pdf 7- Primary Care Guidelines for the Management of Persons Infected with Human Immunodeficiency Virus: Recommendations of the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. Judith A. Aberg, Joel E. Gallant, Jean Anderson, James M. Oleske, Howard Libman, Judith S. Currier, Valerie E. Stone, and Jonathan E. Kaplan.CID 2004:39 (1 september) 609-629 8- Primer Consenso Argentino de Terapia Antirretroviral, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, noviembre 2006 9- Treatment for adult HIV Infection 2006 Recommendations of the international AIDS Society- USA Panel

III – RECOMENDACIONES PROVISORIAS PARA EL USO DEL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL (TARV) EN ADULTOS Las presentes recomendaciones para el uso racional del tratamiento antirretroviral (TARV) se formulan teniendo en cuenta el conjunto de los datos disponibles, surgidos de la investigación básica y de los estudios clínicos cuyos resultados han sido comunicados al momento de la aprobación del presente documento. Deben interpretarse teniendo en cuenta las siguientes pautas: -

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Los representantes del Comité Técnico Asesor del Programa Nacional de Lucha contra los RH, Sida y ETS han procurado reflejar el estado del arte en la materia, asumiendo que el mismo es un proceso de continuo cambio y reevaluación, por lo que recomienda la revisión periódica de estas recomendaciones. Hay que asumir la enfermedad HIV/SIDA como un proceso continuo de replicación del HIV, altamente productivo desde etapas tempranas, proceso que se verifica tanto en plasma como en el sistema linforreticular, además de otros compartimientos orgánicos. Esta replicación continua genera a su vez un progresivo deterioro del sistema inmune reflejado en la caída de los valores absolutos y relativos (porcentuales) de los linfocitos CD4, marcadores principales (aunque no únicos) del compromiso inmunológico. El descenso del nivel de linfocitos CD4 se asocia estadísticamente con la aparición de enfermedades oportunistas (infecciones y/o tumores). Algunas de estas enfermedades oportunistas no tienen tratamiento efectivo, otras disponen de tratamiento supresivo, en algunos casos de alto costo y efectividad limitada en el tiempo, con niveles diversos de toxicidad e interacciones medicamentosas, generadoras potenciales a su vez de morbimortalidad adicional. Dadas las evidencias que fundamentan el uso de terapia antirretroviral en pacientes que expresan marcadores de deterioro inmunológico (descenso de CD4) y/o replicación viral activa detectable en plasma, el acceso universal a estas determinaciones de laboratorio es una condición fundamental para la toma de decisiones, tanto en el inicio como en el cambio de los esquemas de tratamiento. El objetivo del tratamiento antirretroviral es lograr la máxima supresión de la replicación viral (medida a través de la carga viral) y mantener este nivel de supresión por el mayor período de tiempo posible. Tanto en pacientes sin tratamiento previo como en pacientes experimentados, el objetivo sería lograr, en lapsos razonables, niveles de carga viral por debajo de la detección de los métodos ultrasensibles. Para ello, el uso combinado de drogas con las cuales el paciente no hubiera sido previamente tratado, es la opción más efectiva. Es la eficacia de un régimen y no el número de medicamentos que lo componen el concepto relevante. Dado el carácter continuo del proceso de replicación viral, y la elevada tasa de mutación espontánea que presenta el HIV, toda interrupción del tratamiento debe considerarse como de alto riesgo de selección de cepas resistentes. Por lo tanto, la provisión continua y sin interrupciones de la medicación antirretroviral es una condición imprescindible para dificultar la expresión de este fenómeno biológico. En igual dirección, la educación del paciente y la información amplia a los médicos tratantes sobre la importancia fundamental de preservar el cumplimiento estricto de las indicaciones es un componente ineludible de las presentes recomendaciones. Tanto las ventajas del tratamiento temprano – las que deberán balancearse con los potenciales riesgos -, como la profilaxis primaria de las infecciones oportunistas, requieren la consulta oportuna por parte de las personas que conviven con el virus. Una amplia proporción de los infectados desconoce su situación, por lo que no puede acceder a las ventajas derivadas de la intervención temprana, por ello es necesario intensificar las campañas de información a la comunidad, alentando no sólo la adopción de medidas de prevención, sino también a la consulta temprana por parte de quienes

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pudieran considerarse expuestos a la infección Recordar la importancia de realizar serología para HIV en embarazadas (Ley No: 25.543). Decidir un tratamiento significa tratar de elegir el mejor esquema para ese paciente, considerando que el primer esquema será el que tiene mayor probabilidad de lograr el fin buscado, de mantener la viremia por debajo de los límites de detección de los métodos ultrasensibles. Los programas de educación médica y las campañas de prevención deben incluir explícitas referencias a la inexistencia de evidencias que establezcan la equivalencia entre “carga viral no detectable” y “negativización o curación”. De igual manera, debe destacarse que todos los pacientes, aun aquellos con carga viral no detectable deben considerarse potencialmente infectantes, por lo que las precauciones en su vida sexual y en el uso compartido de instrumentos punzo-cortantes (ej. agujas, jeringas), no debe ser abandonado en caso alguno. El diseño del esquema de tratamiento antirretroviral debe ser efectuado en forma individual, teniendo en cuenta las condiciones médicas y la voluntad y capacidad del paciente para cumplir con las prescripciones. El equipo de salud es responsable de dar la más amplia información sobre la necesidad de una estricta adherencia al tratamiento por parte del paciente. A la fecha no existen evidencias concluyentes que autoricen a interrumpir el tratamiento antiviral. Se podría considerar en pacientes que lo hubieran comenzado con cifras de CD4 mayores a 350 cél/mm3. De decidir esta estrategia de común acuerdo el médico y el paciente, éste debe ser controlado muy frecuentemente. Los pacientes que interrumpan tratamiento deben ser informados de que el seguro incremento de su carga viral aumenta notablemente la probabilidad de transmisión a sus parejas sexuales o eventuales expuestos a su sangre y fluidos. Toda indicación de interrupción de tratamiento debe acompañarse de información sobre sexo seguro. (ver sección suspensión de TARV) El costo adicional que la aplicación de estas recomendaciones implica para los financiadores (el estado, la seguridad social, el sector privado) deberá balancearse no solamente con los beneficios en la calidad de vida y el tiempo de sobrevida de los pacientes, sino también con la reducción de costos por tratamiento de enfermedades asociadas a etapas avanzadas de la inmunodeficiencia, evidenciado con la reducción en el número y duración de las internaciones, como se ha verificado en diferentes países. A esto deben sumarse los potenciales beneficios derivados de los años de vida productiva que no se perderán en pacientes oportuna y adecuadamente tratados.

IV - INICIO DEL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL Cuándo iniciar el tratamiento: A pesar de que los beneficios del TARV han sido claramente demostrados en términos de mejoría de la sobrevida y disminución del riesgo de progresión de la enfermedad, no se conoce aún el momento óptimo para iniciar el tratamiento antirretroviral en pacientes asintomáticos y deberá evaluarse cuidadosamente en cada caso en particular. Las recomendaciones de inicio de tratamiento se basan en la presencia o ausencia de síntomas relacionados con la infección por HIV/SIDA, el recuento de linfocitos CD4 y los niveles de carga viral. Para la toma de decisiones considerar como parámetro de iniciación de tratamiento el nivel de CD4 más que el nivel de la carga viral. Tener en cuenta asimismo la preocupación existente por los efectos a largo plazo de la terapia antirretroviral. 1 Deberá indicarse tratamiento antirretroviral en todo paciente con infección HIV confirmada en las siguientes circunstancias: • •

Pacientes con historia de enfermedad marcadora de SIDA Pacientes con hallazgos clínicos significativos que sugieran enfermedad avanzada tales como o candidiasis oral o fiebre prolongada o diarrea crónica o descenso de peso, inexplicables por otras causas o púrpura trombocitopénica idiopática En estos dos grupos de pacientes se sugiere tratamiento independientemente del recuento de linfocitos CD4 y de la carga viral (CV). 2.- En pacientes asintomáticos la decisión de iniciar tratamiento deberá consensuarse entre el médico tratante y su paciente, quién debe recibir la más amplia información disponible, a fin de garantizar al máximo su adherencia al tratamiento, teniendo en cuenta los beneficios y riesgos potenciales del tratamiento temprano. El axioma “golpear fuerte y temprano” sustentado por David Ho en 1995 cuando se comenzaba a disponer de los primeros TARV de alta eficacia ha ido evolucionando hacia una postura más conservadora sustentando lo de “golpear fuerte”, pero no lo de “golpear temprano”. Se ha comprobado que la erradicación del HIV no es posible en la actualidad. Se ha demostrado que el TARV puede restaurar el sistema inmunológico, al menos parcialmente, incluso en fases avanzadas de la infección. Por otra parte se ha evidenciado que a mediano y largo plazo existe el riesgo de una toxicidad crónica del TARV (por ej. lipodistrofia) y que es difícil mantener la adherencia al mismo Los beneficios potenciales de iniciar tratamiento temprano en pacientes asintomáticos incluyen: 9 Control temprano de la replicación viral y reducción de la carga viral. 9 Prevención de la inmunodeficiencia progresiva. 9 Reducción de la progresión a SIDA y cronificación de la infeción. Menor riesgo de seleccionar cepas resistentes con una completa supresión viral. 9 Menor riesgo de toxicidad, al no tener que utilizar los medicamentos antirretrovirales junto a los que se requerirían para el tratamiento de las enfermedades oportunistas. 9 Posible disminución en el riesgo de transmisión viral.

A su vez los riesgos potenciales incluyen: 9 Reducción en la calidad de vida en relación a la toma de la medicación y sus efectos adversos. 9 Desarrollo temprano de resistencia, si la supresión viral es subóptima. 9 Limitación en las opciones disponibles para futuros cambios de tratamiento. 9 Potencial diseminación de virus resistentes. 9 Toxicidad a largo plazo (lipodistrofia, dislipidemia, etc.). Los beneficios potenciales de demorar el inicio de tratamiento en pacientes asintomáticos incluyen: 9 Evitar modificaciones en la calidad de vida relacionadas con la toma de la medicación. 9 Evitar efectos adversos relacionados con los antirretrovirales. 9 Demorar la aparición de resistencia a los antirretrovirales si no se logra una completa supresión viral. 9 Preservar el máximo de opciones de combinaciones de antirretrovirales para el momento en que el riesgo de desarrollar SIDA sea mayor. 9 Mayor disponibilidad de tiempo para que el paciente pueda entender mejor las demandas del tratamiento. 9 Reducir el lapso de estar recibiendo medicación con la consecuente reducción en la posibilidad del cansancio que conlleva el tener que tomar diariamente la misma. 9 Más tiempo para permitir el desarrollo de combinaciones de antirretrovirales más potentes, menos tóxicos y mejor estudiados. A su vez los riesgos de demorar el inicio del tratamiento son: 9 El posible riesgo de un daño severo del sistema inmune que se hubiera podido evitar con un inicio precoz. 9 Una mayor posibilidad de progresión al SIDA. 9 El posible riesgo de una mayor dificultad en lograr la supresión viral. 9 El posible riesgo aumentado de transmisión del HIV. 3.- Se recomienda el tratamiento en todo paciente asintomático con recuentos de CD4 inferiores a 250 cél/mm3 (si es posible en dos o más controles separados por no menos de un mes, con el mismo método) ya que existen claras evidencias del alto riesgo de progresión de enfermedad en el corto plazo. La citometría de flujo es el método de elección para efectuar la determinación de CD4. En otras recomendaciones Internacionales el límite es de CD4= 200 cél/mm3 En la Argentina se establece dicho límite en 250 cél/mm3 debido a la dificultad habitual, por trámites administrativos, de disponer del informe, por lo que si se estableciera un límite inferior posiblemente, al requerir una segunda determinación, ésta se realizara con tal demora, que cuando se dispusiera del resultado resultare ya inferior a 200 cél/mm3. 4.- En todo paciente asintomático cuya carga viral basal supere 100.000 copias/ml, evaluar según niveles de CD4 y estado clínico la necesidad de tratamiento. Para los pacientes con recuentos de CD4 entre 200-350 cél/mm3 el riesgo de progresión de la enfermedad en corto plazo (6 meses) es levemente superior al riesgo de los pacientes con recuentos de linfocitos CD4 > 350 cél/mm3 No hay información suficiente disponible para establecer un límite preciso para indicar el inicio del tratamiento. En esta situación es conveniente efectuar dos determinaciones de carga viral separadas por cuatro semanas y utilizando la misma técnica. Actualmente existe una mayor tendencia que en el pasado a tratar este grupo de pacientes. 5.- El inicio de tratamiento en el contexto de una primoinfección es motivo de controversia entre expertos. Los datos de los últimos estudios demuestran que las estrategias de inicio temprano y suspensión ulterior han fracasado hasta el momento. Por lo tanto, el inicio del tratamiento en

situación de infección aguda debe ser discutido con el paciente, partiendo de la base que el mismo deberá continuarse, en el estado actual de nuestros conocimientos, por tiempo indeterminado. De iniciarse tratamiento, es preferible hacerlo en el contexto de un estudio clínico que permita obtener mayor información sobre el tema. Sin embargo, estudios de cohorte sugieren que algunos subgrupos de pacientes podrían obtener beneficios con el inicio de tratamiento antirretroviral en el contexto de infección aguda por HIV (ver sección correspondiente). 6.- Se debe iniciar tratamiento antirretroviral preventivo en casos de exposición accidental ocupacional o no ocupacional significativa de alto riesgo (ver sección correspondiente) 7.- Se debe indicar tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas infectadas con HIV, de acuerdo con las recomendaciones específicas (ver sección correspondiente). 8.- Situaciones especiales 8 a) Tuberculosis y HIV: existe controversia acerca de cual es el momento mas adecuado de iniciar TARV, entre el inicio casi simultaneo o diferido en 4 a 8 semanas luego de iniciado el tratamiento antituberculoso. La mayoría de los expertos considera que el TARV debe diferirse hasta completar la inducción del tratamiento antituberculoso (8 semanas). Posible excepción: enfermedad avanzada con CD4 350 cél/mm³: diferir TARV 8 b) Coinfección HCV/HIV y/o HBV/HIV: La coinfección con HIV, acelera la progresión tanto del virus de la hepatitis C (HCV), como también del virus de la hepatitis B (HBV). El manejo se complica por la interacción de las drogas, la toxicidad y la propia evolución de cada enfermedad. En la coinfección HCV/HIV se observa mayor progresión de la fibrosis y cirrosis, como así también mayor incidencia de hepatocarcinoma . El beneficio potencial de erradicar la infección por HCV, más el retardo en la progresión de la fibrosis han mejorado la tolerancia a las drogas antirretrovirales. El uso de interferón pegilado (PEG/IFN) más ribavirina (RBV), han demostrado su efectividad en coinfectados HCV/HIV , pero la presencia de efectos colaterales como mielosupresión, anemia hemolítica, antagonismo en la fosforilación de los análogos nucleósidos como la acumulación de metabolitos ha sido referida con AZT, D4T y ddI. Todo coinfectado HCV/HIV debería ser evaluado para un potencial tratamiento del HCV, especialmente en aquellos que no reúnan criterios de TARV, o que hallándose bajo ARVs tienen buena supresión viral y estabilidad inmunológica. La mayor experiencia publicada proviene de pacientes con CD4 > 200 cél. / mm³. Cuando se inicia tratamiento con PEG-IFN/RBV debe evitarse el uso de AZT, D4T, y especialmente ddI , utilizando en su reemplazo asociaciones tales como TDF/3TC, ABC, TDF/FTC con LPV/r - ATV/r – FOS/r – SQV/r. EFV debe utilizar con precaución bajo tratamiento con PEG/IFN. Trabajos recientes correlacionan el uso de NVP con mayor tasa de fibrosis en coinfectados HCV/HIV por lo que sería una droga a evitar en esta población de pacientes. En HBV, el tratamiento se concentrará en la supresión más que en la erradicación viral, los beneficios en la mejoría clínica, el retardo en la progresión a cirrosis como a hepatocarcinoma pueden extrapolarse desde el tratamiento en los monoinfectados. El uso de lamivudina como única droga para el HBV dentro del TARV, es un inconveniente ya que la resistencia en monoterapia en coinfectados es cercana al 90% a los cuatro años. En el manejo de coinfección HBV/ HIV, se deberá considerar el estadio de HBV previo al inicio del TARV, para evitar monoterapia con lamivudina. En pacientes en tratamiento previo con lamivudina, la adición de tenofovir es adecuada. En pacientes sin tratamiento previo, el inicio con la asociación tenofovir más

lamivudina o emtricitabina es adecuado para la cobertura de ambos virus. En aquellos pacientes que no necesitan TARV para HIV, el uso de drogas que no crucen resistencia como adefovir ó entecavir estarían indicados. 8 c) Insuficiencia renal: La función renal es anormal en aproximadamente el 30 % de pacientes HIV positivos. La enfermedad renal asociada al SIDA emerge como una causa relativamente frecuente de estadio terminal que requiere diálisis, y puede asociarse con progresión al SIDA y muerte. Por esto, es sumamente importante identificar a los pacientes con riesgo de desarrollar compromiso renal: hipertensión arterial (HTA), diabetes (DBT). coinfección con HCV, CD4< 200 cél./ mm³ o CV > 4000 copias /ml. Pacientes con nefropatía por HIV se beneficiarían con el inicio de TARV al momento del diagnóstico. El TARV no debiera evitarse solo por la severidad de la disfunción renal. Además de su utilidad en el tratamiento de pacientes con nefropatía por HIV, el TARV evitaría potencialmente la aparición de nefropatía en aquellos que no la padecen. Desafortunadamente, luego de varios años de uso de TARV, algunos pacientes pueden progresar a enfermedad renal terminal por mecanismos que no son claros. Hemodiálisis y diálisis peritoneal estarían indicadas en pacientes HIV positivos con enfermedad renal en estadio final que reciben TARV, ya que hay evidencia de que la sobrevida es similar a la de pacientes en diálisis que son HIV negativos. Se recomienda realizar un ajuste de dosis de ARV que se excretan primariamente por vía renal. Se considerará administrar dosis adicionales luego de hemodiálisis de drogas fácilmente removibles. Se ajustarán las dosis de los INTI, en especial ddI y D4T, que requieren mayor reducción porque la farmacocinética depende del peso. Los INTI en general se administrarán luego de diálisis, con excepción del ABC. Los INNTI no requerirían modificación en la dosificación, a excepción de NVP que se recomienda administrar post diálisis. El indinavir podría utilizarse con cautela en pacientes con reducción de la función renal. No se requeriría ajuste de otros IP, aunque hay poca evidencia disponible. La mayoría de casos documentados de IRA han sido asociados al uso de indinavir y tenofovir. El riesgo sería mayor si además de algunas de las drogas mencionadas, el paciente recibe ritonavir por tiempo prolongado. El uso de estos dos ARV (IDV y TDF) según algunos autores estaría contraindicado en presencia de deterioro de la función renal, en tanto otros autores opinan que podrían ser utilizado cautelosamente y con estricto monitoreo de la función renal. El transplante renal podría ser considerado una alternativa en situaciones especiales y en centros con experiencia. Las recomendaciones de inicio de tratamiento no difieren según variables como género, o vía de adquisición de la infección. Los pacientes de mayor edad tienen mayor riesgo de progresión, por lo que la edad es una variable a considerar. TABLA 5 - RECOMENDACIONES DE INICIO DE TRATAMIENTO Manifestaciones clínicas Sintomático Asintomático Asintomático Asintomático Asintomático (*)

Recuento de linfocitos CD4 Cualquier valor 100.000 cop/ml < 100.000 cop/ml

Indicación de tratamiento Tratar Tratar Recomendar Considerar Diferir

En otras recomendaciones internacionales el límite es de CD4 200 cél/mm3 En la Argentina se establece dicho límite en 250 cél/mm3 debido a la dificultad habitual, por trámites administrativos, de disponer del informe, por lo que si se estableciera un límite inferior posiblemente, al requerir una segunda determinación, ésta se realizara con tal demora, que cuando se dispusiera del resultado resultare ya inferior a 200 cél/mm3.

Con qué iniciar el tratamiento: La elección del tratamiento debe ser una decisión del médico frente a cada caso en particular, consensuada con el paciente, dado que no existen hasta la fecha datos definitivos que demuestren la superioridad de un esquema frente a otros. En todo paciente que habiendo sido informado de las exigencias que demanda el tratamiento antirretroviral (TARV), manifieste su voluntad y disposición de recibir dicho tratamiento y no existan contraindicaciones a juicio del médico tratante, el tratamiento inicial de elección deberá incluir dos inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTI) y un inhibidor no nucleósido (INNTI) ó dos inhibidores nucleósidos asociados a un inhibidor de proteasa (IP) realzado con ritonavir. Con la mayoría de estas combinaciones en los ensayos clínicos se consiguen cargas virales (CV) de 250/mm3, en hombres con CD4 > 400/mm3, y en pacientes con hepatopatía 1 IP + booster

AZT + 3TC (AII) ABC + 3TC (BII) ddI + 3TC (BII)

Lopinavir/ritonavir (AII) Se reserva para pacientes que no puedan recibir INNTI como primer esquema

+

+

Fosamprenavir/ritonavir (AII) Se reserva para pacientes que no puedan recibir INNTI como primer esquema Saquinavir/ritonavir (CII) Se reserva para pacientes que no puedan recibir INNTI como primer esquema Atazanavir/ritonavir (AIII) Se reserva sólo para pacientes con dislipidemia severa refractaria o con antecedentes de enfermedad cardiovascular

Nota: Si bien la asociación tenofovir (TDF) con 3TC cuenta con evidencia AII para su uso como combinación de INTI al comienzo del tratamiento antirretroviral, recomendamos reservar su uso para pacientes con fallo terapéutico o con hepatitis B crónica. No recomendado • • • • • •

2 INTI Cualquier monoterapia d4T + AZT TDF + ddI d4T + ddI (sobre todo en la embarazada) Hidroxiurea

(1) INTI. Inhibidores nucleósidos de transcriptasa inversa: AZT, ddI, 3TC, d4T, TDF y ABC (abacavir). (2)

INNTI. Inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa: nevirapina, efavirenz.

(2) IP. Inhibidores de proteasa: saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, fosamprenavir, lopinavir/ritonavir, atazanavir, tipranavir, darunavir.

Comentarios: Tipranavir y darunavir: deberían reservarse para esquemas de rescate. El Tenofovir es un nucleótido con potente actividad tanto frente al HIV silvestre como frente a cepas resistentes a nucleósidos. Es una droga que tiene la ventaja de ser administrada una vez por día. Dado su alto costo se recomienda ser cuidadoso en su indicación para una primera línea de tratamiento. En pacientes con coinfección HBV/HIV si hay que tratar ambas infecciones, se recomienda utilizar dentro del esquema antirretroviral TNF+3TC.

3 INTI (AZT + 3TC + ABC): El esquema de 3 INTI (AZT+3TC+ABC) ha demostrado menor eficacia virológica comparado con un régimen de AZT+3TC+EFV. Su uso debe reservarse a situaciones especiales. Al venir coformulado de fábrica, puede ser considerado en poblaciones de mal pronóstico de adherencia, como pacientes adictos a drogas, entre otros, ya que se trata de un régimen sencillo, de una tableta dos veces al día. Su eficacia parece comprometerse particularmente en pacientes con CV>100.000 copias. Es opinión de la mayoría de los integrantes de esta comisión que en base a datos que demuestran que solamente el 50% de los pacientes en centros urbanos logran una supresión consistente de su carga viral y que ello responde a diferentes razones pero que incluye la falta de adherencia, situación no predecible adecuadamente al inicio de seguimiento de un paciente, hay que analizar con profundidad los argumentos a favor y en contra de utilizar determinada combinación de antirretrovirales, procurando diseñar el régimen apropiado para cada paciente, según su estilo de vida, comorbilidades, género, edad, etc. Bibliografía: 1. Actualización de las recomendaciones de GESIDA/Plan Nacional sobre el Sida respecto al tratamiento atirretroviral en pacientes adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (Enero 2004). 2. Anastos K, Gange SJ, Lau B et al. Association of RACE and gender with HIV-1 RNA levels and immunological progresion. J Acquir Immune Defic Syndr 2004;24:218-226. 3. Autran B, Carcelain G, Li TS, Blanc C, Mathez D, Tubiana R, et al. Positive effects of combined antiretroviral therapy on CD+ T cell homeostasis and function in advanced HIV disease. Science 1997; 277:112-6. 4. British HIV Association (BHIVA) guidelines for the treatment of HIV-infected adults with antiretroviral therapy. July 2003. 5. Carr A, Samaras K, Thorisdottir A, Kaufmann GR, Chisholm DJ, Cooper DA. Diagnosis, prediction, and natural course of HIV-1 protease-inhibitor-associated lipodystrophy, hyperlipidaemia, and diabetes mellitus: a cohort study. Lancet 1999; 353:2093-9.

6. Cohen C et Boyle B. Antiretroviral Therapy : The « When to Start » Debates. CID 2004; 39:1705-8. 7. Egger M, May M, Chene G et al. Prognosis of HIV-1 infected patients starting highly antriretroviral therapy: a collaborative analysis of prospective studies. Lancet 2002;360:119-129 8. Finzi D, Blankson J, kCiliciano JD, Margolick JB, Chadwick K, Pierson T, et al. Latent infection of CD4+ cells provides a mechanism for lifelong persistence of HIV-1, even in patients on effective combination therapy. Nat Med 1999; 5:512-7. 9. García F, Lazzari E, Plana M et al. Long-term CD4+ T-Cell response to highly active antiretroviral therapy according to baseline CD4+ T-Cell count. J Acquir Immune Defic Syndr 2004;36:702-713. 10. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1 Infected Adults and Adolescents. DHHS. May 4, 2006. http://aidsinfo.nih.gov/guidelines. 11. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. Department of Health and Human Services (DHHS), October 10, 2006 12. Hammer SM, Squires KE, Hughes MD et al. A controlled trial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons with human immunodeficiency virus infection and CD4 cell count of 200 per cubic millimeter or less. N Engl J Med 1997;337:725-33 13. Harrigan PR, Mckennna P, Larder BA, Miller MD. Phenotypic Analysis of Tenofovir Susceptibility among 5000 Clinical HIV-1 Isolates, 41st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Chicago, IL, 2001. Abstract I-1756. 14. Ho D. Time to hit HIV, early and hard. N Eng J Med 1995; 333:450-11. 15. Hogg RS, Yip B, Chan KJ et al. Rates of disease progression by baseline CD4 cell count and viral load after initiating triple-drug therapy. JAMA 2001;286:2568-77 16. http://aidsinfo.nih.gov/guidelines. 17. Knobel H, Codina C, Miro JM, Carmona A, García B, Antela A, et al. Recomendaciones GESIDA/SEFH/PNS para mejorar la adherencia al tratamiento antirretroviral. Enferm Infecc Microbiol Clin 2000; 18:27-39. 18. Lundgren JD, Mocroft A, Gatell JM et al. A clinically prognostic scoring system for patients receiving highly active antiretroviral therapy: results from the EuroSIDA study. J Infect Dis 2002;185:178-87 19. Mellors JW, Muñoz A, Giorgi JV et al. Plasma viral load and CD4 lymphocytes as prognostic markers of HIV-1 infection. Ann Intern Med 1997;126:946-54 20. Pallela FJ, Deloria-Knoll M, Chmiel JS et al. Survival benefit of initiating antiretroviral therapy in HIV-infected persons in different CD4+ cell strata. Ann Intern Med 2003;138:620626 21. Phillips A. CASCADE. Short-term risk of AIDS according to current CD4 cell count and viral load in antiretroviral drug-naive individuals and tose treated in the monotherapy era. AIDS 2004;18:51-58 22. Phillips AN, Staszewski S, Weber R et al. HIV viral load response to antiretroviral therapy according to the baseline CD4 cell count and viral load. JAMA 2001;286:2560-67 23. Primer Consenso Argentino de Terapia Antirretroviral, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, noviembre 2006 24. Recomendaciones sobre tratamiento antiretroviral, actualización SADI 2006 25. Sterling TR, Vlahov D, Astemborski J et al. Initial plasma HIV-1 RNA levels and progression to AIDS in women and men. N Engl J Med 2001;344:720-725 26. Treatment for adult HIV Infection 2006 Recommendations of the international AIDS Society- USA Panel 27. Webber MP, Schoenbaum EE, Gourevitch MN et al. A prospective study of HIV disease progression in female and male drug users. AIDS 1999;13:257-262

V – CAMBIO DE TRATAMIENTO El cambio de TARV debe ser siempre precedido de una cuidadosa evaluación clínica basada en una exhaustiva anamnesis que permita establecer cuál es la causa que ha conducido al fracaso terapéutico. Existen varias razones por las que un TARV puede fracasar: - Factores basales del paciente: edad, carga viral basal, CD4 basales, criterios de SIDA enfermedad, comorbilidades, adicciones activas (drogas, alcoholismo), resistencia virológica basal y experiencias previas con antirretrovirales. - Pobre adherencia y seguimiento clínico irregular - Efectos adversos y toxicidad -Problemas relacionados con la farmacocinética de las drogas (absorción, metabolismo, penetración en tejidos, requerimientos de ayunos o dietas, e interacciones medicamentosas) - Potencia del TARV - Otras, muchas veces no explicables o desconocidas. - Provisión irregular por el financiador. Por estos motivos, siempre deben descartarse las causas no relacionadas con la resistencia viral antes de indicar un cambio en el régimen. Una consideración clave en la decisión de cambiar una terapia es el reconocimiento de la aún limitada oferta de agentes antirretrovirales, por lo que un cambio reducirá futuras opciones terapéuticas para el paciente. Por ello, en pacientes estables con varias experiencias antirretrovirales previas – y sin alternativas lo suficientemente válidas- y que presentan fracaso terapéutico, puede ser prudente demorar el cambio hasta la aparición de nuevas drogas. Esta decisión debe realizarse en conjunto con médicos infectólogos que cuenten con experiencia en el manejo de estas situaciones. Las alternativas a considerar deben incluir la potencia del régimen substituido y la probabilidad de tolerancia o adherencia al nuevo esquema. Indicaciones Fracaso terapéutico, definido por: ƒ

ƒ ƒ ƒ ƒ ƒ

Progresión clínica. (salvo dentro de los primeros 3-6 meses de iniciado el tratamiento, donde la progresión clínica puede deberse tanto a insuficiente recuperación de CD4 como a síndrome de reconstitución inmunológica) Inmunológico: descenso del recuento de células CD4/mm3 Virológico: aumento de la carga viral o fracaso en lograr el descenso deseado. Intolerancia o toxicidad. Falta de adherencia. Esquema subóptimo.

El cambio debiera realizarse ante la presencia de cualquiera de los criterios (clínico, virológico o inmunológico) en forma independiente. Ver texto para más explicaciones. Si el TARV produjo un efecto virológico adecuado pero el paciente persiste con inmunocompromiso severo, la aparición de un nuevo evento oportunista no significa necesariamente un fracaso terapéutico. En esta situación, evaluar el cambio sólo ante la existencia de alternativas válidas. Comentarios

1.- Fracaso terapéutico 1 A.- Progresión clínica El desarrollo de síntomas menores relacionados a infección por HIV-1 (candidiasis oral, leucoplasia oral vellosa, fiebre prolongada, etc.) o la aparición de nuevos eventos definidores sugieren la necesidad de cambios en el TARV. Sin embargo, la aparición de un nuevo evento oportunista no necesariamente implica fracaso del mismo si ocurre dentro de los primeros seis meses de iniciado. Esta situación debe ser evaluada junto con el resultado de la carga viral y el recuento de células CD4/mm3, tanto previas al tratamiento como actuales. Un evento relacionado con síndrome de reconstitución inmunológica NO debe ser considerado fracaso terapéutico. Inmunológico: 1 B1.- Descenso del recuento de células CD4: implica una disminución del 30- 50% en valor absoluto o del 30% en valor relativo con respecto al basal, en al menos dos mediciones realizadas en el mismo citómetro de flujo con al menos dos meses de diferencia. 1 B2. Falta de incremento de entre 25-50 cél/mm3 tras un año de TARV 1 B3.- Si la carga viral se mantiene no detectable, pero los CD4 siguen descendiendo en niveles significativos, debe considerarse el cambio de tratamiento; una vez descartadas otras causas. No hay ninguna evidencia que demuestre que los CD4 mejoren al cambiar el tratamiento a un paciente indetectable. Se deben considerar otras causas que pudieran afectar la recuperación de CD4, como la leucopenia o el uso de drogas mielotóxicas, como la hidroxiurea. Recientemente se han publicado evidencias acerca de un efecto negativo sobre la recuperación de los CD4 al utilizar la asociación Tenofovir/ddI, por lo que esta combinación debe ser utilizada con precaución. Virológico: 1 C.- Aumento de la carga viral o fracaso en lograr el descenso deseado: Las siguientes decisiones deben considerarse si los cambios en la carga viral se confirman con una nueva medición realizada en el mismo laboratorio. Es preciso evaluar en forma adecuada la adherencia del paciente antes de definir el fracaso terapéutico. Los diferentes parámetros para definir fracaso virológico dependerán fundamentalmente de la historia de cada paciente en relación con sus experiencias previas con los ARVs. Esto significa que, en pacientes vírgenes de TARV, no alcanzar niveles de carga viral no detectable puede ser, a priori, considerado como fracaso. Sin embargo, si el paciente es virgen de tratamiento pero inició su TARV con muy bajos CD4 y/o enfermedad avanzada, es posible que no se alcancen en él niveles indetectables sin que esto signifique verdaderamente un fracaso terapéutico. Por lo tanto, los criterios pueden ser sintetizados del siguiente modo: 1 C1.- Si de carga viral no detectable se pasa a un nivel entre 2.000 a 5.000 copias/ml y no es atribuible a otras causas, puede considerarse el cambio de tratamiento, siempre que existan alternativas suficientemente válidas. 1 C2.- Para aquellos pacientes naive que inicialmente tuvieron una disminución significativa de la carga viral, pero no se alcanzó el nivel de no detección a las 48 semanas sugiere la necesidad de cambiar el tratamiento, siempre que existan alternativas suficientemente válidas.

1 C3.- Recordar que la carga viral puede aumentar por otras causas aparte de la aparición de resistencia; por ejemplo: vacunación reciente, infecciones intercurrentes y no adherencia al tratamiento. 1 C4.- Si la carga viral no desciende a las cuatro semanas, no es necesario cambiar inmediatamente el tratamiento, ya que en pacientes con carga viral pre-tratamiento muy altas, el descenso de la misma puede ser más lento (debido a una segunda fase prolongada). En estos casos la máxima supresión recién se puede observar entre los seis y nueve meses de iniciado el tratamiento. Por lo tanto, se recomienda el control de carga viral a los cuatro meses de iniciado el tratamiento, momento en el cual debe haberse logrado una reducción mínima de 1 log que justifique continuar con el mismo. 1 C5.- En aquellos pacientes en los cuales la carga viral disminuyó 2.0 log o más a los 6 meses pero aún es detectable, se puede continuar con el mismo tratamiento y mantener un seguimiento cercano hasta confirmar el fracaso. Un aumento significativo de la carga viral o la imposibilidad de obtener niveles indetectables a las 48 semanas en paciente naive o cursando su segundo esquema, hace recomendable el cambio de tratamiento (teniendo siempre el cuenta las consideraciones realizadas al inicio del presente apartado en relación con las condiciones clínicas e inmunológicas basales). 1 C6.- En ocasiones puede ocurrir que la carga viral aumente (cerca de los niveles pre-tratamiento) y los CD4 se mantengan altos (aún por encima del valor pre-tratamiento). En este caso se recomienda repetir la carga viral; si se confirma el aumento, es conveniente cambiar el tratamiento, si existiera una alternativa mejor. 2.- Intolerancia o toxicidad Si la toxicidad o la intolerancia son características de una droga de un grupo determinado se debería suspender esa droga y de ser posible reiniciar con otra de ese mismo grupo con diferente perfil de toxicidad; si esta posibilidad no existe se deberá rotar por drogas de otro grupo. Ante la presencia de efectos tóxicos que dificulten la continuidad del tratamiento se debe evitar la reducción de dosis; en este caso se debe cambiar la droga en vez de reducir dosis. Los pacientes que reciben IP y desarrollan alteraciones metabólicas severas no reversibles con tratamiento y cuya carga viral es indetectable por métodos ultrasensibles, tendrían la opción de cambiar el IP por un INNTI sin que se vea afectada la supresión viral. 3.- Falta de adherencia En pacientes con pobre adherencia al régimen, es recomendable revisar las instrucciones y comprensión del mismo respecto a su posología, y realizar nuevos controles frecuentes. Si después de tres a seis semanas de reintentar con el mismo esquema continúa evidenciándose poca adherencia, se recomienda cambiarlo por alternativas que se presuman generen una mayor adherencia por parte del paciente. 4.- Posibles aspectos farmacocinéticos En el caso en que no se evidencien causas aparentes para el fracaso que se relacionen con problemas de toxicidad, adherencia o intolerancia, éste puede estar asociado a alteraciones farmacocinéticas. Deberá revisarse minuciosamente la prescripción de todas las drogas (ARV y no ARV), su relación con las comidas, con el tipo de dieta y la posibilidad de que estén ocurriendo interacciones medicamentosas.

5.- Esquema subóptimo Es fundamental insistir en que ningún paciente debe iniciar TARV con esquemas subóptimos. Esquemas sugeridos para el cambio por fracaso terapéutico Un cambio en el TARV debido a fracaso debiera idealmente incluir drogas completamente nuevas para el paciente y que a priori no tengan resistencia cruzada con aquellas utilizadas históricamente por el mismo (Tabla 8). Esto incluirá el uso de dos nuevos INTI con un nuevo IP/r; o dos nuevos INTI con un INNTI; o uno o dos nuevos INTI y 1 nuevo IP/r combinados con un INNTI. Si bien es práctica común, no hay evidencias publicadas que permitan recomendar la asociación de 2 IP (excepto el realce con ritonavir) En el caso de que no pueda modificarse todo el régimen (situación que no es la ideal) debieran agregarse al menos dos nuevos agentes. Por su parte, la resistencia cruzada entre los INNTI (nevirapina y efavirenz) es aún mayor, hecho por el cual en la actualidad no se recomienda cambiar entre drogas de este grupo como parte de un nuevo régimen. Finalmente, lo ideal es que se dispongan de estudios de sensibilidad (genotipo), el nuevo esquema ARV podría elegirse en base a dichos resultados. Teniendo en cuenta el estado actual del conocimiento que indica que la resistencia cruzada entre diferentes INTI – producto de las mutaciones comunes a la mayoría de estas drogas- es alta, y considerando que esto ocurre en forma similar para los IP, habría que procurar realizar test de resistencia luego de cualquier fracaso terapéutico para seleccionar el nuevo TARV. Los datos que podrá aportar el estudio de resistencia muy probablemente permitirán: ƒ

evitar el uso de drogas poco útiles que conducirán rápidamente a un nuevo fracaso.

Es preciso tener en cuenta que los test de resistencia (ver sección correspondiente) serán útiles siempre que sean efectuados mientras el paciente se encuentra bajo tratamiento o dentro del mes siguiente a la suspensión. Caso contrario la técnica detectará la cepa salvaje; que rápidamente aventaja en su capacidad replicativa a las cepas mutadas; por lo que la genotipificacion detectará pocas o ninguna de las mutaciones que -sin embargo- están archivadas en el genoma celular. En general este estudio no se podrá efectuar si la CV es < a 1000 copias/ml por razones técnicas. Debe remarcarse que el test de resistencia es indicativo de las mutaciones frente al régimen que está fracasando y no NECESARIAMENTE de los recibidos previamente; por ello deberán sumarse a sus resultados los datos provenientes de un exhaustivo análisis de todos los regímenes empleados en el pasado, recordando que la resistencia es un fenómeno que se selecciona por acumulación de mutaciones que persisten aún cuando el paciente haya dejado de recibir la droga inductora durante años. El test de resistencia podrá realizarse hasta dentro del mes de suspendido un TARV. Una vez obtenido el resultado del estudio de resistencia, se deberá seleccionar un nuevo esquema que contenga al menos dos drogas activas (e idealmente tres) basadas tanto en dicho estudio como en la historia personal de consumo de ARVs de cada paciente. En el caso en que el genotipo indique que no existen al menos dos drogas con actividad preservada, debemos evaluar frente a cuál de los siguientes dos escenarios nos encontramos: 1. Paciente clínicamente estable y/o con CD4 moderadamente conservados: se puede intentar mantener el mismo esquema hasta que nuevas alternativas estén disponibles. Sin embargo, debe señalarse que proseguir un TARV con CV detectable conlleva el riesgo de seleccionar nuevas mutaciones así como la aparición de mutantes compensadoras de la capacidad replicativa viral, el

descenso de CD4 y el uso preferencial del correceptor CXCR4, todos estos marcadores de enfermedad avanzada. 2. Paciente con CD4 muy bajos y alto riesgo de progresión: debiera procurarse “rearmar” un esquema aunque se tenga solo una droga activa del modo más racional posible. El uso de la lamiduvina puede ser útil en éste contexto ya que puede afectar la replicación viral en forma negativa para el virus. Existe evidencia suficiente para desaconsejar el reciclado de INNTI, dado el fenómeno de resistencia cruzada entre las drogas disponibles (nevirapina y efavirenz). El objetivo en estos pacientes es preservar la inmunidad en la medida de lo posible y reducir el riesgo de progresión clínica.

Deben considerarse las modificaciones de dosis requeridas abajo detalladas – en razón de las interacciones conocidas- cuando se combinen dos IP entre sí, o uno o dos IP con un INNTI. Tabla 7: Esquemas sugeridos ante fracaso terapéutico Régimen anterior Régimen alternativo 1º fracaso: Realizar test de resistencia - Paciente con biterapia (no recomendado en la 2 nuevos INTI + 1 IP/ REALZADO CON RITONAVIR actualidad) - Paciente con Tratamiento ARV de alta eficacia Régimen que contiene INNTI 2 nuevos INTI + 1 IP/REALZADO CON RITONAVIR Régimen que contiene IP 2 nuevos INTI + 1 nuevo IP/REALZADO CON RITONAVIR +/- 1 nuevo INNTI Régimen con 3 INTI 1 INNTI + IP/ REALZADO CON RITONAVIR (CIII) 2 INTI+ 1 INNTI+ IP/REALZADO CON RITONAVIR (CII) 2º fracaso: procurar realizar test de resistencia

Basar cambios en test de resistencia incorporando al menos dos drogas activas (BIII)

Nota: A consecuencia de la aprobación y uso de nuevas drogas el concepto de tratamiento del fracaso ha cambiado, dado que hoy es posible lograr con el uso de estas drogas que el paciente alcance niveles de CV indetectable pese a extensas exposiciones previas a ARVs. Es crucial en este ámbito entender que un nuevo esquema tendrá éxito si dispone de al menos dos drogas activas (e idealmente tres) basadas tanto en el estudio de resistencia como en la historia individual de consumo de ARVs. El estudio TORO mostró que el porcentaje de pacientes sin exposición previa a lopinavir que alcanzó menos de 400 copias se duplicó de 30% a 60% cuando se usaba una nueva droga como enfuvirtide. También el análisis combinado de los estudios RESIST 1 y 2 a 48 semanas mostró que los pacientes naives de enfuvirtide que recibieron TPV/r más enfuvirtide la tasa de respuesta (ITT NC=F) fue de 58.5% vs. 21.6% en el comparador. En la Conferencia Internacional de SIDA efectuada en Toronto, Agosto 2006, se presentaron los resultados de los estudios POWER 1, 2 y 3, que confirmaron estos hallazgos para la droga del estudio darunavir (TMC-114). En estos estudios, cuando la resistencia a TMC-114 era de alto grado (aumento de la IC 50 > de 40 veces), el beneficio de adicionar enfuvirtide fue menos evidente. En forma adicional se reafirmó que el número de drogas activas en el régimen de soporte optimizado se correlaciona con el descenso promedio de la carga viral a 24 semanas.

Finalmente el panel de la IAS-USA ha recomendado que si varias opciones de drogas potentes pueden estar disponibles en un futuro cercano puede ser mejor diferir el uso de T20 hasta que esta droga pueda ser acompañada con 1 o 2 drogas nuevas, siempre que el estado clínico del paciente y el nivel de CD4 lo permitan. Bibliografía: 1. 3-year Final Results of a Simplification Trial with Nevirapine, Efavirenz, or Abacavir as Substitutes of Protease Inhibitors in Patients with HIV Infection (The NEFA Study) Esteban Martínez*, J Arnaiz, E De Lazzari, A Cruceta, J Gatell, and NEFA Study Team Hosp Clin, Barcelona, Spain. 2. 48-week efficacy and safety results of simplification to single agent lopinavir/ritonavir (LPV/r) regimen in patients suppressed below 80 copies/mL on HAART - the KalMo study E.P. Nunes, M.S. Oliveira, M.M.T.B. Almeida, J.H. Pilotto, J.E. Ribeiro, J.C.et al. TUAB0103 IAC Toronto 2006. 3. Cahn P, Hicks C et al., 10th European AIDS Conference (EACS), Dublin, Ireland, 17–20 November 2005. Abstract No. PS3/8 4. Castagna A, Danise A, Menzo S, et al. Lamivudine monotherapy in HIV-1-infected patients harbouring a lamivudine-resistant virus: a randomized pilot study (E-184V study). AIDS. 2006;20:795-803] 5. Efficacy and safety of tenofovir DF (TDF), emtricitabine (FTC) and efavirenz (EFV) compared to fixed dose zidovudine/lamivudine (CBV) and EFV through 96 weeks in antiretroviral treatment-naïve patients J. Gallant, A. Pozniak, E. DeJesus, J. Arribas, R. Campo,et al. TUPE0064 IAC Toronto 2006 6. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1 Infected Adults and Adolescents. DHHS. May 4, 2006. http://aidsinfo.nih.gov/guidelines 7. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents May 4, 2006 page 23-27 8. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. Department of Health and Human Services (DHHS), October 10, 2006 9. Haubrich et al. IDSA 2005. Abstract 785 10. Lopinavir/ritonavir as single-drug maintenance therapy in patients with HIV-1 viral suppression: forty eight week results of a randomized, controlled, open label, clinical trial (OK04 Study) J. Arribas, F. Pulido, R. Delgado, E. Cabrero, C. Cepeda, et al. OK04 Study THLB0203 IAC Toronto 2006 11. Potent antiretroviral effect of MK-0518, a novel HIV-1 integrase inhibitor, as part of combination ART in treatment - naïve HIV-1 infected patients M. Markowitz, B.-Y. Nguyen, F. Gotuzzo, F. Mendo, W. Ratanasuwan, et al. THLB0214 Toronto 2006 12. Primer Consenso Argentino de Terapia Antirretroviral, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, noviembre 2006 13. Recomendaciones sobre tratamiento antiretroviral, actualización SADI 2006 14. Solomon A, Lane N, Wightman F, Gorry PR, Lewin SR. Enhanced replicative capacity and pathogenicity of HIV-1 isolated from individuals infected with drug-resistant virus and declining CD4+ T-cell counts. J Acquir Immune Defic Syndr. 2005;40:140-8]. 15. Treatment for Adult HIV Infection 2006 Recommendations of the International AIDS Society–USA Panel JAMA, August 16, 2006—Vol 296, No. 7 16. Treatment for adult HIV Infection 2006 Recommendations of the international AIDS Society- USA Panel

VI – ENSAYOS DE RESISTENCIA: La aparición de resistencia a los antirretrovirales es un fenómeno que ocurre fundamentalmente por mutaciones genéticas que se producen durante la replicación viral. Estas mutaciones generan una menor susceptibilidad del virus ante determinado antirretroviral o grupo de antirretrovirales, sin que ello signifique necesariamente una falta absoluta de respuesta a dicha/s droga/s. En muchos casos el virus necesita de una suma de mutaciones para lograr ser resistente a un fármaco. Es así que es inútil intentar interpretar cada mutación per se, es necesario ver el conjunto de mutaciones del virus para poder inferir su respuesta frente a las distintas drogas. Para aumentar la complejidad del problema, es bien sabido que muchas de las cepas resistentes tienen una menor viabilidad, por lo cual no siempre se verán expresadas en los estudios que se realicen a tal fin. Actualmente estamos convencidos de la alta posibilidad que la existencia de una mutación genética se mantenga en el tiempo a pesar de no aparecer en un estudio posterior. Existen dos tipos de estudios de resistencia: el genotípico y el fenotípico. Los estudios genotípicos, como su nombre bien lo indica, buscan determinar las mutaciones puntuales que ocurran en fragmentos del ADN viral que se obtienen por técnicas de secuenciación nucleótida, y son estudiados a través de PCR con primers específicos o por hibridización diferencial. En el estudio fenotípico se aísla y amplifica el virus y luego se infectan células con cantidad constante de virus y cantidades decrecientes de drogas. Finalmente se determina el IC50 (concentración de droga requerida para inhibir la replicación viral en un 50%), ya sea por determinación de Ag p24 o midiendo actividad de la transcriptasa reversa en sobrenadante de cultivo. Ambas técnicas, la genotípica y la fenotípica, tienen sus ventajas y sus limitaciones. La siguiente tabla intenta describir en forma sucinta las características de una y otra.

Genotipificación

Fenotipificación

Técnicamente más simple

Técnicamente más compleja

Más rápida y sensible

Más lenta

No standardizada

No standardizada

Sólo refleja sensibilidad de la/s quasiespecie/s predominante/s (> 30%)

Pueden seleccionarse variantes virales que no representan la mayoría de las presentes Permite determinar la influencia de mutaciones múltiples

Menor utilidad clínica

Mayor utilidad clínica

Más económicos

Más caros

Más sensible

En la actualidad se utiliza fundamentalmente el test de genotipificación, al que se le agrega el “fenotipo virtual”. Este fenotipo es simplemente una conjetura del fenotipo resultante frente a las mutaciones halladas y se obtiene de enfrentar el genoma viral estudiado con miles de otros genomas virales de fenotipo conocido, compilados en una base de datos. Indicaciones e interpretación I.- USO DEL ENSAYO DE RESISTENCIA EN ADULTOS Y ADOLESCENTES 1. Pacientes vírgenes de TARV (naive) a) Infección aguda/reciente: el ensayo de resistencia está recomendado en personas con infección aguda/reciente por HIV si se toma la decisión de iniciar la terapia en ese momento.

La transmisión de cepas resistentes a drogas está muy bien documentada y ha sido asociada a respuesta virológica sub-óptima al inicio del TARV. La probabilidad de que un paciente adquiera un virus resistente a las drogas está relacionada a la prevalencia de resistencia a drogas en individuos comprometidos con comportamientos de alto riesgo en una comunidad. En los Estados Unidos de América y Europa, estudios recientes sugieren que el riesgo de transmisión de un virus resistente a por lo menos una droga antirretroviral está en el rango 6%―16%, con 3%―5% de transmisión de virus con sensibilidad disminuida a más de una clase de drogas. En Argentina, un estudio reciente muestra una prevalencia de aproximadamente el 8%, en población recientemente infectada. Si se ha tomado la decisión de iniciar la terapia en un individuo con infección aguda/reciente, un ensayo de resistencia basal optimizaría probablemente la respuesta virológica. Por lo tanto, en estos casos se recomienda realizar un ensayo de resistencia, siendo preferible un ensayo genotípico por la mayor rapidez en la obtención del resultado. b) Infección crónica: El ensayo de resistencia puede ser considerado en personas con infección crónica por HIV antes de iniciar la terapia. Con el tiempo, en ausencia de terapia antirretroviral, la proporción de variantes virales resistentes puede disminuir por debajo del límite de detección de un ensayo de resistencia estándar (15%―20%), si bien puede existir aún riesgo de fracaso terapéutico al iniciar el TARV. Por lo tanto, la utilidad clínica del ensayo de resistencia en pacientes naive con infección crónica es menor que en infección aguda. El ritmo en que las mutaciones asociadas a resistencia transmitidas revierten a variantes sensibles (wild-type) no ha sido totalmente delineado. Sin embargo, ciertas mutaciones presentes en el momento de la transmisión pueden ser suficientemente estables como para ser detectadas varios años después de la infección. Ningún estudio prospectivo ha tratado el tema de si el ensayo de resistencia realizado previamente al inicio de la terapia otorga beneficios en esta población. Sin embargo, hay datos limitados de varios estudios, aunque no de todos, que sugieren respuestas virológicas sub-óptimas en individuos con mutaciones basales. En Buenos Aires, Argentina dos estudios muestran bajas prevalencias de mutaciones asociadas a resistencia en pacientes naïve. Además, un análisis costo-beneficio del ensayo de resistencia genotípico realizado en forma temprana sugiere que se debe realizar un ensayo basal en esta población. Sin embargo en Argentina no hay estudios costo-beneficio asociados al tema. Por lo tanto, se debería considerar el ensayo de resistencia antes de iniciar la terapia en personas con infección crónica, recomendándose la realización lo más temprano posible debido a la probabilidad potencialmente mayor de detectar las mutaciones asociadas a resistencia transmitidas durante la infección. En este caso, también se prefiere un ensayo genotípico. 2. Pacientes con fracaso virológico El ensayo de resistencia está recomendado en el caso de fracaso virológico mientras el paciente está bajo TARV. Debería considerarse, si el paciente suspendió la terapia dentro de las 4 semanas previas, y no debería solicitarse, si el paciente suspendió el TARV hace más de 4 semanas. En estas situaciones, podría ser útil reiniciar con el mismo TARV y solicitar el estudio de resistencia 6 a 8 semanas después, teniendo siempre en cuenta el riesgo de demorar el inicio del nuevo régimen. También está recomendado el ensayo de resistencia en pacientes que no logran la supresión, o la reducción de carga viral al tiempo de iniciado el TARV. Los ensayos de resistencia son útiles como guía en la toma de decisiones para pacientes que experimentan fracaso virológico mientras continúan su terapia antirretroviral. La información prospectiva que apoya la utilidad del ensayo de resistencia en la práctica clínica deriva de estudios donde el ensayo fue evaluado en casos de falla virológica. Estos estudios incluyen ensayos genotípicos, fenotípicos o ambos. En general, estos estudios indicaron que se incrementó la respuesta virológica cuando se utilizaron los resultados de los ensayos de resistencia para guiar el cambio de terapia, con respecto a la respuesta observada cuando el cambio fue orientado sólo por criterio clínico. De esta manera, el ensayo de resistencia parece ser una herramienta útil para seleccionar drogas activas cuando se cambian los regímenes antirretrovirales en casos de fracaso terapéutico, al menos en términos de la respuesta virológica temprana al régimen de rescate. Este

ensayo también puede ayudar en la toma de decisiones terapéuticas en pacientes con reducción sub-óptima de la carga viral. Con respecto a la interpretación del ensayo de resistencia, es importante destacar que en la terapia antirretroviral combinada, el fracaso virológico está asociado, en algunos pacientes, a resistencia a uno sólo de los componentes del régimen. En esta situación, sería posible sustituir drogas individuales del régimen en fracaso, aunque este concepto requiere validación clínica. No existe una “fórmula universal” para el manejo del fracaso terapéutico, sino que el esfuerzo debe estar orientado a dilucidar las causas del fracaso, individualizando los cambios en la terapia. A partir del segundo fracaso (inclusive), la utilización del fenotipo virtual facilita la interpretación del estudio. II.- USO DEL ENSAYO DE RESISTENCIA EN MUJERES EMBARAZADAS El ensayo de resistencia debería considerarse en todas las mujeres embarazadas antes de iniciar la terapia y recomendarlo en embarazadas que estuvieron previamente expuestas a TARV. En las mujeres embarazadas, el propósito de la terapia antirretroviral es reducir la carga viral por debajo del límite de detección, para el beneficio de la madre y el hijo. Como caso particular de fracaso virológico, el ensayo está recomendado en mujeres embarazadas con nivel detectable de carga viral que estén bajo TARV. La prevención óptima de la transmisión perinatal puede requerir el inicio de la terapia antes de tener disponible el resultado del ensayo de resistencia. III.- USO DEL ENSAYO DE RESISTENCIA EN NIÑOS RECIEN DIAGNOSTICADOS En niños recién diagnosticados menores de 12 meses está recomendado el ensayo de resistencia, debido a la alta prevalencia de mutaciones asociadas a resistencia observada en esta población. IV.- Observación En todos los casos anteriores, el ensayo de resistencia no es aconsejable en personas con carga viral menor a 1000 copias/mL ya que la amplificación del virus es poco probable. V.- CONCLUSIONES ƒ El ensayo de resistencia está recomendado en personas con infección aguda/reciente por HIV, si se toma la decisión de iniciar la terapia en ese momento. ƒ El ensayo de resistencia también debe ser considerado en personas con infección crónica por HIV, antes de iniciar la terapia. ƒ En caso de pacientes con fracaso virológico el ensayo de resistencia está recomendado mientras están en TARV; debe ser considerado si la suspensión del mismo se realizó dentro de las cuatro semanas previas y no debe solicitarse si la suspensión es mayor a cuatro semanas. ƒ El ensayo de resistencia en mujeres embarazadas debería considerarse antes de iniciar la terapia antirretroviral y está recomendado en las que están bajo TARV y presentan nivel detectable de carga viral. ƒ El ensayo de resistencia está recomendado en niños recién diagnosticados menores de 12 meses. ƒ El ensayo de resistencia no es aconsejable en personas con carga viral menor a 1000 copias/ml, ya que la amplificación del virus es poco probable. Bibliografía: 1. Agosti MR , Vignoles M, García MK, et al. Transmisión vertical del virus de la

inmunodeficiencia humana y resistencia a las drogas antirretrovirales. VI Congreso de la Sociedad Argentina de Infectología; 2006; Mar del Plata, Argentina (abstract 202), y Vignoles M, González Ayala S, Barboni G, et al, manuscrito en preparación. 2. Baxter JD, Mayers DL, Wentworth DN, et al. A randomized study of antiretroviral management based on plasma genotypic antiretroviral resistance testing in patients failing

3.

4.

5. 6.

7. 8.

9.

10.

11. 12. 13. 14.

15. 16. 17.

18.

19.

20.

therapy. CPCRA 046 Study Team for the Terry Beirn Community Programs for Clinical Research on AIDS. AIDS 2000;14:F83-F93. Bennett D, McCormick L, Kline R, et al. US surveillance of HIV drug resistance at diagnosis using HIV diagnostic sera. 12th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; 2005; Boston, Estados Unidos (abstract 674). Borroto-Esoda K, Harris J, Waters J, et al. Baseline genotype as a predictor of virological failure in patients receiving emtricitabine once daily or stavudine twice daily in combination with didanosine and efavirenz. 11th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; 2004; San Francisco, Estados Unidos (abstract 672). Cane P, Chrystie I, Dunn D, et al. Time trends in primary resistance to HIV drugs in the United Kingdom: multicentre observational study. BMJ 2005;331:1368. Cingolani A, Antinori A, Rizzo MG, et al. Usefulness of monitoring HIV drug resistance and adherence in individuals failing highly active antiretroviral therapy: a randomized study (ARGENTA). AIDS 2002;16:369-379. Cohen CJ, Hunt S, Sension M, et al. A randomized trial assessing the impact of phenotypic resistance testing on antiretroviral therapy. AIDS 2002;16:579-588. Department of Health and Human Services, Estados Unidos de América. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents, mayo 4, 2006, disponible en http://AIDSinfo.nih.gov. Descamps D, Flandre P, Calvez V, et al. Mechanisms of virologic failure in previously untreated HIV-infected patients from a trial of induction-maintenance therapy. Trilege (Agence Nationale de Recherches sur le SIDA 072) Study Team. JAMA 2000 ;283:205-211. Dilernia DA, Lourtau L, Marone R, et al. Prevalence of drug-resistance associated mutations among newly diagnosed HIV-1 infected individuals at two voluntary testing centers in the city of Buenos Aires, Argentina. 3rd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment; 2005; Río de Janeiro, Brasil (abstract WePe4.1C14). Durant J, Clevenbergh P, Halfon P, et al. Drug resistance genotyping in HIV-1 therapy: The VIRADAPT randomised controlled trial. Lancet 1999;353:2195-2199. Havlir DV, Hellmann NS, Petropoulos CJ, et al. Drug susceptibility in HIV infection after viral rebound in patients receiving indinavir-containing regimens. JAMA 2000 ;283:229-234. Hirsch MS, Brun-Vézinet F, Clotet B, et al. Questions to and answers from the International AIDS Society–USA Resistance Testing Guidelines Panel. Top HIV Med 2003;11:150-154. Jourdain G, Ngo-Giang-Huong N, Le Coeur S, et al. Intrapartum exposure to nevirapine and subsequent maternal responses to nevirapine-based antiretroviral therapy. N Engl J Med 2004;351:229-240. Kijak GH, Pampuro SE, Avila MM, et al. Resistance profiles to antiretroviral drugs in HIV-1 drug-naive patients in Argentina. Antivir Ther 2001;6:71-77. Little SJ, Holte S, Routy JP, et al. Antiretroviral-drug resistance among patients recently infected with HIV. N Engl J Med 2002;347:385-394. Little SJ, Koelsch KK, Ignacio CC, et al. Persistence of transmitted drug-resistant virus among subjects with primary HIV infected deferring antiretroviral therapy. 11th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; 2004; San Francisco, Estados Unidos (abstract 36LB). Meynard JL, Vray M, Morand-Joubert L et al. Phenotypic or genotypic resistance testing for choosing antiretroviral therapy after treatment failure: a randomized trial. AIDS 2002;16:727-736. Novak RM, Chen L, MacArthur RD, et al. Prevalence of antiretroviral drug resistance mutations in chronically HIV-infected, treatment naïve patients: implications for routine resistance screening before initiation of antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2005;40:468474. Petroni A, Deluchi G, Pryluka D, et al. Update on primary HIV-1 resistance in Argentina: emergence of mutations conferring high-level resistance to nonnucleoside reverse

21. 22.

23. 24.

25.

26. 27. 28. 29.

30.

31. 32.

transcriptase inhibitors in drug-naive patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2006;42:506510. Pillay D, Bhaskaran K, Jurriaans S, et al. The impact of transmitted drug resistance on the natural history of HIV infection and response to first-line therapy. AIDS 2006;20:21-28. Pozniak AL, Gallant JE, DeJesus E, et al. Superior outcome for tenofovir DF (TDF), emtricitabine (FTC) and efavirenz (EFV) compared to fixed dose zidovudine/lamivudine (CBV) and EFV in antiretroviral naive patients. 3rd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment; 2005; Río de Janeiro, Brasil (abstract WeOa0202). Primer Consenso Argentino de Terapia Antirretroviral, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, noviembre 2006 Saag MS, Cahn P, Raffi F, et al. Efficacy and safety of emtricitabine vs stavudine in combination therapy in antiretroviral-naïve patients: a randomized trial. JAMA 2004;292:180-190. Sax PE, Islam R, Walensky RP, et al. Should resistance testing be performed for treatmentnaïve HIV-infected patients? A cost-effectiveness analysis. Clin Infect Dis 2005;41:13161323. Tural C, Ruiz L, Holtzer C, et al. Clinical utility of HIV-1 genotyping and expert advice: the Havana trial. AIDS 2002;16:209-218. Vandamme AM, Sonnerborg A, Ait-Khaled M, et al. Updated European recommendations for the clinical use of HIV drug resistance testing. Antivir Ther 2004;9:829-848. Vittinghoff E, Scheer S, O'Malley P, et al. Combination antiretroviral therapy and recent declines in AIDS incidence and mortality. J Infect Dis 1999;179:717-720. Vray M, Meynard JL, Dalban C, et al. Predictors of the virological response to a change in the antiretroviral treatment regimen in HIV-1-infected patients enrolled in a randomized trial comparing genotyping, phenotyping and standard of care (Narval trial, ANRS 088). Antivir Ther 2003;8:427-434. Wegner SA, Wallace MR, Aronson NE, et al. Long term efficacy of routine access to antiretroviral resistance testing in HIV type 1-infected patients: results of the clinical efficacy of resistance testing trial. Clin Infect Dis 2004;38:723-730. Weinstock HS, Zaidi I, Heneine W, et al. The epidemiology of antiretroviral drug resistance among drug-naive HIV-1-infected persons in 10 US cities. J Infect Dis 2004,189:2174-2180. Wensing AM, van de Vijver DA, Angarano G, et al. Prevalence of drug-resistant HIV-1 variants in untreated individuals in Europe: implications for clinical management. J Infect Dis 2005;192:958-966.

VII – SUSPENSION DEL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL La Suspensión del Tratamiento Antirretroviral (TARV) constituye una estrategia que se presenta con relativa frecuencia en diferentes situaciones clínicas. Algunas han sido evaluadas en ensayos clínicos y otras no. Las que han sido evaluadas se encuentran relacionadas con: A) La Infección Aguda B) El Tratamiento de la infección crónica C) El fallo virológico a múltiples esquemas antirretrovirales A) Luego de un curso variable de tratamiento iniciado durante la infección aguda. (Ver sección correspondiente). B) En la infección crónica, las interrupciones del TARV exploraron un doble objetivo: la “autoinmunizacion” con el objetivo de promover el control inmunológico de la replicación viral y la reducción de la exposición a los componentes del esquema terapéutico con la consiguiente reducción en los riesgos de toxicidad y los costos asociados al tratamiento. Estudios recientes examinaron la interrupción estructurada del tratamiento utilizando como guía el recuento de CD4 o un intervalo de suspensión predeterminado. La estrategia de suspensión del TARV en pacientes con supresión viral no ha resultado beneficiosa para los mismos. Estudios clínicos: ƒ En el estudio SMART, con 5472 pacientes seguidos durante un promedio de 15 meses, la suspensión del TARV cuando los CD4 superaban las 350 cél/mm3 y la reinstauración del mismo con menos de 250 cél/mm3 mostró no ser seguro ya que aumentó el riesgo de progresión y muerte, comparado con una rama, donde los pacientes continuaban bajo TARV. ƒ En el estudio TRIVACAN la estrategia de suspensión resultó ser menos segura que la continuidad, con aumento de la morbilidad, fundamentalmente por complicaciones bacterianas, en pacientes que presentaban entre 200 y 500 linfocitos CD4. Por las razones citadas, ambos estudios fueron interrumpidos prematuramente. ƒ Dos estudios randomizados, con menor número de pacientes, el BASTA (69 pacientes seguidos durante 64 semanas) y otro realizado por el HIV Netherlands Australia Thailand Research Collaborative, con 74 pacientes, no demostraron problemas de seguridad. Están en marcha otros ensayos que utilizan niveles de CD4 más altos para la interrupción y que probablemente traerán mayor claridad sobre esta estrategia.

Actualmente la interrupción estructurada de TARV no está recomendada en la práctica clínica

C) En el fracaso virológico con variantes virales multirresistentes, la suspensión temporaria del tratamiento ha intentado favorecer la reversión a variantes virales susceptibles y en consecuencia optimizar la respuesta virológica a un nuevo régimen. Un número de estudios recientes han demostrado que la interrupción del tratamiento durante el fracaso virológico no aporta beneficio a largo plazo, y que por el contrario, puede asociarse a graves complicaciones secundarias a la progresión de la enfermedad. ƒ Cuatro ensayos clínicos randomizados que incluyeron entre 41 y 270 pacientes en fracaso virológico a múltiples clases de drogas y con virus multirresistentes evaluaron la estrategia de una interrupción del tratamiento previo al inicio de un nuevo régimen versus el cambio inmediato de terapia con un tratamiento alternativo guiado por un test de resistencia. El intervalo de interrupción de la terapia fue entre 8 y 16 semanas según el estudio, y los

pacientes recibieron TARV con un promedio de 3, 6 a 7 drogas antirretrovirales. La carga viral plasmática al comienzo de la terapia de rescate fue entre 4.3 y 5 log10 copias/ml. Con la excepción de un estudio que evaluó un tiempo de suspensión de TARV de 8 semanas, la proporción de pacientes con niveles de carga viral no detectable y los recuentos de células CD4 entre quienes interrumpieron el tratamiento versus aquellos que continuaron los antirretrovirales no observaron diferencias estadísticamente significativas después de reiniciar la terapia. Sin embargo, en el estudio que incluyó el mayor número de pacientes (n=270) la progresión de la enfermedad o muerte fue significativamente mayor en los pacientes que interrumpieron el TARV (22/138) versus aquellos que lo continuaron (12/132) (p=0.01). Como se mencionó en el párrafo inicial existen otras situaciones clínicas, aún no evaluadas en ensayos clínicos, que pueden requerir la suspensión del TARV. A) Toxicidad severa a los medicamentos antirretrovirales (ej:, acidosis láctica, citopenias, aumento de las transaminasas (grado 4 de toxicidad) B) Coinfecciones cuyo manejo terapéutico puede ocasionar interacciones que afecten la eficacia terapéutica o exacerbación de las mismas C) Profilaxis de la transmisión vertical en mujeres que no tienen criterios de inicio de TARV D) Fatiga del TARV (“descanso”) E) Pacientes que iniciaron TARV según recomendaciones actualmente no vigentes F) Otras A) Toxicidad severa: se refiere a los casos de acidosis láctica, citopenias, aumento de las transaminasas (grado 4 de toxicidad) (alanino amino transferasa y aspartato amino transferasa, TGP y TGO respectivamente). La manifestación de toxicidad puede ser específica a una de las drogas del esquema indicado (anemia por AZT) en cuyo caso se puede reemplazar la droga causal por otra con diferente perfil de toxicidad. En otros casos la toxicidad es inespecífica ya que no se puede precisar si alguna de las drogas del esquema terapéutico es la responsable de la misma o puede tratarse que los componentes del esquema puedan adicionar toxicidad. En tal caso debe suspenderse simultáneamente todos los componentes del régimen terapéutico indicado si poseen vida media similar y reintroducirse luego de la resolución o mejoría de la toxicidad. (Ver 1er comentario) B) Tratamiento de coinfecciones: como puede ser el caso de coinfección con TBC y en que ambos tratamientos pueden producir interacciones afectando negativamente la eficacia de uno o ambos tratamientos. En el caso de interacciones farmacológicas asociadas al tratamiento de coinfecciones, se recomienda reiniciar la terapia antirretroviral al finalizar el tratamiento de la intercurrencia si esto es posible. Finalmente, los pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B, que suspendan su tratamiento con lamivudina, emtricitabina o tenofovir, deben ser cuidadosamente monitorizados por el riesgo a presentar una exacerbación de su hepatitis que en algunos casos pueden ocasionar daño hepático severo. C) Profilaxis de la transmisión vertical en mujeres que no tienen criterios de inicio de TARV: las mujeres embarazadas HIV reactivas que iniciaron TARV en el embarazo con el único objetivo de disminuir la transmisión vertical, ya que no tenían criterios de inicio de TARV por su estado de salud, pueden decidir suspender el TARV luego del parto. Si el esquema terapéutico contiene medicamentos antirretrovirales con vida media diferente se debe tener en cuenta lo señalado en el 1er comentario. Mutaciones de resistencia a la NVP fueron observadas en el puerperio en mujeres que recibieron TARV con el único propósito de disminuir la transmisión vertical. Un estudio reporta hasta 16% de presencia de mutaciones de resistencia a la NVP en mujeres a quienes en el momento de la suspensión del TARV se mantuvieron los INTI durante 5 días más luego de la interrupción del INNTI.

D) Fatiga al TARV: es el caso de pacientes que solicitan una interrupción del TARV por “fatiga al TARV” y desean unas vacaciones de la terapéutica. Deben ser aconsejados claramente sobre los riesgos asociados a la progresión de la enfermedad y al desarrollo de resistencia así como también del máximo tiempo de interrupción terapéutica. Tener en cuenta lo señalado en el 1er comentario. E) Pacientes que iniciaron TARV según recomendaciones actualmente no vigentes: para los pacientes que iniciaron TARV según recomendaciones previas y que evolucionaron sin manifestaciones clínicas relacionadas al HIV, CD4> 350 cél/mm3 y carga viral no detectable, se puede suspender dicha terapia en el marco de un ensayo clínico con seguimiento estricto y luego de informarle claramente al paciente los posibles beneficios y desventajas que se puedan obtener con esta estrategia. Tener en cuenta lo señalado en el 1er comentario. F) Otras: existen otras situaciones, como la presencia de una enfermedad intercurrente (pancreatitis, gastroenteritis) o la indicación de una cirugía, donde es necesario evitar la ingesta oral motivo por el cual se requiere la suspensión del TARV. Asimismo puede darse el caso de que alguna o varias de las medicaciones del esquema de tratamiento del paciente no se encuentren disponibles. Cuando la interrupción puede ser anticipada (cirugía programada) se debe evaluar cuidadosamente la vida media de los componentes del esquema y la necesidad de la toma de los mismos con alimentos para una mejor absorción. En estos casos se pueden presentar las siguientes variantes: a) Los componentes del TARV tienen vida media similar y no requieren la toma simultánea de alimentos para una mejor absorción. En este caso se pueden suspender simultáneamente o administrar todas juntas con un sorbo de agua si la situación lo permite. b) Los componentes del TARV tienen vida media similar, requieren la toma simultánea de alimentos para una mejor absorción pero tiene contraindicado el ingreso de líquidos y sólidos por vía oral. En este caso se deben suspender simultáneamente todos los componentes del TARV. c) Los componentes del TARV tienen vidas medias diferentes. Tener en cuenta lo señalado en el 1er comentario. En estas situaciones la interrupción del TARV deberá ser evaluada caso por caso con la opinión de un experto y cuidadosamente monitoreada a intervalos frecuentes

COMENTARIOS 1) Si los componentes del TARV tienen vida media similar, las drogas pueden ser suprimidas simultáneamente y readministradas de igual forma cuando las razones de la suspensión hayan cesado. Si los componentes del TARV contienen drogas de vida media diferente, es decir medicación antirretroviral con vida media más corta y más larga como EFV o NVP, niveles sanguíneos subóptimos de estas últimas pueden persistir durante una a tres semanas con el riesgo de seleccionar variantes virales resistentes. En este contexto, algunos expertos recomiendan interrumpir los INNTI y mantener los INTI por algunos días más (el intervalo óptimo se desconoce) o introducir un IP y luego de asegurarse que también se logra supresión viral, suspender todos los componentes a la vez. En caso de reintroducirse la nevirapina, luego de una suspensión prolongada (mayor a dos semanas) se administrará a dosis de 200 mg. por día durante 14 días, seguida por la dosis plena de 400 mg diarios por el potencial riesgo de toxicidad. 2) Es aconsejable cuando se suspende el TARV un seguimiento clínico y de laboratorio estricto y a intervalos frecuentes.

3) Se le debe informar al paciente que cuando se interrumpe el TARV la carga viral se puede incrementar y que usualmente alcanzará los valores pretratamiento. Esto significa que se logrará un mayor riesgo de transmisión. Bibliografía: 1) Benson C, Structured treatment interruptions-New finding. Topics in HIV Medicine, 2006;14:107-111 2) Bessesen M, Ives D, Condreay L, et al. Chronic active hepatitis B exacerbations in human immunodeficiency virus-infected patients following development of resistance to or withdrawal of lamivudine. Clin Infect Dis., 1999. 28(5):1032-5. 3) Cardiello PG, Hassink E, Ananworanich J, et al. A prospective, randomized trial of structured treatment interruption for patients with chronic HIV type 1infection. Clin Infect Dis, 2005. 40(4):594-600. 4) Cunningham CK, Chaix ML, Sullivan JL.J Infect Dis. 2002 Jul 15;186(2):181-8. Epub 2002 Jun 26.Development of resistance mutations in women receiving standard antiretroviral therapy who received intrapartum nevirapine to prevent perinatal human immunodeficiency virus type 1 transmission: a substudy of pediatric AIDS clinical trials group protocol 316.J Infect Dis. 2002 Jul 15;186(2):181-8. Epub 2002 Jun 26. 5) Danel C, Moh R, Minga A, et al. CD4-guided structured antiretroviral treatment interruption strategy in HIV-infected adults in west Africa (Trivacan ANRS 1269 trial): a randomised trial. Lancet. 2006 Jun 17; 367(9527):1981-9. 6) El-Sadr W, Neaton J. et al. Episodic CD4-guided use of ART is inferior to continuous therapy: Results of the SMART study. 13th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 5-8, 2006; Denver, CO. Abstract 106LB. 7) Eshleman SH, Guay LA, Mwatha A, Brown ER, Cunningham SP, Musoke P, Mmiro F, Jackson JB. Characterization of nevirapine resistance mutations in women with subtype A vs. D HIV1 6-8 weeks after single-dose nevirapine (HIVNET 012).J Acquir Immune Defic Syndr. 2004 Feb 1;35(2):126-30 8) Guidelines for the Use of Antiretroviral Agent in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. October 10, 2006. 9) Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. October 10, 2006. 10) Hammer S., et al., Treatment for Adult HIV Infection. 2006 recommendations of the International AIDS Society-USA Panel. JAMA 2006;2006:296:827-843 11) Jackson JB, Becker-Pergola G, Guay LA, Musoke P, Mracna M, Fowler MG, Mofenson LM, Mirochnick M, Mmiro F, Eshleman SH. AIDS. 2000 Jul 28;14(11):F111-5.Identification of the K103N resistance mutation in Ugandan women receiving nevirapine to prevent HIV-1 vertical transmission. AIDS. 2000 Jul 28; 14(11): F111-5. 12) LyonsF, Coughlan S, Byrne C, et al. Emergence of genotypic resistance in HIV-1,- infected pregnant taking HAART to reduce mother-to-child transmission of HIV-1-. 11th Conference of Retroviruses and Opportunistic Infections. February 24-28, 2002. San Francisco, CA. Abstract 892. 13) Maggiolo F, Ripamonti D, Gregis G, et al. Effect of prolonged discontinuation of successful antiretroviral therapy on CD4 T cells: a controlled, prospective trial. AIDS, 2004. 18(3):43946. 14) Mc Cance-Katz EF, Rainey PM, Smith P, et al. Drug interactions between opioids and antiretroviral medications: interaction between methadone, LAAM, and nelfinavir. AM J Addict, 2004. 13(2):163-80. 15) Primer Consenso Argentino de Tratamiento Antirretroviral. Buenos Aires, Argentina. Noviembre de 2006.

16) Ribaudo HJ, Haas DW, Tierney C, et al.Pharmacogenetics of plasma efavirenz exposure after treatment discontinuation: an Adult AIDS Clinical Trials Group Study. Clin Infect Dis, 2006. 42(3):401-7 17) Sellier P, Clevenbergh P, Mazeron MC, et al. Fatal interruption of a 3TC-containing regimen in a HIV infected patient due to re-activation of chronic hepatitis B virus infection. Scand J Infect Dis., 2004. 36(6-7):533-5.

VIII – INFECCIÓN AGUDA Y SINDROME RETROVIRAL AGUDO Abarca el lapso entre la constatación de la infección productiva (detección del virus en plasma) y la identificación de anticuerpos en plasma (seroconversión definitiva del Western Blot). La media de aparición de anticuerpos es de seis semanas (26-35 días). Para realizar el diagnóstico definitivo siempre debe disponerse de un test serológico subsecuente confirmatorio. Este período generalmente cursa con una CV muy aumentada y una disminución transitoria de los linfocitos CD4. Es raro que se desarrollen infecciones oportunistas. Las manifestaciones clínicas habituales de esta etapa se enumeran en la tabla 9. La incidencia de las mismas varía desde el 10% (casos graves) al 90% (algún síntoma), la mayoría de las series refiere síntomas en mas del 75% de los pacientes. En este caso el cuadro se denomina Síndrome Retroviral Agudo o de Primoinfección. Dado la baja especificidad de los hallazgos clínicos, el cuadro no suele diagnosticarse. Es importante, sobre todo desde el punto de vista epidemiológico, realizarlo en esta etapa y considerarlo en todos los pacientes con síndrome febril cuando existe una posible exposición al HIV en las 2 – 4 semanas previas. INFECCIÓN RECIENTE Abarca el lapso entre la infección aguda y la infección crónica por HIV. Por convención se ha establecido hasta los 180 días de la exposición. Constituiría una oportunidad para identificar resistencia en pacientes que no han recibido tratamiento alguno. El test de resistencia es más redituable mientras más cerca esté su realización de la fecha de infección. Posteriormente las mutaciones persisten y pueden ser o no detectables en función de la capacidad replicativa de las cepas mutantes que compite con la cuasiespecie del virus salvaje. DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO: Detección directa del Virus. o de sus anticuerpos Detección del RNA viral por técnicas de amplificación de ácidos nucleicos en plasma (RTPCR – NASBA - bDNA) o detección del Antígeno p24 por ELISA, con anticuerpos para HIV negativos o indeterminados (ELISA, Western Blot). Los tests pueden resultar positivos precozmente, entre 7 a 11 días de establecida la infección. Entre el 2-9% de pacientes sin infección HIV tienen resultados falsos positivos, casi siempre con cargas virales 1.000 cp/ml, cercana al parto. ( Ultimo mes f. Al recién nacido, indicar zidovudina jarabe a 2 mg/k/dosis cada 6 horas, entre las 6 y 12 hs de vida, por seis semanas. g. Recomendar test de resistencia, si la paciente tiene viremia detectable, después de 3 meses de iniciado el tratamiento 3. Naïve de tratamiento, que NO requiere TARV: a. Indicar TARV combinado, de acuerdo a la evaluación clínica e inmunológica: • Con CV 1.000 cp/ml, cercana al parto. . Ultimo mes h. Al recién nacido, indicar zidovudina jarabe a 2 mg/k/dosis cada 6 horas, entre las 6 y 12 hs de vida, por seis semanas. 5. En trabajo de parto, sin TARV previo. Se proponen los siguientes esquemas de tratamiento: a. Embarazada: AZT IV creo que hay que definir dosis y duración (puede ser la de abajo) más una dosis única de 200 mg de NVP más 3TC 300 mg/día desde el comienzo del trabajo de parto. Continuar con AZT + 3TC una semana post parto. Recién nacido: indicar AZT oral 2 mg/kg cada 6 horas durante 6 semanas, más una dosis única de NVP 2 mg/kg, entre las 48 y 72 horas, si la madre recibió la dosis de NVP con más

de 1 hora hasta el parto, o tan pronto como sea posible, si la madre no recibió la dosis NVP intraparto. b. Embarazada: AZT EV durante el trabajo de parto, hasta la ligadura del cordón. Recién nacido: AZT oral 2 mg/k/dosis cada 6 hs., entre las 6 y 12 hs de vida, por seis semanas. Algunos autores prefieren combinación con otras drogas ARV, pero las dosis apropiadas para los neonatos no están bien definidas y la eficacia adicional para reducir la transmisión es desconocida. Se sugiere evaluación de esta situación por un especialista. En el postparto, evaluar la necesidad de TARV a la madre. 6. Sin TARV durante el embarazo y/o el parto: a. Recién nacido: Administrar AZT oral 2 mg/k/dosis cada 6 hs, por seis semanas. Se debe empezar antes de las 6 a 12 hs del nacimiento, y no más tarde de las 72 Hs. Algunos autores prefieren combinación con otras drogas ARV, pero las dosis apropiadas para los neonatos no están bien definidas y la eficacia adicional para reducir la transmisión es desconocida. Se sugiere evaluación de esta situación por un especialista. Descartar la infección VIH en el niño en las primeras semanas de vida. Puérpera: evaluar la necesidad de inicio de Tratamiento. 2.- Embarazada HIV positiva, que inició tratamiento antirretroviral de alta eficacia antes del tercer trimestre, con respuesta virológica inicial, pero que tiene carga viral mayor a 1000 copias a las 36 semanas de gestación: La incidencia de la transmisión cuando la carga viral materna está entre 1000-10.000 copias/ml es de 1-12%; y con más de 10.000 copias/ml es del 9-29%. Por lo tanto, la recomendación de cesárea sería adecuada a las embarazadas que presentan más de 1000 copias. Por lo tanto, en este escenario se recomienda: Continuar terapia antirretroviral de alta eficacia; considerar cesárea electiva a las 38 semanas de gestación y el componente intraparto y del recién nacido del protocolo ACTG 076. Re-evaluar en el puerperio el tratamiento antirretroviral de la madre 3.- Embarazada con terapia antirretroviral de alta eficacia, carga viral no detectable o menor de 1000 copias/ml, a las 36 semanas de gestación: Asesoramiento sobre la probabilidad de transmisión del 400 cél/ mm3 en hombres y >de 250 cél/ mm3 en mujeres: mayor frecuencia de rash severo y hepatopatía Didanosina + tenofovir: mayor frecuencia de acidosis láctica y pancreatitis (*). Eficacia antiviral reducida y respuesta inmunológica limitada (**). (*)

Con esta combinación se observa aumento del AUC de ddI por lo que se recomienda ajustar la dosis >60Kg: 250mg- 100.000/ml CD4< 200/mm3

c) En pacientes con fracaso único o múltiple ™ NO SE RECOMIENDA Rotar el esquema sin documentar adecuadamente el fracaso (1) Mantener el esquema si el fracaso está claramente documentado (2) Rotar esquemas sin evaluación basada en historia de exposición a ARVs y pruebas de resistencia Rotar el TARV si no existe disponible al menos 1 droga activa y 2 con actividad parcial Agregar 1 sola droga activa Suspender el TARV en pacientes en fracaso múltiple (3) (1)

Las elevaciones transitorias de la carga o blips no requieren otra conducta que la observación. El mantenimiento de CV detectable aumenta la acumulación de mutaciones y reduce las posiblidades posteriores de TARV eficaz. (3) Se ha documentado en pacientes con deterioro inmunológico marcado que la suspensión del tratamiento empeora la evolución clínica. (2)

™ SE RECOMIENDA CAUTELA AL UTILIZAR Tipranavir en pacientes con antecedentes de accidente vascular encefálico

XII – RECOMENDACIONES PRELIMINARES PARA LA PROFILAXIS POST-EXPOSICION (PPE) OCUPACIONAL AL HIV EN TRABAJADORES DE LA SALUD.

La exposición ocupacional a sangre y otros fluidos coloca a los trabajadores de la salud en riesgo de adquirir infección por HIV. El riesgo global después de una exposición percutánea ha sido estimado en estudios prospectivos realizados en los EE.UU. en 1/300 (0,3%). En nuestro medio no se ha realizado un estudio de vigilancia epidemiológica a gran escala pero datos aislados sugieren un riesgo similar (0.2 - 0.4 %). Sin embargo, el cálculo global sobreestima el riesgo de algunos tipos de exposición e infraestima el de otros. Los mejores predictores del riesgo de infectarse son el inóculo, la ruta de exposición y el tipo de accidente. En un estudio retrospectivo caso-control que utilizó los datos de los programas de vigilancia epidemiológica de los Organismos de Salud Pública de los EE.UU., Francia y el Reino Unido, el riesgo de infección luego de un accidente percutáneo estuvo asociado a tres factores: * Cantidad de sangre indicada por la presencia de sangre visible en el instrumento, un procedimiento que involucró la inserción de aguja en vena o arteria y una injuria profunda. Todos esos factores incrementaron significativamente el riesgo. * Inóculo viral: indicado por el tipo de fuente. El riesgo se incrementó significativamente cuando el paciente tenía enfermedad por HIV avanzada. * Uso de AZT post-exposición. Estuvo asociado en el estudio a una reducción en el riesgo del 79% (odds ratio 0.21%) El riesgo de infección en la exposición cutánea o mucosa ha sido estimado en < 0.1% a 0.1% respectivamente. Al igual que en la exposición percutánea, algunos factores incrementan el riesgo. Debe considerarse de riesgo incrementado el contacto prolongado de mucosas, o piel cuya integridad se encuentra visiblemente comprometida. Los materiales considerados con potencial de infectar son: sangre, tejidos, secreciones genitales incluido el semen, líquidos pericárdico, pleural, peritoneal, cefalorraquídeo, amniótico, sinovial o fluidos con sangre visible. Teniendo en cuenta estos datos es posible definir las siguientes magnitudes de riesgo: * Riesgo mayor. Gran volumen de material infectante y gran inóculo viral. Por ejemplo inyección profunda con una aguja hueca de diámetro mayor, previamente colocada en una vena o arteria del paciente más una fuente con enfermedad avanzada o infección retroviral aguda. * Riesgo incrementado. Gran volumen de material infectante ó gran inóculo viral, como fueron definidos antes ó contacto prolongado con mucosas (o piel cuya integridad se haya visiblemente comprometida). * Riesgo mínimo. Ninguno de los previos. Por ejemplo injuria con una aguja sólida sin sangre, proveniente de un paciente asintomático con infección por HIV. La prevención del accidente es una de las medidas más efectivas para reducir el riesgo de infectarse. Las intervenciones más efectivas son el cumplimiento estricto de las precauciones universales para el manejo de sangre y fluidos, el uso de agujas de sutura de punta roma y de mesas intermediarias en la instrumentación en medios quirúrgicos. El cumplimiento exitoso de las

precauciones universales involucra programas de educación que deben realizarse cuando el trabajador se inicia en el trabajo y completarse con ciclos periódicos de re-entrenamiento. El AZT es la única droga que ha demostrado ser efectiva, a través del protocolo ACTG 076, reduciendo la transmisión vertical del HIV en un 80%, independientemente de la resistencia del virus a la misma, como así también en el estudio retrospectivo caso-control comentado anteriormente. Si bien estos resultados son discutibles ya que el tipo de estudio no es el ideal y existen fallas documentadas en su uso en humanos, un estudio prospectivo controlado por placebo no es factible. El uso de otros agentes antirretrovirales en PPE está basado en datos limitados sobre su eficacia y toxicidad. Cuando sea posible, su uso debe estar indicado y monitoreado por profesionales con experiencia en terapia antirretroviral. Los regímenes recomendados son sugerencias que pueden modificarse de acuerdo a la disponibilidad de drogas en el medio, probable patrón de resistencia del HIV en la fuente y terapias concurrentes, condiciones clínicas y toxicidad potencial en el caso a tratar. Aunque el uso de un tratamiento de alta potencia como es la combinación de AZT, 3TC e inhibidores de proteasa (IP) se justifica para exposiciones que suponen un alto riesgo de transmisión del HIV, es incierta su utilidad, dado la potencial toxicidad agregada por el IP, en exposiciones de bajo riesgo. Hay datos preliminares que trabajadores de salud que han recibido PPE reportan entre un 30- 90% de efectos colaterales, con un consecuente abandono de la misma de 24-36%. Efectos adversos serios como nefrolitiasis, hepatitis y pancitopenia han sido reportados con el uso de combinación de drogas para PPE. Se insiste que la mejor forma de prevenir una infección por HIV adquirida a través de las tareas de un trabajador de la salud es prevenir las exposiciones a sangre y para ello hay que aplicar permanentemente las normas standard de bioseguridad. Para el buen manejo de una exposición ocupacional es necesario crear sistemas que contemplen un rápido reporte del accidente laboral, una adecuada evaluación de las características del mismo para poder decidir una eventual PPE, un apropiado asesoramiento y un seguimiento del mismo. El rápido reporte del accidente está relacionado con la necesidad de iniciar, si correspondiera, la PPE lo más precozmente posible, dado que su inicio temprano se relaciona con su efectividad (en lo posible dentro de las 2 horas de ocurrido el mismo). No está claro hasta cuando es útil el inicio de la profilaxis. La mayoría de las recomendaciones extienden el uso de la misma hasta las 72 hs. En muy alto riesgo considerar iniciar PPE hasta los 7 días aunque su eficacia es dudosa ya que no alcanzaría más allá del 25%. Pasado este tiempo se recomienda únicamente el monitoreo de síntomas y signos de infección aguda. Hay que registrar la fecha y la hora de la exposición, los detalles del procedimiento que se había realizado, donde y cómo ocurrió, el dispositivo utilizado; detallar el tipo y cantidad del fluido o material implicado y la severidad de la exposición (ej.: para exposición percutánea, profundidad de la herida y qué tipo de fluido era; para exposición de piel o mucosa, el volumen estimado del material y el tiempo de contacto y la condición de la piel, sana o con lesiones). Si la fuente fuera HIV positiva conocida se deberá registrar el estadio de la enfermedad, el tratamiento antirretroviral que recibe y su carga viral. Si la fuente fuera conocida pero su serología desconocida, se la deberá estudiar, en lo posible con test rápido para HIV. No se recomienda la determinación de Ag p24 o PCR, dada la mayor ocurrencia de falsos positivos y que, aún negativas, no descartan la infección. La única situación en la que se podría considerar realizar una PCR cualitativa (no carga viral) es ante un recién nacido de madre HIV +, ya que será ELISA + por presencia de anticuerpos maternos sin que ello implique infección. La posibilidad de que la fuente esté en

período de ventana y con capacidad de contagiar es tan baja que todas las recomendaciones coinciden en no tomar en cuenta esta eventualidad. La PPE no debe ser demorada por dificultades en realizar las determinaciones o a la espera del especialista. Se recomienda ofrecer con rapidez a todos los trabajadores de la salud que sufran exposición postocupacional una consejería especializada que incluya asistencia psicológica e instrucciones para observar las medidas de profilaxis necesarias para evitar la transmisión de la infección por HIV. La evaluación médica inicial y el seguimiento del accidentado incluyen tests por ELISA para detectar anticuerpos anti-HIV basal, a las 6 semanas, 12 semanas y 6 meses posteriores a la exposición. No se recomienda repetir el control al año salvo que la fuente estuviera coinfectada con hepatitis C y el individuo expuesto hubiera seroconvertido luego del accidente para HCV. No se recomienda la determinación de Ag p24 ni de PCR . Si la fuente resulta HIV negativa se suspenden los controles. No se recomienda la determinación de Ag p24 ni de PCR. En caso de indicarse PPE se solicitará por lo menos un hemograma basal. A las dos semanas se hará control de hemograma y función hepática y renal, más estudios según drogas utilizadas: glucemia (3TC e IP), sedimento urinario (indinavir). Si se inició PPE suspenderla si se comprueba que la fuente era negativa La decisión de establecer PPE será consensuada entre la persona que ha sufrido la exposición accidental y un médico experimentado.

En caso de embarazo de la accidentada Se deben tener en cuenta los mismos criterios que para la no embarazada para decidir PPE. Se le deben informar tanto los riesgos de infección para ella y el bebé así como los efectos adversos de las drogas. Se tendrán en cuenta las contraindicaciones de las drogas elegidas para PEP en relación a su teratogenicidad. Los inhibidores de proteasa pueden presentar serias interacciones medicamentosas cuando se utilizan con otros medicamentos. Ritonavir no es recomendable en la PPE por el lapso que insume llegar a la dosis total. Asimismo la nueva formulación de Saquinavir hace necesario la ingesta de 18 comprimidos por día, lo que disminuye la adherencia. La nevirapina ha sido asociada con insuficiencia hepática severa que requirió un transplante de órgano luego de ser utilizada en un esquema de profilaxis post-exposición. Por ello actualmente se sugiere sopesar detalladamente el beneficio de incluir estas drogas frente al riesgo que puede implicar su uso. Cuando se analiza la fuente hay que considerar si dicha persona ha recibido tratamiento antirretroviral y cuál ha sido el mismo. La resistencia puede ser sospechada en el paciente fuente cuando se ha objetivizado una progresión de la enfermedad o un persistente aumento de la carga viral o una declinación en el conteo de CD4 a pesar del tratamiento, o una falta de respuesta virológica a pesar del cambio de tratamiento. Sin embargo no está dilucidado si en esta situación es necesario hacer una modificación en los esquemas propuestos de PPE o si ello influirá realmente en el manejo de la exposición ocupacional. Se aconseja consultar al especialista, pero NO retrasar el inicio de algún esquema de PPE, que luego podrá ser modificado. El especialista procurará que el esquema incluya por lo menos una, idealmente dos drogas que la persona fuente no haya recibido. No es de utilidad realizar test de resistencia. Los casos de seroconversión luego de una exposición a pesar de la instauración de profilaxis se relacionan fundamentalmente a personas tratadas únicamente con AZT, siendo el paciente fuente un individuo en tratamiento antirretroviral. En algunos casos, aunque no en todos, en que se estudió el virus de la fuente, se observó sensibilidad disminuida al AZT.

En base a todas estas consideraciones y debido a razones de costo-efectividad y en el marco de una política de optimización de los recursos, el Ministerio de Salud recomienda::

Régimen básico: De elección AZT 600 mg/día + 3TC 300 mg/día. Presentación: comp 300/150mg, indicar 1 comp c/12 hs. Alternativos (Solamente cuando cuando existen contraindicaciones para el régimen anterior): • Tenofovir (TFV) 300 mg/día+emtricitabina (FTC) 200 mg/día. Presentación: comp 300/200. Indicar 1 comp/día. • TFV 300 mg/día + 3TC 300 mg/día. Presentación por separado, ambas pueden administrarse una vez por día. La lamivudina se presenta en comp de 150 mg. Régimen ampliado: Régimen básico + uno de los siguientes: De elección • • •

Nelfinavir 2500 mg/día en dos tomas. Indicar 5 comp de 250 mg c/12 hs. Efavirenz (ante intolerancia a IP, NO a embarazadas): 600mg c/24 hs. Indinavir 800 mg c/12 hs + ritonavir 100 mg c/12 hs

Alternativos (Solamente cuando cuando existen contraindicaciones para el régimen anterior): • Lopinavir 800mg/día+ritonavir 200mg/día. Presentación: comp 200/100mg. Indicar 2 c/12 hs. • Atazanavir 400 mg/día. Presentación: caps 200 mg. Indicar 2 caps c/24 hs. La PPE se mantendrá por 4 semanas Drogas no recomendadas: Nevirapina: hepatoxicidad Abacavir: hipersensibilidad severa. T20: ELISA falsos + en el control ddI+d4T: pancreatitis, hepatotoxicidad Drogas contraindicadas durante el embarazo: 1. 2. 3. 4.

Efavirenz: teratogénica en ratas ddI+d4T: toxicidad mitocondrial y lactacidosis en el neonato Indinavir: hiperbilirrubinemia, no usar en proximidad de parto. Nevirapina: Riesgo de fallo hepático TABLA 10: PPE RECOMENDADA EN HERIDAS PERCUTÁNEAS

Tipo de exposición Menos severa#

Estado de infección por HIV de la fuente HIV (+) HIV (+) tipo Fuente conocida pero Fuente tipo1* 2** serología desconocida*** desconocida**** Considerar& PPE Habitualmente no PPE. Recomendar Recomendar Considerar PPE básica para básica en sitios donde se atienden PPE básica PPE ampliada fuente con factores de personas con HIV riesgo para HIV +

HIV ♥ No PPE

Más severa##

Recomendar PPE ampliada

Extremar los medios para estudiar la fuente. Considerar PPE básica para fuente con factores de riesgo para HIV+

* HIV (+) tipo 1: Infección asintomática o carga viral baja (< 1.500 cop/ml). ** HIV (+) tipo 2: Infección sintomática, primoinfección, o carga viral alta. *** Fuente con serología desconocida para HIV, por ej. persona fallecida de la cual no hay muestras. **** Fuente desconocida, por ej. una aguja de un descartador. # Menos severa: por ej. aguja sólida y herida superficial. ## Más severa: por ej. gran aguja hueca, herida profunda, sangre visible en el dispositivo, o una aguja utilizada en arteria o vena de un paciente. & “Considerar” indica que la PPE es opcional y debe decidirse ante cada caso entre la persona accidentada y el médico tratante. Si la PPE es ofrecida y se comenzó, suspenderla si luego se comprueba que la fuente era HIV negativa. ♥ Hasta ahora nunca se ha demostrado transmisión del HIV durante el período de ventana de la fuente por lo cual se recomienda desestimar esta posibilidad.

TABLA 11. PPE PARA SALPICADURAS SOBRE MUCOSAS O PIEL NO INTACTA (dermatitis, abrasiones ó heridas abiertas)

Tipo de exposición Volumen pequeño # Gran volumen##

Estado de infección por HIV de la fuente Fuente conocida pero Fuente HIV (+) tipo serología HIV (+) tipo * HIV -♥ desconocida**** 2** desconocida*** Habitualmente no Considerar Recomendar Habitualmente no PPE PPE PPE básica PPE básica Considerar PPE No PPE Recomendar Considerar PPE básica básica en sitios Recomendar PPE para fuente con factores donde se atienden PPE básica ampliada de riesgo para HIV personas HIV +

# Volumen pequeño: por ej. pocas gotas ## Gran volumen: por ej. salpicadura con gran cantidad de sangre. */**/***/****/&/♥: referirse a tabla 14

Aunque escapa a los alcances de esta guía no podemos dejar de recordar que en toda exposición debe considerarse también las hepatitis B, C y la profilaxis antitetánica si correspondiere. Bibliografía 1. Bangsberg D, Goldshmidt RH. Postexposure prophylaxis for occupational exposure to HIV. JAMA 1999; 283:1623-4. 2. Bangsberg D, Hecht F, Charlebois E, et al. Adherence to protease inhibitors, HIV-1 load, and development of drug resistance in an indigent population. AIDS 2000;14:357-66. 3. Blanche S, Tardieu M, Rustin P, et al. Persistent mitochondrial dysfunction and perinatal exposure to antiretroviral nucleoside analogues. Lancet 1999 ;354:1084-9. 4. Cardo DM, Culver DH, Ciesielski CA, et al. A case-control study of HIV seroconversion in health care workers after percutaneous exposure. N Engl J Med 1997;337:1485–90.

5. Ciesielski CA, Metler RP. Duration of time between exposure and seroconversion in healthcare workers with occupationally acquired infection with human immunodeficiency virus. Am J Med 1997;102(suppl 5B):115–6. 6. Connor EM, Sperling RS, Gelber R, et al. Reduction of maternal-infant transmission of human immunodeficiency virus type 1 with zidovudine treatment. Pediatric AIDS Clinical Trials Group Protocol 076 Study Group. N Engl J Med 1994;331:1173-80. 7. Devereus HL, Youle M, Johnson MA, et al. Rapid decline indetectability of HIV-1 drug resistance mutations after stopping therapy. AIDS 1999;13:123-7. 8. Eastman PS, Shapiro DE, Coombs RW, et al. Maternal viral genotypic zidovudine resistance and infrequent failure of zidovudine therapy to prevent perinatal transmission of human immunodeficiency virus type 1 in pediatric AIDS Clinical Trials Group Protocol 076. J Infect Dis 1998;177:557-64. 9. Frenkel LM, Cowles MK, Shapiro DE, et al. Analysis of the maternal components of the AIDS clinical trial group 076 zidovudine regimen in the prevention of mother to-infant transmission of human immunodeficiency virus types 1. J Infect Dis 1997;175:971-4. 10. Gerberding JL. Occupational Exposure to HIV in Health Care Setting. N Engl J Med. 2003; 348:9. 11. Henderson DK, Warren G. HIV Postexposure Prophylaxis en the 21th Century. Magnuson Clinical Center, Bethesda, Maryland, USA. Emerging Infections Diseases. 2001; 7. Center for Disease Control. 12. National Center for Infectious Diseases Updated U.S. Public Health Service Guidelines for Management of Occupational Exposures to HIV a Recommendations for Post-exposure Prophylaxis. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2005 54 (RR09); 1-17. 13. Organización Mundial de la Salud. http://www.who.int/hiv/topics/prophylaxis/en 14. Otten R, Smith D, Pullium J, et al. Potent efficacy of post-exposure prophylaxis (PEP) up to 72 hours after intravaginal exposure of pig-tailed macaques with a human derived retrovirus (HIV2). Proceedings of the 4th Decennial Conference on Nosocomial Infections; 2000; Atlanta, Georgia. Center for Disease Control and Prevention; 2000. 15. Primer Consenso Argentino de Tratamiento Antirretroviral. Buenos Aires, Argentina. Noviembre de 2006. 16. Ridzon R, Gallagher K, Ciesielski C, et al. Simultaneous transmission of human immunodeficiency virus and hepatitis C virus from a needle-stick injury. N Engl J Med 1997;336:919–22. 17. Tsai CC, Emau P, Follis KE, et al. Effectiveness of post-inoculation (R)-9 (2phosphonylmethoxypropyl) adenine treatment for prevention of persistent simian immunodeficiency virus SIVmne infection depends critically on timing of initiation and duration of treatment- J Virol 1998; 72:4265-73. 18. Updated U.S. Public Health Service Guidelines for the Management of Occupational Exposures to HBV, HCV, and HIV and Recommendations for Postexposure Prophylaxis. MMWR, Vol. 54/ RR-09; 1-17, Sept 30, 2005.

XIII – MANEJO DE LA PROFILAXIS POST EXPOSICIÓN NO OCUPACIONAL (ENO) AL HIV Introducción: Las víctimas de abuso sexual deben ser asistidas en programas de tratamiento y asesoramiento, en un contexto en que se reconozcan los traumas físicos y psicosociales que sufren las personas en estas circunstancias. El profesional que recibe a estos pacientes debe realizar un correcto examen físico para evaluar consecuencias que puedan tener implicancias legales, pero además indicar estudios de laboratorio para descartar embarazo e infecciones de transmisión sexual (ITS). tales como: sífilis, gonorrea, Chlamydia trachomatis, hepatitis B y C e infección por HIV. Con relación a la infección por HIV, el método más efectivo para prevenir la transmisión continúa siendo la prevención de la exposición. El tratamiento antirretroviral no debe usarse para reemplazar la adopción y el mantenimiento de conductas para prevenir la exposición: abstinencia sexual, sexo con personas no infectadas, uso correcto del preservativo, no utilizar drogas endovenosas o utilizar equipos estériles. La profilaxis post exposición (PPE) solo debe ser considerada en situaciones que se produzcan esporádicamente. La profilaxis post-exposición en el equipo de salud ha sido recomendada y es utilizada en la actualidad, en el caso de la profilaxis post-exposición no ocupacional (ENO), no existen datos definitivos que avalen la efectividad de estas terapias. Tratamiento de la exposición no ocupacional al HIV: Los trabajadores de la salud deben poder proveer a sus pacientes de un sistema ágil y rápido; de evaluación, asesoramiento y seguimiento en los casos de reportes de exposición sexual, a drogas inyectables u otra ENO que pongan a los pacientes a riesgo de adquirir el HIV. La exposición sexual puede poner a los/las pacientes en riesgo de otras enfermedades de transmisión sexual, la exposición sanguínea por compartir equipos de inyección puede exponer a las personas a otras enfermedades infecciosas como hepatitis B ó C. En el caso de mujeres la exposición sexual pone en riesgo de embarazo. Todas las personas que acuden a la consulta por ENO, deben ser atendidas y aconsejadas en la reducción del riesgo para evitar futuras exposiciones o prevenir la transmisión secundaria. Consideraciones sobre el uso de agentes antirretrovirales. La decisión de indicar terapia antirretroviral (TARV) a las personas después de la ENO para prevenir el establecimiento de la infección por HIV debe balancear los posibles beneficios versus los riesgos. Los factores que influyen en la potencial eficacia de esta intervención incluyen la probabilidad que la fuente sea HIV positivo, la posibilidad de transmisión, el intervalo de tiempo entre la exposición y el comienzo de la terapia, la eficacia de las drogas indicadas y la adherencia del paciente. El mayor beneficio potencial de la profilaxis antirretroviral en la ENO es la reducción de la posibilidad de adquirir la infección por el HIV. El HIV puede ser transmitido eficientemente por transfusión sanguínea, se estima que el 95% de los receptores de sangre contaminada se infectan. La probabilidad de transmisión es menor por uso de drogas inyectables o exposición sexual. El riesgo de transmisión por episodio de exposición a agujas o jeringas endovenosas es 0.67%, por episodio de exposición percutánea el riesgo es 0.4%.

El riesgo de transmisión de infección por HIV por episodio de relación sexual sin usar preservativos sería el que se expresa en la siguiente tabla:

TABLA 12: RIESGO DE TRANSMISIÓN DE HIV POR UN EPISODIO DE RELACIÓN SEXUAL SIN PRESERVATIVO. RELACION SEXUAL Anal receptiva Vaginal receptiva Anal insertiva Vaginal insertiva Oral receptiva con eyaculación

PORCENTAJE % 0.8 – 3% 0.05 – 0.8% idem idem 0.01 – 0.05%

CALIFICACIÓN AR MR MR MR BR

Receptiva se entiende cuando la penetración la realiza una persona HIV positiva. Insertiva es cuando la penetración la realiza una persona HIV negativa a una persona HIV positiva. alto riesgo (AR). mediano riesgo (MR). bajo riesgo (BR).

Riesgo de transmisión en 415 parejas serodiscordantes no tratadas CARGA VIRAL TRANSMISIÓN / 100 PERSONAS - AÑO 50000 cop/ml 23.0 Los estudios realizados en trabajadores de la salud y mujeres embarazadas sugieren que el tratamiento antirretroviral es útil en la exposición al HIV, pero estos datos no pueden ser aplicados a la exposición no ocupacional al HIV. Se necesitan nuevos estudios para concluir la utilización de agentes antirretrovirales en prevención de la infección por HIV en exposiciones no ocupacionales. No hay evidencia definitiva de eficacia pero algunos reportes demuestran que la terapia antirretroviral iniciada dentro de las 72hs. después de la exposición y continuada por 28 días reduce el riesgo de adquirir HIV. Los riesgos potenciales de la profilaxis post-exposición (PPE) serían: a) Reducción de las medidas de prevención b) Toxicidad por drogas c) Adquisición de cepas resistentes a) Reducción de las medidas de prevención: Existen, en la actualidad, evidencias que demuestran que los riesgos teóricos mencionados no parecen ser un problema mayor. Hay datos que demuestran que la posibilidad de disponer de profilaxis post exposición no incrementó el comportamiento de riesgo. En un estudio realizado en San Francisco el 72% reportó disminución del comportamiento de riesgo en los 12 meses siguientes del reporte basal del riesgo expuesto, 14% no reportó cambio alguno y un 14% un incremento; sin embargo un 17% requirió un segundo curso de profilaxis dentro del año de haber recibido el primero. Esto indica que se mantiene un numero importante de personas que no eliminan las conductas con riesgo. Otro estudio arrojó resultados semejantes.

b) Toxicidad por drogas: Todos los antirretrovirales producen efectos adversos. De acuerdo al registro de USA sobre ENO entre 107 personas expuestas a profilaxis 22% tuvieron que suspender el tratamiento o cambiarlo en la mitad de los casos por efectos adversos. Entre 19972000 se reportaron, por la FDA, 22 eventos adversos severos en personas que tomaron nevirapina como parte de su tratamiento tanto en exposiciones ocupacionales como no ocupacionales; severa hepatotoxicidad se reportó en 12 con 1 requerimiento de transplante hepático, 14 reacciones cutáneas severas y 4 con reacción hepática y cutánea. Por lo planteado no se recomienda utilizar nevirapina en la profilaxis. Por otro lado las medicaciones prescriptas para los efectos adversos tienen interacciones con el TARV profiláctico, por lo que deben ser evaluados y tratados por personal entrenado en el tema. c) Adquisición de cepas virales resistentes: si el paciente no tiene adherencia y la fuente está infectada con una cepa resistente, la PPE puede fracasar. Si la persona seroconvierte se sugiere realizar test de resistencia para guiar futuras decisiones terapéuticas. La mayoría de las exposiciones no ocupacionales no llevan a la infección y el uso de tratamiento combinado puede disminuir aun más el riesgo por lo tanto es poco probable que se produzca virus resistentes. Costo-efectividad de la profilaxis post ENO Una evaluación de costo-beneficio realizada en USA reportó que la profilaxis post ENO fue costo-efectiva solo en situaciones en las cuales la pareja sexual tenia infección por HIV o después de una práctica receptiva no protegida anal con una persona homosexual o bisexual con estado serológico desconocido. Resultados similares se observaron en un estudio realizado en Francia. INDICACIONES: No olvidar que la prevención de la transmisión es el método más efectivo para evitar el contagio.

a. Relaciones sexuales no protegidas con pareja HIV + VAGINAL ANAL ORAL

Receptiva

Régimen ampliado

Incertiva

Régimen básico

Receptiva

Régimen ampliado

Incertiva

Régimen básico

Con eyaculación

Régimen básico

Sin eyaculación

No PPE

Ante serología desconocida si el profesional considera que existe alto riesgo de que la pareja sea positiva por sus hábitos (adicto endovenoso, trabajador sexual, etc.) se podrá indicar la profilaxis correspondiente. b. Relaciones sexuales protegidas con rotura de preservativo. • Con pareja HIV+ que recibe TARV y tiene carga viral indetectable considerar PPE con dos drogas, en caso contrario tres drogas. • Con persona de alto riesgo evaluar cada caso en particular, considerando la frecuencia de que tales situaciones se repitan.

c. Violación: Las características de un violador lo ubican entre las personas con alto riesgo de ser HIV +, y debe ser considerado como tal salvo que existiera la posibilidad de estudiarlo. La situación es esporádica, por lo tanto si ha habido penetración y/o eyaculación, se indicará profilaxis SIEMPRE, de acuerdo a los lineamientos del punto “a”, recordando que la relación es en general traumática, provocando laceraciones y heridas que aumentan la posibilidad del contagio. Teniendo esto en cuenta, en ciertos casos que requerirían régimen básico se preferirá indicar el ampliado.

SITUACIONES ESPECIALES - Pinchazos accidentales en plazas, playas o la vía pública: no PPE - Mordeduras: No PPE. Considerar tratamiento en algunos casos de mordeduras profundas efectuadas por personas HIV+ o con alto riesgo de serlo. CONSIDERACIONES EN AVIV: En relación con adictos endovenosos, las prácticas de inyección se clasificarían en: 9 De alto riesgo: intercambio inmediato de la jeringa (probabilidad de transmisión 0.67%) y/o de la aguja. 9 De riesgo intermedio: intercambio diferido de una jeringa o intercambio de “productos” a partir de una misma jeringa. 9 De poco riesgo: intercambio del resto del material (recipiente, agua de enjuague, filtros, algodón) Los siguientes factores aumentan el riesgo de la transmisión: 9 9 9 9 9

Inyección en grupo. Inyección en 5º, 4º, 3º lugar. Iniciación: la primera vez que la persona se inyecta. No enjuagar la jeringa. No limpiar el resto del material. La evaluación del riesgo y la recomendación sería la que se expresa en la siguiente tabla: TABLA 13: EVALUACIÓN DEL RIESGO Y RECOMENDACIONES EN ADICTOS ENDOVENOSOS Prácticas de inyección Alto riesgo Riesgo intermedio

Recomendación Tratamiento recomendado Tratamiento a discutir si hay factores que aumentan el riesgo de la transmisión.

Poco riesgo: a) Al menos uno de los Tratamiento recomendado consumidores de drogas por vía Tratamiento a discutir si hay factores que endovenosa es HIV (+) aumentan el riesgo de la transmisión b) Otras situaciones Comentario ¾ La PPE no ocupacional no debe ser indicada para:

1) personas con bajo riesgo de exposición (contacto con fluidos con piel sana) 2) en personas que llegan a la consulta después de 72 hs. del probable contacto. ¾ Se debe considerar el uso de agentes antirretrovirales después de una ENO con riesgo elevado. El médico y el paciente deberán tener en cuenta el grado del riesgo de infección, la toxicidad, el costo de la TAR y la adherencia a la terapia. Los médicos que decidan el uso de la terapia antirretroviral deben ser profesionales altamente entrenados en el tema de la enfermedad por HIV. ¾ La terapia antirretroviral no deberá ser administrada por decisión del paciente, ya que es un tratamiento complicado y no constituye un tratamiento de primoinfección por HIV. Las conductas sexuales asociadas a un riesgo incrementado de transmisión del HIV, están asociadas al riesgo de embarazo y a otras infecciones de transmisión sexual (ITS). Estudios de laboratorio recomendados para las personas expuestas al HIV 9 9 9 9

Test de ELISA para HIV Anticuerpos para hepatitis B y C Test para gonorrea, Chlamydia, sífilis, trichomonas. Hemograma y hepatograma

Profilaxis recomendadas para enfermedades de transmisión sexual 9

Ceftriaxone 125 mg IM ( una dosis) o ciprofloxacina 500 mg + metronidazol 2 gr VO ( una dosis)+ azitromicina 1 gr (una dosis) ó doxiciclina 100 mg VO 2 veces al día durante 7 días (10)

Todos los pacientes deben recibir asesoramiento para reducir el riesgo de exposición al HIV Seguimiento: 9 Si el paciente es HIV (+) en la evaluación basal, cambiar la profilaxis por un tratamiento antirretroviral óptimo de acuerdo al estadio de la infección (primaria ó crónica) y la carga viral. 9 Valoración de los efectos adversos de la PPE a las 2 y 4 semanas: 9 Hemograma 9 Hepatograma 9 Análisis de orina (si se utiliza indinavir) 9 Asesorar en cuanto a la conducta de riesgo desde la primer visita 9 Ofrecer inmunización para hepatitis A y B 9 Reforzar los mensajes de prevención aconsejar la adherencia a la medicación 9 Test de ELISA para HIV a las 6 semanas, 12 semanas y 6 meses 9 Explicar cuales pueden ser los síntomas en caso de infección aguda 1) Todas las personas que reciben tratamiento deben firmar un “Consentimiento informado”. Personas < de 16 años en el momento de la exposición deben ser evaluadas antes de iniciar el tratamiento, por pediatra con experiencia en el uso de antirretrovirales en niños y adolescentes. También se debe realizar reporte legal cumpliendo con los requisitos de acuerdo a cada situación.

Mujeres expuestas que estén embarazadas o que puedan estarlo como consecuencia de la exposición deben ser evaluadas, antes de iniciar tratamiento, por un obstetra y otros expertos en tratamiento antirretroviral, para definir el mejor tratamiento para la madre y el feto. Se le debe informar acerca de los limitados datos disponibles con relación a seguridad sobre el feto y el riesgo de toxicidad a largo plazo. El CDC tampoco recomienda tratamiento para prevención de infección por HIV en mujeres seronegativas que se embarazan de parejas HIV positivas. 2) Si se indica tratamiento se debe realizar monitoreo de toxicidad con realización de hemograma y hepatograma, al inicio del mismo y a las 2 semanas. Los pacientes deben ser controlados por si aparecieran signos o síntomas compatibles con seroconversión; si esto sucede solicitar antígeno p24 y carga viral y confirmar diagnóstico con detección de anticuerpos por los métodos convencionales. Profilaxis recomendada: Hasta la fecha no hay esquema antirretroviral de definitiva eficacia. Debido a razones de costoefectividad y en el marco de una política de optimización de los recursos, el Ministerio de Salud recomienda:

Régimen básico: De elección AZT 600 mg/día + 3TC 300 mg/día. Presentación: comp 300/150mg, indicar 1 comp c/12 hs. Alternativos (Solamente cuando cuando existen contraindicaciones para el régimen anterior): • Tenofovir (TFV) 300 mg/día+emtricitabina (FTC) 200 mg/día. Presentación: comp 300/200. Indicar 1 comp/día. • TFV 300 mg/día + 3TC 300 mg/día. Presentación por separado, ambas pueden administrarse una vez por día. La lamivudina se presenta en comp de 150 mg. Régimen ampliado: Régimen básico + uno de los siguientes: De elección • • •

Nelfinavir 2500 mg/día en dos tomas. Indicar 5 comp de 250 mg c/12 hs. Efavirenz (ante intolerancia a IP, NO a embarazadas): 600mg c/24 hs. Indinavir 800 mg c/12 hs + ritonavir 100 mg c/12 hs

Alternativos (Solamente cuando cuando existen contraindicaciones para el régimen anterior): • Lopinavir 800mg/día+ritonavir 200mg/día. Presentación: comp 200/100mg. Indicar 2 c/12 hs. • Atazanavir 400 mg/día. Presentación: caps 200 mg. Indicar 2 caps c/24 hs. TRATAMIENTOS NO RECOMENDADOS ƒ Nevirapina: hepatotoxicidad ƒ Abacavir: hipersensibilidad severa ƒ ddI – d4T: pancreatitis, hepatotoxicidad La asociación de triple nucleósidos se puede iniciar solo cuando no es posible alguna de las alternativas arriba mencionadadas. No esta demostrado que 3 drogas sean mejor que 2.

Esta recomendación es para casos en los que no se conocen datos de la fuente potencialmente infectada. Para casos de exposición con fuente conocida, la conducta terapéutica se basara en los antecedentes de tratamiento ARV previos y/o actuales del paciente infectado.

ALGORITMO PARA EVALUACION Y TRATAMIENTO DE ENO

ALTO RIESGO

72 HS. de exposición

Profilaxis no recomendada Fuente HIV conocida

Profilaxis recomendada

Fuente HIV desconocida

Determinar caso por caso

Asalto o abuso sexual a niños La infección por HIV ha sido reportada en niños con factor de riesgo conocido de abuso sexual. En estos casos la serología para HIV debería ser considerada. Existen datos insuficientes relacionados a la eficacia y seguridad de la profilaxis post-exposición tanto en niños como en adultos. Sin embargo, el tratamiento antirretroviral es bien tolerado por infantes y niños con y sin infección por HIV. En suma los chicos que reciben tales tratamientos tienen un mínimo de riesgo de desarrollar reacciones adversas serias debido al corto período de tiempo recomendado para profilaxis. En aquellos casos en los cuales un niño se presenta a un centro de salud dentro de las 72 hs. de producida la exposición sexual y en quienes tienen alto riesgo de transmisión de HIV con la posibilidad de un cumplimiento adecuado de tratamiento; el beneficio potencial de la profilaxis es superior al riesgo de presentar reacciones adversas. Si la profilaxis es considerada, se debe consultar a un profesional especializado en niños infectados por HIV para realizar el seguimiento correspondiente. El riesgo de adquirir otras enfermedades de transmisión sexual por abuso o asalto sexual no ha sido bien determinado, por lo tanto el tratamiento preventivo en estas circunstancias no estaría recomendado debido a: 9 Baja prevalencia de ETS siguiendo a un abuso o asalto sexual, en niños 9 Bajo riesgo de infecciones ascendentes en niñas pre-puberales 9 Alta posibilidad de seguimiento adecuado.

En algunas circunstancias padres o tutores pueden solicitar tratamientos específicos independientemente del bajo riesgo comentado precedentemente.

En estas circunstancias pueden considerarse la realización de test diagnósticos (para gonorrea, Chlamydia, sífilis, trichomonas) CONCLUSIONES: • • • • • • •

Se debe insistir en la disminución de las prácticas con riesgo y restringir el uso de estos tratamientos solo para exposiciones con alto riesgo. Realizar PPE sólo en accidentes aislados y cuando consultan antes de las 72 hs. para aquellos casos que tienen alto o moderado riesgo. Firmar consentimiento informado (si se indica PPE) Mantener tratamiento con 2-3 drogas por 28 días y realizar controles de laboratorio antes, durante y al finalizar la PPE. Recomendar la utilización de medidas de barrera para los contactos sexuales. No se recomienda continuar la PPE si se ha suspendido la misma por tres días ó más. No olvidar incluir estudios de diagnóstico y tratamiento para ETS.

Son necesarias futuras investigaciones para establecer bajo que circunstancias el tratamiento antirretroviral es efectivo. BIBLIOGRAFIA: 1. Antiretroviral Post exposure Prophylaxis After sexual, Injection drug use or other non occupational Exposure to HIV in the United States, MMWR. January 21, 2005/vol 54/No RR-2 2. ARCH. INTERN. MED. 2004;164-46 3. Bamberger JD, Waldo CR, Gerberding JL, Katz MH. Postexposure profhylaxis for human immunodeficiency virus (HIV) infection following sexual assault. Am J Med 1999 Mar, 106 (3): 323-6 4. Beebe DK. Sexual assault: the physician’s role in prevention and treatment. J Miss State Med Assoc 1998 oct; 39 (10): 366-9 5. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Diseases treatment Guidelines 2002. MMWR 2002:51 (Nº RR-6) 6. Centers for Disease Control and Prevention. Technical guidance on HIV counselling. Mor Mortal Wkly rep, 1993, 42 (RR-2), 11 7. Chesney MA, Lurie P and Coates TJ. Strategies for addressing the social and behavioral challenges of prophylactic HIV vaccine trials. J Acquir Immune Defic Syndr Retrovirol, 1995,9,30 8. Downs AM and De Vicenzi I. Probability of heterosexual transmission of HIV: relationship to the number of unprotected sexual contacts. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol, 1996,11,388 9. Guía de Actuación para la Profilaxis Post-Exposición no ocupacional al HIV. Gesida/Ceescat Plan Nacional sobre el Sida. España 2004. 10. HIV Post Exposure Prophylaxis Following Non-Occupational Exposure : Background Paper for WHO consultation M. Roland. San Francisco general Hospital Positive Health Program, University of California. San Francisco, September 2005. 11. Human Immunodeficiency virus Post-Exposure prophylaxis Adolescents and Children. Roland clayton Merchant and Reza Keshavarz. Pediatrics 2001; 108; 38. DOI; 10.142/peds. 108. 2 e 38. Actualizada a Septiembre 2006 12. JM LIVROZET and others. The bill study: Safety of a short Course Nevirapine Containing Regimen after HIV Exposure. Abstract H-529. Abstract of the 45th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. December 16-19, 2005. Washington DC.

13. MMWR Management of possible sexual, injecting- drug-use, or other nonoccupacioanl exposure to HIV, including considerations related to antiretroviral therapy. Public Health Service Statement. September 25,1998, vol 47/ Nº 17 14. N. Engl. J. Med 2000; 342:921. 15. Petter LM, Whitchill DL.Management of female sexual assault. Am Fam Physician 1998 sep 15; 58 (4): 920-6, 929-30. 16. Primer Consenso Argentino sobre Tratamiento Antirretroviral. Noviembre 2006. SADI. 17. Recomendaciones de Gesida/Plan Nacional sobre el Sida respecto al tratamiento antirretroviral en pacientes adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana. Diciembre 2005 18. Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral Sociedad Argentina de Infectología –Comisión de Sida–2006 19. Rey D. and others . Tolerance of a Short Course of Nevirapine, Associated with 2 Nucleoside Analogues, in Post-Exposure Prophylaxis of HIV. Journal of Acquired Immunodeficiency Syndromes 37 (4): 1454-1458. December 1, 2005. 20. Vittinghoff E, Douglas J, Judson F et al. Per- contact risk of human immunodeficiency virus transmission between male sexual partners. Am J Epidemiol, 1999, 150, 306. 21. Wiley JA, Herschkorn SJ and Padian NS. Heterogeneity in the probability of HIV transmission per sexual contact: the case of male-to-female transmission in penilevaginal intercourse. Stat Med, 1989,259,55 22. Winston A. and others. The use of a triple nucleoside- nucleotide regimen for nonoccupational HIV post-exposure prophylaxis. HIV Medicine 6 (3): 191-197, May 2005.

XIV – ADHERENCIA A LOS TRATAMIENTOS ANTIRRETROVIRALES El tratamiento de la infección por HIV/ SIDA es por hoy un tratamiento de por vida, por lo tanto la adherencia al régimen de tratamiento es esencial para la reducción de la morbi- mortalidad. En los últimos años hemos asistido a los beneficios extraordinarios de la terapia antirretroviral, sin embargo, el entusiasmo generado por estos éxitos recientes se ha visto opacado por factores de origen biológicos, clínicos, sociales y económicos que limitan el acceso a los tratamientos y su éxito terapéutico. Hoy día se acepta que la adherencia al tratamiento tiene igual importancia que la potencia del tratamiento en sí mismo, y que se necesitan niveles muy elevados. El concepto de >95% de adherencia para lograr la supresión durable en los pacientes se encuentra en revisión. Estudios recientes han mostrado que niveles de adherencia >75% son útiles para los NNRTI y de por lo menos >85% para los IP. Sin embargo estos últimos estudios han comparado los NNRTI con regimenes de IP menos potentes como indinavir sin booster o nelfinavir. Así es como otros autores han demostrado que los regímenes de IP con booster son aún exitosos con niveles algo menores al 95% de adherencia. En conclusión los regimenes actuales parecen permitir cierto grado de adherencia imperfecta en comparación con los del inicio del HAART. La extremadamente alta proporción de replicación viral y mutación del HIV, el diferente grado de potencia de los regímenes médicos, el estado evolutivo de la infección por HIV y la experiencia previa o no que el paciente haya tenido con los antirretrovirales, todos contribuyen a la posibilidad del éxito o falla terapéutica. No obstante, se ha vuelto muy importante que niveles diferentes de ADHERENCIA a los antirretrovirales explican en parte la magnitud y durabilidad de la respuesta terapéutica. En la mayoría de los estudios de HIV, donde se ha utilizado el informe personal, la adherencia con el tratamiento ha mostrado una variación del 46% al 88%. Se sabe que los médicos no podemos predecir cuáles de nuestros pacientes adhieren a su terapia y casi siempre estimamos una adherencia por encima de la real. Muchos factores han sido asociados con la adherencia así como la falta de la misma, donde se incluyen: Factores predictores de la adherencia son: ƒ ƒ ƒ ƒ ƒ ƒ

Capacidad del soporte emocional y de físico en la vida del paciente. La habilidad del paciente de incorporar su medicación en su rutina. La noción de que la adherencia subóptima puede conducir a resistencia al TARV El reconocer que la toma de todas las dosis es crítica No sentirse inhibido tomando sus medicaciones frente a otros Cumplir con los controles clínicos

Los factores predictores de la no adherencia son: ƒ ƒ ƒ ƒ ƒ ƒ

Falta de confianza entre el paciente y su médico. Continuar con el consumo de drogas o alcohol Estar cursando una enfermedad física o psíquica. . La imposibilidad por parte del paciente de identificar sus medicamentos. La inaccesibilidad del paciente a un nivel de atención optimo. Depresión

Estrategias para mejorar la adherencia al tratamiento antirretroviral: La relación médico-paciente juega un rol fundamental en la generación de la confianza necesaria para que oficie de sostén en la adherencia. 1) Establecer que el paciente esté listo para iniciar la terapia: puede llevar 2 o 3 consultas, donde se debe evaluar la comprensión acerca de la enfermedad y su tratamiento, la confianza en la terapia

prescripta, el apoyo con que puede contar, las circunstancias de vida y la presencia o no de alteraciones del estado mental por uso de sustancias psicoactivas, la presencia o no de depresión o tensión psicológica. Por el contrario, la adherencia no parece estar influida por características demográficas, nivel de educación, estado socioeconómico u ocupación. El paciente debe comprender que su primer TARV le va a dar la mejor chance para la evolución de su enfermedad. 2) Brindar información y educar sobre dosis, restricciones dietéticas, efectos adversos y anticipar y tratar estos efectos adversos. 3) Utilizar material educativo que incluya dibujos, cajas de medicación y calendarios. 4) Involucrar en el proceso a la familia, pareja, amigos. 5) Simplificar en lo posible los regímenes, dosis y requerimientos de comidas. 6) El régimen debe ser simplificado tanto como sea posible, mediante, por ejemplo, la reducción del número de comprimidos y/o pastillas, para minimizar la frecuencia de tomas y/o los efectos adversos. Para ciertos pacientes la complejidad del régimen de tratamiento no es fundamental, pero estudios demostraron que hay mejor adherencia con la reducción del número de comprimidos y de la frecuencia. 7) Utilizar el trabajo de equipo con enfermeros, farmacéutico y consejeros. 8) Proveer de un sistema y grupo de trabajo accesibles. Intervenciones para promover la adherencia al TARV: Intervenciones con el paciente: generarle rutinas que integren sus medicamentos a sus actividades cotidianas. El DOT se ha utilizado con éxito en poblaciones privadas de la libertad u otros grupos pero es complejo de implementar en otras poblaciones. Intervenciones desde el equipo de salud: entrevistas periódicas con el paciente hacen posible que se establezca un medio apropiado para generar la confianza y para determinar el momento justo en que el paciente está en condiciones de comenzar su tratamiento. La evaluación periódica de la adherencia, hecha por el médico, después de comenzar el tratamiento, es esencial para mantener esta conducta, identificando obstáculos. Garantizar la disponibilidad de medicamentos sin interrupciones, indicadas por médicos con experiencia, en una estructura que le brinde al paciente seguridad. Ninguna de estas intervenciones es suficiente por sí sola, es importante utilizar diferentes técnicas en combinación, para reducir al máximo la aparición de cepas resistentes a una o más drogas en un individuo y su diseminación a otros, por la inadecuada valoración y control de la adherencia. Medición de la adherencia: La medición de la adherencia es difícil y carece de estándares. Ni el reporte del paciente ni el del médico son predictores de adherencia salvo que el paciente refiera poca adherencia. Otros métodos como conteo de cápsulas por sistema MEMS caps (costoso y complejo), reporte de farmacia, conteo manual de comprimidos pueden ser útiles . Algunos autores enfatizan el retiro de la medicación como un buen método de medición de adherencia. Conclusiones: 1-En las estrategias centradas en el paciente, focalizar también en mejorar las condiciones de vida. 2-Con respecto al proveedor, pensar que no puede haber buena adherencia cuando hay demoras en la entrega de los medicamentos. 3-La adherencia es un proceso dinámico, generalmente declina al inicio, debido a los efectos adversos, deberían realizarse tantas intervenciones como fueran necesarias, en forma preventiva, y durante el tiempo necesario para lograr el objetivo buscado. 4-Todos los esfuerzos realizados en investigación y en mejorar la atención, en avances diagnósticos, terapéuticos y seguimientos, en provisión de medicamentos y en mejorar la logística, etc., son valiosos esfuerzos e importantes costos inútiles si no se alcanza la alta adherencia requerida.

Bibliografía: 1. AIDS1999, 13:1099-1107 2. Barlett J A, DeMasi R, Quinn J et al: Overview of the effectiveness of triple combination therapy in antirretroviral naïve HIV-1 infected adults. AIDS, 2001. 15(11):1369-77. 3. British HIV Association (BHIVA) guidelines for the treatment of HIV-infected adults with antiretroviral therapy. July 2003. 4. Cahn P: Potential advantages of a compact triple nucleoside regimen: Efficacy and adherence with combivir/abacavir versus combivir/indinavir in an open label randomized comparative study. (CNAB3014) 40th Interscience and Chemotherapy Agents and Chemotherapy. Toronto Canada. 2000. (Abstract 695) 5. Gross R y col. Boosted PI are more forgiving of suboptimal adherence than non boosted PI or NNRTI AB Nº533, Denver, CROI 2006. 6. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents. US Health & Human Services, February 2002. 7. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents. US Health & Human Services, May 4,2006. 8. Guidelines for Using Antiretroviral Agents Among HIV-Infected Adults and Adolescents. MMWR, May 17, 2002/Vol. 51/ No. RR-7. 9. Gulick R. Adherence to Antiretroviral therapy: How Much Is Enough? CID2006; 43:942-4 10. M. Mascolini. Crossing the waters to the post-HAART era. J of Int Assoc of physicians in aids care. 5: 12; 12. 1999. 11. Ngsberg D Less than 95% Adherence to No nucleoside Reverse-Transcriptase Inhibitor Therapy Can Lead to Viral Suppression , Clinical Infections Diseases 2006; 43:939-41 12. Odd E, Hogg R, Benita Y y col. Effect of Medication Adherence on Survival of HIV infected Adults who start Highly Active Antiretroviral therapy when CD4 cell count is 0.200 to 0.350x109 cells/l. AnnIntern Med 2003;139:810-816 13. Primer Consenso Argentino de Terapia Antirretroviral 2006 14. Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral. SADI – junio 2002. 15. Recommendations for Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant HIV – 1 – Infected Women for Maternal Health and Interventions to Reduce Perinatal HIV – 1 Transmission in the United States, Public Health Service Task Force. August 30, 2002. 16. Ross R, Yip B, Harrigan R.A Sample, Dynamic Measure of Antiretroviral Therapy adherence predicts failure to Maintain HIV – 1 Suppression. J Infect Dis 2006; 194:, (in press) 17. Scaling up antiretroviral therapy in resource limited settings: guidelines for a public health approach. World Health Organization. 22/04/02 18. The Johns Hopkins Hospital 2001-2002 Guide to Medical Care of patients with HIV infection, Tenth Edition, John G. Bartlett. 19. Ulrich R, Little S, Currier J. The value of patient-reported adherence to antiretroviral therapy in predicting virologic and immunologic response 20. Valerie Stone, Jamie Jordan , Jery Tolson et al: Perspectives on adherence and simoplicity for HIV- Infected Patients on Antirretroviral Therapy. J. Acquir Immune Defic Syndr 36(3):808-816,2004. 21. Working Group on Antiretroviral Therapy: National Pediatric HIV Resource Center. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Pediatric HIV infection. October 29, 2004.

XV –INFORMACION SOBRE ANTIRRETROVIRALES Y TOXICIDADES CARACTERISTICAS DE LOS INHIBIDORES NUCLEOSIDOS DE TRANSCRIPTASA INVERSA

Nombre genérico

ZIDOVUDINA (AZT)

Presentación

Compr. 100, 250 y 300 mg. Jarabe 10 mg/ml Amp. 10 mg/ml 200 mg c/ 8 hs ó 300 mg c/12 hs

Dosis

Dosis en pediatría

120 mg/m2 c/8 hs (180 mg/m2 c/6 hs con encefalopatía severa) Dosis neonatal: 2 mg/kg c/6 hs IV 1.5 mg/kg c/6 hs 60%

Biodisponibili dad por vía oral Vida media en 1.1 hora plasma Vida media 3 horas intracelular Metabolizada por la AZT glucuronidasa Eliminación (G-AZT) Excreción renal de G-AZT

DIDANOSINA (ddI) y ddI EC

ESTAVUDINA (d4T)

LAMIVUDINA (3TC)

ABACAVIR (ABC) Compr. 300 mg Jarabe 10 mg/ml

Compr. 25, 50, 100, 200 mg.

Cáps. 15, 20, 30 compr. y 40 mg. 150 mg Jarabe 10 mg/ml

> 60 kg: 200 mg c/12 hs ó 400 mg c/24 hs < 60 kg: 100 mg c/12 hs ó 200 mg c/24 hs 60 a 120 mg/m2 c/12 hs

> 60 kg: 40 mg < 60 kg: 30 mg c/12 hs

150 mg c/12 hs

300 mg c/12 hs

1 mg/kg c/12 hs

4 mg/kg c/12 hs

8 mg/kg c/12 hs Niños > 3 meses

Comprimidos: 40% Jarabe: 30% 1.6 horas

86%

86%

83%

1 hora

3-6 horas

1.5 horas

25-40 horas

3.5 horas

12 horas

3.3 hs

Excreción renal 50%

Excreción renal 50%

Excreción renal sin cambios

81% Metabolizada por alcohol dehidrogenasa y glucuronil transferasa Excreción renal

Toxicidad mayor

Supresión de la médula ósea Anemia y/o neutropenia Intolerancia gastrointestinal cefalea, fatiga, insomnio, astenia

Pancreatitis Neuropatía periférica Intolerancia gastrointestinal Náuseas Diarrea

Neuropatía periférica

acidosis láctica hepatotoxicidad (G3-4) (6 al 13 %) lipoatrofia

acidosis láctica hepatotoxicidad (G3-4) (6 al 13 %) lipoatrofia

acidosis láctica hepatotoxicidad (G3-4) (6 al 13 %) lipoatrofia

CI con D4T en embarazadas

CI con D4T en embarazadas

Toxicidad mínima

Lipodistrofia

Hipersensibili dad (2-55%), fiebre, náuseas, vómitos, rash morbiliforme. Vómitos, fatiga Taquipnea tos CI Su reinstauración

(CI = contraindicada)

Nombre genérico

TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE (TDF)

Forma farmacéutica

Dosis Biodisponibili-

dad

Vida media en plasma Vida media intracelular

Tabletas 300mg 300 mg 1 vez al día En pediatría:>4 años. 175 mg/m2/día Solo pac.experimentados 25% en ayunas y 39% con comida 17 hs > 60 hs

Metabolismo Almacenamiento eliminación

Temp ambiente Tiene excreción renal y debe ajustarse la dosis en insuficiencia renal.

Efectos adversos

Intolerancia gastrointestinal (infrecuente) Nefrotoxicidad (infrecuente) Síndrome de Fanconi; Hipopotasemia/uricemia Glucosuria normoglucémica

Nombre genérico Forma farmacéutica

Dosis Biodisponibili- dad Vida media en plasma Vida media intracelular Metabolismo eliminación Almacenamiento Efectos adversos

EMTRICITABINA (FTC) 200 mg en cápsulas 200 mg 1 vez al día Pediatría: 6 mg/k/día D.Max:200 mg/día Niños > 3 meses 93 % 10 hs > 20 hs

Renal, realizar ajustes en insuficiencia renal Temperatura ambiente Toxicidad mínima Ocasional nauseas, diarrea, cefaleas, astenia, rash Acidosis láctica, esteatosis hepática

CARACTERISTICAS DE LOS INHIBIDORES NO NUCLEOSIDOS DE TRANSCRIPTASA INVERSA Nombre genérico

NEVIRAPINA

Forma farmacéutica Dosis

Comprimidos de 200 mg. 200 mg/día por 14 días, luego seguir con 200 mg. c/12 hs. 120 mg/m2 c/12 hs.

Dosis en pediatría

Biodisponibilidad por vía oral > 90% Vida media en plasma 25-30 horas Metabolizada por citocromo Eliminación P450 (3 A inductor). 80% excretada en orina (metabolitos glucuronizados, 3 años. 40-45% 40-55 horas Metabolizada por citocromo p 450 (3 A inductor/inhibidor) 14-34% excretado por orina (< 1% sin cambios) 16-61% en materia fecal Inhibe e induce las enzimas del citocromo P 450. Hay datos limitados de interacciones con drogas: con claritromicina, reducción de los niveles; con azitromicina no interactúa; con indinavir, reducción de los niveles (usar 1000 mg c/8 hs); con nelfinavir los niveles aumentan 20%. Con rifabutina, esta disminuye 35%, debiendo aumentar la dosis a 450 mg/día. Con fenitoína, usar con precaución. Monitorear carbamacepina y warfarina.

Efectos adversos

Rash,(15-30%) Stevens-Jhonson (infrecuente hepatitis. Con necrosis hepática especialmente en mujeres con CD4 > 250 (11%) CD4 < 250 (2%) (Controlar enzimas hepáticas cada 14 días durante los 2 primeros meses

Rash 15- 27% hepatitis SNC 52% Somnolencia, amnesia, insomnio, confusión agitación, alucinaciones, pesadillas ( remiten en 2 a 4 semanas Falsos positivos en screening cannabinoides Teratogénico en monos CI en embarazadas

CARACTERÍSTICAS DE LOS INHIBIDORES DE PROTEASA Nombre genérico INDINAVIR RITONAVIR (se utiliza como booster) Forma Cápsulas Cápsulas 100 mg farmacéutica 200, 400 mg Solución: 600 mg = 7.5 ml 400 mg = 5 ml 100 o 200 mg c/12 hs 800 mg c/8 hs 1 hora Administrar con Dosis antes ó 2 hs después de las comidas. Puede alimentos tomarse con leche descremada o comida liviana 500 mg/m2 c/8 hs. 400 mg/m2 c/12 hs Dosis en &500 mg/m2c/12+ Iniciar con 250 mg/m2 pediatría RTV100 mg/m2c/12. c/12 hs y aumentar ( ó 400/125mg/m2 gradualmente c/12) Biodisponi- 65% No determinada bilidad vía oral Vida media 1.5 - 2 hs. 60-80% en plasma biliar biliar Metabolismo citocromo p450 3A4 citocromo p450 3A4 > 2D6 Temperatura REFRIGERACION para ambiente las cápsulas. La dosis a ingerir puede conservarse a la temperatura Almacenaambiente por 12 hs miento Para la solución oral la

SAQUINAVIR

Cápsulas Duras 200 mg. Blandas 200 mg. Cáps. duras 600 mg c/8 hs Cáps. blandas 1200 mg c/8 hs. Administrar junto con comidas calóricas

15-30 mg/Kg/ c/12 + RTV 250-400 mg/kg/dosis c/12

Cápsulas duras:4%, errática Cáps. blandas: no determinada 1 - 2 hs. biliar citocromo p450 3A4 Cáps. duras: Temperatura ambiente Cáps. blandas: refrigeración o temperatura ambiente (por más de 3 meses)

Gusto metálico

refrigeración es preferible, pero no se requiere si se utiliza dentro de los 30 días Intolerancia Intolerancia Gastrointestinal.: 10Gastrointestinal. 2015%40% nauseas, vómitos, diarrea.

Incremento de BI .

Alteración del gusto

Hepatitis, astenia, paroniquia, alopecias, sequedad de piel y mucosas; mareos; visión borrosa, anemia hemolítica, trombocitopenia; rash

Parestesias periorales y en extremidades. 10%

Lipodistrofia Insulinorresistencia hiperlipemia Episodios hemorragíparos en pacientes con hemofilia

Hepatitis. Astenia. Efecto disulfiram

Nefrolitiasis 10-20% Nefrotoxicidad 2% Efectos adversos

cefalea

Elevación transaminasas Elevación ácido úrico, CPK y transaminasas

Lipodistrofia Insulinorresistencia hiperlipemia Episodios hemorragíparos en pacientes con hemofilia

Lipodistrofia Insulinorresistencia hiperlipemia Episodios hemorragíparos en pacientes con hemofilia

& Escasos estudios en niños.

CARACTERÍSTICAS DE LOS INHIBIDORES DE PROTEASA Nombre genérico NELFINAVIR AMPRENAVIR (solo en pediatría) Solución: Comprimidos 15 mg/ml Forma farmacéutica 250 mg

Dosis

750 c/8 hs Administrar junto con alimentos (leche ó comidas livianas)

LOPINAVIR/RITONAVIR (*) Cáps. 133.3 mg lopinavir + 33.3 mg ritonavir Solución oral 80 mg lopinavir + 20 mg ritonavir ml 3 cápsulas ó 5 ml c/12 hs. Comp.:200mg LPV/50 mg RTV. Administrar preferentemente con las comidas

Dosis en pediatría

Biodisponibilidad vía oral

55-60 mg/kg/ c/12 hs.

Solución: 22,5 mg/kg (1,5 ml/kg) c/12 hs ó 17,5 mg/kg (1,1 ml/kg) c/8 hs

20-80%

89% Solución oral: 75% 7,1 – 9,5 hs Biliar Citocromo p450 3A4 Temperatura ambiente

Vida media en plasma 3.5 - 5 hs Biliar Metabolismo citocromo p450 3A4 Temperatura Almacenamiento ambiente

Diarrea 10-30% Efectos adversos

hepatitis

Intolerancia Gastrointestinal 1030% Rash cutáneo 20-25% Stevens-Johnson 1%

Dosis:230/57 mg/m2 c/12 y 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir por m2 de superficie cada 12h, hasta un máximo de 400mg/100mg.(en combinación c/ NVP o EFV.

5 – 6 hs Citocromo p450 CYP 3 A Comp: refrigeración en heladera solución: refrigerada Intolerancia Gastrointestinal: 15-25% Nauseas, vómitos, diarrea, heces anormales. Hepatitis

Hepatitis/ictericia elevación de transaminasas

Parestesias periorales y Astenia en MMII 10-30% Efecto disulfiram Pancreatitis. Aumento de BI y de transaminasas

Lipodistrofia Insulinorresistencia hiperlipemia Episodios hemorragíparos en pacientes con hemofilia

cefalea Lipodistrofia Insulinorresistencia hiperlipemia Episodios hemorragíparos en pacientes con hemofilia

(*) Nueva presentación de Lopinavir/ritonavir 800 mg lopinavir/200 mg ritonavir Dosis: 2 comprimidos cada 12 hs Ventaja: reducción del número de píldoras (4 comprimidos/día) Biodisponibilidad: con o sin alimentos Almacenamiento: temperatura ambiente

Lipodistrofia Insulinorresistencia hiperlipemia Episodios hemorragíparos en pacientes con hemofilia

Nombre genérico Forma farmacéutica

Dosis

FOSAMPRENAVIR (FPV) Tabletas de 700 mg Pacientes naive 1.400 mg 2 veces al día o f-APV 1400+RTV 200 mg 1 vez al día ó f-APV 700+RTV 100 mg 2 veces al día pacientes experimentados f-APV 700+RTV 100 mg 2 veces al día (no se recomienda darlo 1 vez al día) Si se da con EFV f-APV 700+RTV 100 mg 2 veces al día ó f-APV 1400+RTV 300 mg 1 vez al día

Dosis en pediatría Biodisopnibili- dad vía oral Vida media en plasma Metabolismo

Almacenamiento Efectos adversos

Nombre genérico Forma farmacéutica

Dosis

Estudios en curso. 20 mg/k c/12+RTV No está establecida 7,7 hs biliar citocromo p450 Temp ambiente

Rash 19% Diarrea Nausea y vómitos Cefalea Elevación de transaminasas Hiperlipidemia Hiperglucemia Lipodistrofia Episodios hemorragíparos en pacientes con hemofilia

ATAZANAVIR

Cápsulas 100, 150 y 200 mg 400 mg día si se toma con EFV ó TDF dar:

Dosis en pediatría Biodisponibili- dad Vida media en plasma Metabolismo Eliminación Almacenamiento Efectos adversos

Nombre Genérico Forma farmacéutica

RTV 100 mg+ 300 mg de ATV Niños más de 50 kg:300 mg/día+RTV 100 mg 30-50 Kg:200 mg/día + 100 mg RTV Con los alimentos aumenta la biodisponibilidad 7 hs Es un inhibidor del citocromo P450 3A4 y sustrato

Temp. ambiente hiperbilirrubinemia indirecta, prolongación del intervalo PR (algunos pacientes pueden presentar bloqueo A-V de primer grado); se debe usar con precaución en pacientes con condiciones de base o medicación concomitante que puedan causar una prolongación del PR; hiperglucemia; redistribución grasa; posible aumento de episodios hemorragíparos en pacientes con hemofilia.

DARUNAVIR (TMC 114) Comprimidos de 300 mg

300 mg c/ 12 hs más 100mg de ritonavir c/12hs Dosis Dosis en pediatría Sin datos Biodisponibili- dad Con los alimentos aumenta la biodisponibilidad Vida media en plasma 15 hs Metabolismo Es un inhibidor del citocromo P450 (CYP450) y de manera casi exclusiva por la isoenzima CYP3A4 Eliminación Almacenamiento Efectos adversos Diarrea, nauseas, cefalea, nasofaringitis

Nombre genérico Forma farmacéutica

Dosis recomen Dadas

TIPRANAVIR Cápsulas de 250 mg 500 mg (dos cápsulas de 250 mg) junto con ritonavir en dosis de 200 mg dos veces al día. La dosis pediátrica se estudia actualmente en ensayos clínicos.

Dosis en pediatría Biodisopnibili- dad Vida media en plasma Metabolismo eliminación Almacenamiento Efectos adversos

Con los alimentos aumenta la biodisponibilidad

Nauseas, vómitos, diarrea, rash, elevación de transaminasas, aumento

del colesterol total y triglicéridos. Mayor sangrado en pacientes hemofílicos

CARACTERÍSTICAS DE LOS INHIBIDORES DE PROTEASA (cont.) Nombre genérico

Interacciones medicamentosas

INDINAVIR

Inhibe Citocromo P450 (menos que Ritonavir) No se recomienda el uso concomitante con Rifampicina. Contraindicado el uso con: terfenadina, astemizol, cisapride, triazolam, midazolam y alcaloides de ergotamina

RITONAVIR

Es un potente inhibidor del citocromo P450

SAQUINAVIR

Inhibe Citocromo P450

Los niveles de Saquinavir son incrementados por: Ritonavir eleva el nivel Ritonavir, ketoconazol, jugo de pomelo y nelfinavir. de múltiples drogas por lo que no se Los niveles de Saquinavir son recomienda su uso ** reducidos por: concomitante rifampicina, rifabutin, fenobarbital, fenitoína, ddI: puede reducir la dexametasona , absorción de ambas carbamacepina y nevirapina drogas. Deben ser administrados con 2 Esta contraindicado el uso hs de diferencia. concomitante con: rifampicina, rifabutina, Ritonavir disminuye Los niveles de terfenadina, astemizol, los niveles de etinil indinavir aumentan estradiol, teofilina, cisapride, alcaloides de con ketoconazole, sulfametoxazol y AZT. ergotamina, triazolam y midazolam delavirdina y Ritonavir aumenta los nelfinavir. niveles de claritromicina y de Los niveles de desipramina indinavir se reducen con rifampicina, rifabutin, jugo de pomelo y nevirapina. ddI: reduce la absorción de indinavir. Administrarlo con 2 hs de diferencia

** Drogas contraindicadas para uso concomitante con Ritonavir: amiodarona, astemizol, bepridil, bupropion, cisapride, clorazepato, clozapine, diazepam, encainide, estazolam, flecainide,

flurazepam, meperidina, midazolam, piroxicam, propoxifeno, propafenona, quinidina, rifabutina, terfernadina, triazolam, zolpidem, alcaloides de ergotamina.

CARACTERÍSTICAS DE LOS INHIBIDORES DE PROTEASA (cont.) AMPRENAVIR NELFINAVIR Nombre genérico

LOPINAVIR/ RITONAVIR

Es un potente inhibidor del citocromo P450

Inhibe Citocromo P450 ( menos que ritonavir)

Inhibidor leve CYP 3 A 4 (P450)

Los niveles de Nelfinavir son reducidos por: Rifampicina y rifabutina.

Contraindicado el uso con rifampicina. La dosis de rifabutina debe reducirse 50%

Ritonavir eleva el nivel de múltiples drogas por lo que no se recomienda su uso concomitante**

ddI: puede reducir la absorción de ambas Contraindicado el uso Contraindicados: drogas. Deben ser astemizol, midazolam, concomitante con: administrados con 2 hs triazolam, midazolam, triazolam, bepridilio ergo y de diferencia. Interacciones dihidroergotamina, medicamentosas alcaloides de cisapride ergotamina, Ritonavir disminuye los terfenadina, astemizol, niveles de etinil Requieren control: cisapride estradiol, teofilina, Amiodarona, lidocaina, sulfametoxazol y AZT. quinidina, warfarina, Nelfinavir reduce los antidepresivos tricíclicos niveles de: Ritonavir aumenta los etinilestradiol y niveles de claritromicina. Usar con precaución: noretindrona . Fenobarbital, fenitoína, Aumenta los niveles de Nelfinavir aumenta los carbamezepina, estatinas sildenafil (reductores de colesterol), niveles de: rifabutina, saquinavir, e indinavir. sildenafil Hipericum perforatum disminuye los niveles de No se recomienda el lopinavir. No debe uso concomitante con administrarse en forma rifampicina. conjunta.

DROGAS QUE NO DEBEN USARSE CON INHIBIDORES DE PROTEASA DROGAS Analgésicos

Cardíacas

INDI-NAVIR

RITO-NAVIR meperidina piroxicam propoxifeno amiodarona ecainide flecainide propafenona

SAQUINAVIR

NELFINAVIR

AMPRENAVIR

LOPINAVIR/ RITONAVIR meperidina piroxicam propoxifeno amiodarona flecainide propafenona

ALTERNATIVAS ASA oxicodona acetominofeno experiencia limitada

rifampicina

quinidina rifampicina rifabutina**

rifampicina rifabutina

rifampicina

Rifampicina

quinidina rifabutina**

bepridil

bepridil

astemizol

astemizol terfenadina cisapride

Anti micobacterias

Bloqueantes de los canales de calcio Antihistami- astemizol nicos terfenadina Gastrointes- cisapride tinal Antidepresi vos Neurolépticos

Bepridil

astemizol terfenadina Cisapride

astemizol terfenadina cisapride

astemizol terfenadina cisapride

Bupropion

clozapina pimozida Psicotrópicos midazolam clorazepato triazolam diazepam estazolam triazolam flurazepam midazolam zolpidem Alcaloides de Dihihdroergotamina, dihidroergotamina, ergotamina ergotamina ergotamina

cisapride

bupropion

Para rifabutina: (como alternativa para MAI) claritromicina, etambutol (tratamiento, no profilaxis) ó azitromicina experiencia limitada loratadina experiencia limitada fluoxetina desipramina experiencia limitada temazepam lorazepam

clozapina pimozida Midazolam midazolam Midazolam clorazepato triazolam triazolam triazolam diazepam estazolam triazolam flurazepam midazolam zolpidem Dihidroergotamina, Dihidroergotamina, Dihidroergotamina, dihidroergotamina, Experiencia ergotami ergotamina ergotamina ergotamina, limitada na. ergonovina, metil ergonovina

* Este listado de drogas está contraindicado sobre la base de consideraciones teóricas Por consiguiente drogas con índices terapéuticos bajos pero que se sospecha una mayor contribución metabólica por el citrocromo P450 3 A, CYP2D6, o por caminos desconocidos, se incluyen. Estas interacciones pueden o no ocurrir en el paciente. **

Reducir la dosis de rifabutina a 1/4: 150 mg por día.

Inhibidor de Fusión El mecanismo de acción extracelular de los inhibidores de la fusión es lo que diferencia a estas drogas de las demás clases disponibles de ARVs, que tienen en todos los casos la replicación intracelular como blanco. Los inhibidores de la fusión bloquean la fusión del HIV a la membrana celular de las células blanco, evitando que el virus pueda ingresar a las mismas. Los virus que presentan mutaciones en gag y pol, y exhiben un alto grado de resistencia a INTI, INNTI y PI, siguen siendo totalmente susceptibles a enfuvirtide. Por lo tanto es efectivo frente al HIV resistente a drogas, tiene bajo potencial de interacción de drogas, bajo potencial de toxicidad sistémica y es bien tolerado por inyección subcutánea 2 veces al día. Se realizaron entre otros estudios clínicos randomizados, controlados y abiertos: T-20-301 y T20302 (TORO 1- Estados Unidos y Brasil y TORO 2- Europa y Australia) que incluyeron 995 pacientes experimentados en TARV con fallo virológico, demostraron que un régimen optimizado + enfuvirtide, fue superior a un régimen optimizado solo (14 th Int. Conference 2002, July 7-12; 14 abstract LbOr 19B y LbOr 19)

INHIBIDOR DE FUSIÓN Nombre genérico

Enfuvirtide T 20 inhibidor de fusión Inyectable) 90 mg (1 ml) (subcutáneo) 2 veces al día Cada vial tiene 108 mg de enfuvirtide para su reconstitución con agua para inyección, quedando aproximadamente 90 mg/ml. 2 mg/k/ c/12 SC Máximo 90 mg c/12 hs 84,3% (SC comparado con EV) 3,8 hs

Forma farmacéutica Dosis

Dosis en pediatría Biodisponibili- dad Vida media en plasma Metabolismo

Temp. ambiente La solución reconstituida en heladera de 2 a 8oC y usado dentro de las 24 hs Almacenamiento Efectos adversos

Reacción local en el sitio de la inyección (g 3-4) Dolor 9% Eritema 32% Prurito 62% Induración 89% Nódulos, quistes 26% Ocasionalmente neumonía bacteriana Rash, escalofríos, nauseas, vómitos, hipertermia; hepatitis; glomerulonefritis, Guillain Barré; paresia de 60 par Incremento de amilasa; lipasa

MANEJO DE TOXICIDAD POR DROGAS El tratamiento antirretroviral (TARV), en especial desde el advenimiento del uso de los IP en 1996, ha logrado beneficios terapéuticos indiscutibles. Asimismo, su utilización ha demostrado efectos secundarios a nivel de distintos órganos, ya sea intolerancias o eventos tóxicos severos, lo que obliga al conocimiento y manejo minucioso de los mismos. Se describen a continuación dichos efectos, su relación con los distintos antirretrovirales, las medidas destinadas a su corrección y prevención. Toxicidad del tratamiento antirretroviral: manejo y prevención Efecto adverso: ERUPCION CUTANEA Drogas: NVP (mayormente), EFV, APV, f-APV, ABC, ATV, TPV, DRV. Presentación clínica: Comienzo: primeros días a semanas del inicio del tratamiento. Síntomas: La mayoría son leves-moderados. Maculopapular con o sin prurito. Frecuencia: NVP: 14.8% (1.5% severo), EFV: 26% (1%), menos frecuente con el resto de los fármacos.

Fact. de riesgo: NVPÆ sexo femenino. f-APV, APVÆ potencial reacción cruzada con sulfas. EFVÆ > en niños. Prevención: NVPÆ dosis escalonada en dos semanas, educar al paciente, pautas de alarma, consulta precoz. Sugerencia de expertosÆ evitar EFV en pacientes con antecedentes de rash severo por NVP (Evitar uso de esteroides durante las dos primeras semanas). Tratamiento: Leve a moderadoÆ antihistamínicos y no suspender ARV. SeveroÆ suspender TARV y no reiniciar agente causal. NVPÆ descartar Hepatitis asociada. Efecto adverso: HIPERSENSIBILIDAD Drogas: ABC Presentación clínica: Comienzo: Reacción primaria Æ 9 días-6 semanas (90%). Hipertermia, rash difuso, astenia, nausea, cefalea, mialgias, diarrea, vómitos, artralgias, dolor abdominal, disnea, hipotensión, distress respiratorio, shock. Readministración de la drogaÆ aparición horas después, con mayor intensidad de todos los síntomas, símil anafilaxia. Frecuencia: 2-9% Fact. de riesgo: Pacientes naive. Mayor incidencia en 600 mg/1 vez por día que en 300 mg/12 hs. Prevención: educar al paciente, pautas de alarma, consulta precoz. Si el test estuviera localmente disponible evaluación de HLAB*5701 Tratamiento: Suspender ABC y no reiniciar, descartar otras causas, resuelve en 48 hs post discontinuación. Efecto adverso: SÍNDROME DE STEVENS-JOHNSON Drogas: NVP, EFV, APV, f-APV, ABC, AZT, ddI, IDV, LPV/R, ATV. Presentación clínica: Comienzo: > riesgo en primeros días-semanas de inicio del tratamiento. CutáneosÆ Erupción, úlceras mucosas (boca, conjuntiva, anogenital). Ampollas. Puede llevar a la necrosis. SistémicosÆ Tº, taquicardia, astenia, mioartralgias. ComplicacionesÆ Deshidratación por imposibilidad de ingerir líquidos V.O. Sobreinfección bacteriana o micótica. Fallo multiorgánico. Frecuencia: NVPÆ 0.3-1%. EFV Æ 0.1%. Excepcional en el resto de las drogas. Fact. de riesgo: mujeres, uso de NVP. Prevención: Dosis escalonada de NVP (2 semanas 200 mg/día, luego 200 mg/12 hs). Pautas de alarma, consulta precoz. Tratamiento: Suspender TARV. Suspender otras drogas tóxicas. Reposición hidroelectrolítica. Cuidado de lesiones en piel. Analgesia, antipiréticos. Antibióticos si se sospecha sobreinfección. ControvertidoÆcorticoides, inmunoglobulina E.V. No reiniciar la droga que lo produjo. Efecto adverso: HEPATOTOXICIDAD: Hepatitis o elevación de transaminasas. Drogas: Todas Presentación clínica: Comienzo: INNTIÆ NVP: 2/3 en las 12 primeras semanas. INNTIÆ meses a años. IPÆ semanas a meses. Síntomas: INNTIÆ Asintomático. Inespecíficos (astenia, hiporexia,↓ de peso). NVP: 50% asociado a rash. INTIÆ AZT, ddI, d4T: Asociado a acidosis láctica y esteatosis hepática por toxicidad mitocondrial. 3TC, FTC, TNF: Pacientes co-infectados con HBV pueden desarrollar compromiso hepático severo al discontinuar las drogas o al desarrollar resistencia. ABC: Hipersensibilidad, componente genético. IPÆ Asintomático o síntomas inespecíficos, mayormente IDV, ATV. Frecuencia: INNTIÆ 1-1.5% > NVP. AZT, ddI, d4T: 6-13%. 3TC, FTC, TNFÆ 6%. ABCÆ 5%. IPÆ3-10% Fact. de riesgo: HBV, HCV, alcoholismo, uso concomitante de drogas hepatotóxicas. Para NVPÆ mujeres con CD4>250/mm3, hombres: CD4>400/ mm3. Prevención: NVPÆ Hepatograma basal, cada 2 semanas el 1º mes, mensualmente durante 3 meses, luego cada 3 meses. Otras drogas TARVÆ hepatograma cada 3-4 meses. TPV/r contraindicado en insuficiencia hepática moderada o severa Tratamiento: descartar otras causas de hepatotoxicidad. SintomáticoÆ suspender TARV.

AsintomáticoÆ ALT>5-10 veces valor normal, considerar suspender o monitoreo estricto. Cuando transaminasas vuelvan a V.N. reiniciar TARV, sin las drogas sospechadas. Efecto adverso: HEPATONECROSIS Drogas: NVP Presentación clínica: ComienzoÆ más riesgoso en primeras 6 semanas, hasta 16-18 semanas. SíntomasÆ Nauseas, vómitos, mialgias, fatiga, dolor abdominal, ictericia, fiebre, con o sin rash, puede progresar a hepatitis fulminante y encefalopatía. El 50% se acompaña de rash cutáneo. Eosinofilia. Asemeja reacción de hipersensibilidad, eventualmente hepatonecrosis y muerte aún suspendiendo la droga. Frecuencia: 4% promedio (2.5-11%). Fact. de riesgo: En las mujeresÆ CD4 >250/mm3 al momento de iniciar el tratamiento. (11%) En los hombresÆ CD4 >400/mm3 al momento de iniciar el tratamiento. (6.3%) Aumento de TGO y TGP al momento de comenzar el tratamiento, co-infección HBV o HCV, alcoholismo. Prevención: NVP se utilizará con precaución en mujeres con CD4>250/mm3 y hombres con CD4>400/ mm3. Alerta sobre signos de alarma, consulta precoz. Monitoreo de TGO y TGP cada 2 semanas el primer mes, luego mensualmente por tres meses y luego cada tres meses. Solicitar TGO y TGP a pacientes que presentaron rash. Dosis escalonada en 2 semanas. Tratamiento: Suspender ARV y drogas hepatotóxicas, descartar otras causas de hepatitis, no reiniciar NVP. Efecto adverso: REACCION EN SITIO DE INYECCION Drogas: Enfuvirtide Presentación clínica: ComienzoÆ En las primeras dosis. SíntomasÆ Dolor, prurito, eritema, equimosis, nódulos, raramente se acompaña de infección. Frecuencia: 98% Fact. de riesgo: Todos los pacientes. Prevención: Educación al pacienteÆ técnica de aplicación estéril. La solución debe estar a temperatura ambiente previo a la inyección, rotar sitios de inyección, evitar administrar en áreas con escaso tejido graso subcutáneo. Tratamiento: Masaje en el área luego de la administración. Analgésicos si es necesario. Efecto adverso: INCREMENTO DEL SANGRADO EN HEMOFÍLICOS Drogas: IP Presentación clínica: ComienzoÆ Dentro de las primeras semanas SíntomasÆ Aumento de sangrado espontáneo en articulaciones, músculos, tejidos blandos y hematuria. Frecuencia: desconocida Fact. de riesgo: Uso de IP en pacientes hemofílicos. Prevención: Considerar el uso de un esquema basado en INNTI. Monitorear el sangrado espontáneo. Tratamiento: Puede ser necesario incrementar el uso de Factor VIII Efecto adverso: SUPRESIÓN MEDULAR Drogas: AZT Presentación clínica: ComienzoÆ Dentro de las primeras semanas. SíntomasÆ anemia, neutropenia, fatiga causada por la anemia, posible aumento de las infecciones bacterianas por la neutropenia. Frecuencia: Anemia Æ1.1 a 4%. NeutropeniaÆ 1.8 a 8% Fact. de riesgo: HIV avanzado, Dosis elevada, Anemia o neutropenia pre-existentes, Uso concomitante de supresores de la médula ósea (MO) (como cotrimoxazol, ribavirina, ganciclovir, etc) Prevención: Evitar AZT y otros supresores MO en pacientes en riesgo. Monitorear hemograma con fórmula al menos cada tres meses.

Tratamiento: Cambiar a otro INTI. Discontinuar uso de otros supresores de MO. Identificar y tratar otras causas. Para la neutropeniaÆ Considerar tratamiento con filgrastim. Para la anemiaÆ Transfusión de sangre, si está indicada. Considerar terapia con eritropoyetina. Efecto adverso: PANCREATITIS Drogas: ddI solo, ddI+d4T, ddI+HU o RBV, 3TC en niños Presentación clínica: ComienzoÆ generalmente semanas a meses. Anormalidades de laboratorioÆamilasa y lipasa aumentadas. SíntomasÆ Dolor abdominal post-prandial, nauseas y vómitos. Frecuencia: ddI sólo: 1-7%, ddI+ HU: Aumento 4-5 veces, ddI+RBV, d4T O TDF: Aumento de frecuencia 3TC en niños: la Cmax y AUC. fosamprenavir (FPV) nevirapina > NEV y KTZ didanosina < ddI en pH ácido gástrico indinavir (IDV) >ITZ

Recomendación Indicar IDV a 600 mg tid No exceder los 200 mg de KTZ Ajustar dosis ante insuficiencia renal No modificar la dosis de SQV

Puede reducirse la dosis de KTZ si esta es de 400 mg/d No modificar la dosis Con booster no ajustar.

ritonavir (RTV)

>ITZ

saquinavir (SQV) nelfinavir (NFV) amprenavir (APV) lopinavir (LPV) atazanavir (ATV) fosamprenavir (FPV)

> SQV

Reducir dosis de KTZ si la dosis es >400mg/d CONTRAINDICADO No exceder los 400 mg/d de KTZ Administrar KTZ 2 hs. antes o después de las comidas No exceder los 400 mg/d de ITZ. Administrar IDV 600c/8hs No hay suficientes datos. Cuando se adm. bosteado controlar las dosis de IDV No modificar

No interacción ↑ITZ y ↑ APV.

No modificar o reducir dosis de ITZ

>LPV >ATV

No exceder las dosis de 200 mg/d de ITZ No exceder los 200 mg/d de ITZ

nevirapina efavirenz tripranavir didanosina voriconazol

Interacción ↑ IDV un 68% ↑ 3X KTZ

indinavir (IDV)

No hay suficientes datos. Pero deberán ajustarse las dosis para pacientes que reciben > de 400 mg de ITZ.