Regulación Neuroendocrina de la Respuesta Inmunitaria y Psiconeuroinmunología MARISOL POCINO GISTAU; PhSc Cátedra de Inmunología Escuela de Medicina “José María Vargas”; UCV 2016

Sistema Inmunitario

Sistema de defensa

La generación de una respuesta inmunitaria mediante un reto antigénico eleva los niveles de Glucocorticoides

que finalizan la respuesta inmunitaria

Regulación por Glucocorticoides

El diálogo entre los Sistemas: Nervioso, Endocrino e Inmune y la Psique Psiconeuroinmunología (PNI)

Sistema Inmunitario

Sistema de defensa Sistema sensorial

Sistema Inmune como sistema sensorial Similitudes entre SI y SNC (cerebro/psique)  Sentido de identidad.- Distinguen lo propio de lo no propio.  Relacionan al organismo con el mundo exterior. Clasifican sus 

    

componentes como “amigables” o “peligrosos”. Permiten al organismo sobrevivir en un medio ambiente hostil, por adaptación y defensa. Poseen memoria.- Aprenden por la experiencia. Evalúan al mundo interior.- Establecen defensa contra componentes nocivos. Pueden percibir sustancias inocuas como peligrosas. (Ej. Fobias-alergias). Autoinmunidad y depresión son más comunes en envejecimiento. Con edad disminuye memoria reciente pero no la remota; Con edad hay pobre respuesta a Ag nuevos y muy buena a Ag ya vistos.

El Sexto Sentido  En 1984 Blalock propuso que el sistema inmunitario (SI) tenía un rol sensor.  Un “sexto sentido” que permitía detectar cosas que nuestro cuerpo de otra forma no puede percibir.  Propuso: -Que el SI evolucionó para detectar con gran sensibilidad y especificidad entes extraños como: patógenos, tumores, alérgenos. -Consecuentemente, al ser órgano sensor dará las señales para movilizar al cuerpo a responder a ese reto.

Problema para la época: El conocimiento para ese momento era: Los leucocitos individualmente no están físicamente conectados con el SNC. Así que como funcionaba esa señalización?????

Sistema Inmunitario  Sistema de defensa  Sistema sensorial

 Sistema endocrino

El timo órgano central del SI se ha conocido siempre como un órgano endocrino  Produce diferentes hormonas que influyen en la maduración de los linfocitos T. Estas hormonas son:

Timulina, Timosina, Timopoyetina, Factor tímico sérico Pero además produce: Desoxicorticoesterona Endorfinas Encefalinas Oxitocina Somatostatina Sustancia P LHRH CRH

timo

Norepinefrina Prolactina ACTH VIP TSH AVP LH

Timo órgano clave entre sistema inmune y sistema endocrino  La función hormonal del timo es regulada por diferentes hormonas: Tiroxina, Triiodotironina, prolactina, GH, opioides, hormonas esteroideas. (Inyección de hormonas hipofisiarias y tiroideas reconstituye los niveles de timulina en animales viejos).  Las hormonas tímicas regulan otros sistemas hormonales claves:

* Eje Hipotálamo- Hipófisis- suprarrenal * Eje Hipotálamo-Hipófisis-gonadal

MEDIO AMBIENTE

FACTORES PSICOSOCIALES EMOCIONES

COMPORTAMIENTO

Péptidos hipofisiarios

Sistema Nervioso Autónomo

Sistema Endocrino

Péptidos “hormonales”

Sistema Inmune Citocinas

Infecciones

Cáncer

Áreas que integran la Psiconeuroinmunología Comunicación bi-direccional entre sistemas neuroendocrino e inmune Efectos del sistema neuroendocrino sobre sistema inmunitario Inervación, Receptores para hormonas y neuropéptidos en 

linfocitos y otras células linfoides, Regulación de la respuesta inmunitaria, Ejes Hipotálamo- Hipófisis-Suprarrenal-Gonadal y sistema inmunitario, Ritmos biológicos (Cronobiología) y sistema inmunitario.

Efectos del sistema inmunitario sobre sistema neuroendocrino Efecto de citoquinas sobre sistema nervioso, fiebre e 

inmunidad, producción de mediadores inmunomoduladores en cerebro, sueño en salud y enfermedad, efecto de las citoquinas sobre el comportamiento

Temas integradores de la Psiconeuroinmunología Efectos de la conducta sobre la inmunidad Condicionamiento, factores de personalidad, emociones, ejercicio, estrés ( agudo, crónico, fisiológico-traumacirugía)

Psiconeuroinmunología y Fisiopatología Depresión e inmunidad, estados inmunológicos asociados con esquizofrenia, influencia psicosocial y asma, autoinmunidad, cáncer, evolución de la infección por VIH

Intervención Psicosocial

PSICONEUROINMUNOLOGÍA Ciencia que estudia la comunicación bi-direccional entre la psique, los sistemas neuro-endocrino e inmunitario y su mutua regulación.

 Numerosas evidencias: Anatómicas Fisiológicas Funcionales

Evidencias de que el sistema nervioso, endocrino e inmune están conectados: ANATÓMICAS  Existen terminaciones nerviosas en el timo, bazo, ganglios linfáticos, especialmente en áreas de bazo linfocitos T.

FISIOLÓGICAS  Linfocitos y macrófagos tienen receptores para neurotransmisores y para hormonas endocrinas  Linfocitos producen prácticamente todas las hormonas que produce el sistema endocrino (glándula endocrina viajera)

Hormonas y Neuropéptidos producidos por el SI       

ACTH * Arginina vasopresina * Péptido Natriuretico Atrial Gonadotropina Coriónica CRH* Endorfinas* Hormona Estimuladora de Foliculina  Hormona de Crecimiento *  Insulin-like growth factor 1 (IGF-1) *

 Hormona Luteinizante  Hormona Liberadora de Hormona Luteinizante  [Met] encefalina*  Oxytocina  Prolactina*  Proteína relacionada con hormona-paratiroidea  Substancia P*  Hormona Estimuladora de Tiroides  Péptido Vasoactivo intestinal (VIP) *

* Se han descrito receptores en los leucocitos para estos ligandos

Hormonas y Neuropéptidos Inmunoestimuladoras:

Inmunosupresoras:

•Hormona de crecimiento •Prolactina •Sustancia P •DHEA

•ACTH •Glucocorticoides •Adrenalina •Serotonina

Inmunomoduladoras: •Opioides •VIP •CRH •MSH •Hormonas sexuales •Dopamina

Glucocorticoides Son los agentes inmunosupresores por excelencia.

Potentes anti-inflamatorios Suprimen:  Función de linfocitos principalmente de Células T  Actividad cooperadora y citotóxica  Acción variable sobre células B

 Actividad de células NK

Adrenalina In vitro inhibe:  Mitogénesis de linfocitos

 Estallido oxidativo de macrófagos y neutrófilos  Actividad tumoricida y antiviral

Glucocorticoides y Catecolaminas como Inmunosupresoras Estudios recientes revelan que estos mediadores del estrés alteran diferencialmente las citoquinas que controlan las células Th1 y Th2 Catecolaminas: inhiben producción de citoquinas tipo Th1 (IL-2, IFN-γ, TNF-α, IL-12) fagocitos mononucleares

Receptores β2 de células Th1 y

Th1 tienen alta densidad de receptores β2 mientras que Th2 no

Corticoesteroides: ejercen efectos similares por mecanismos diferentes (inhibiendo producción de IL-12 por monocitos)

Todo esto conduce al dominio de una respuesta Th2

.. Evidencias de que los sistemas: nervioso,

endocrino e inmune, están conectados FISIOLÓGICAS (cont.)  Células del SNC producen: Citoquinas: Interferones; Interleuquinas • Algunas de ellas se expresan constitutivamente (TNF-α, IFN-α). • Otras son inducidas “in situ”, por las citoquinas periféricas que atraviesan la barrera hemato-encefálica (BHE).

• También las células del SNC: neuronas, astrocitos, microglias pueden ser estimuladas por hormonas y neurotransmisores (NT) para producir citoquinas y moléculas de adhesión, que tienen efectos moduladores sobre el sistema inmune.

 Células del SNC expresan receptores para IL-1, IL-2,IL-3 e IL-6.

Además de su origen periférico muchas citoquinas también son sintetizadas en el cerebro por: Citoquina

Células que la producen

Actúa sobre

Macrófagos, Microglias, Astrocitos

Astrocitos

IL-1

Astrocitos, Oligodendrocitos

IL-6

Monocitos, Microglias, Astrocitos, Fibroblastos Macrófagos, Microglias, Astrocitos Macrófagos, Astrocitos, Neuronas, Células del endotelio vascular

Astrocitos, Oligodendrocitos, Células del endotelio vascular

Astrocitos , Neuronas

Microglias, Macrófagos

TNF-α

TGF-β

CSF

Astrocitos , Macrófagos

.. Evidencias de que los sistemas: nervioso, endocrino e inmune, están conectados FUNCIONALES

Lesiones cerebrales por ablación y Eventos estimuladores del Sistema Inmunitario Conducen a modificaciones en el otro sistema

Evidencias funcionales Lesiones a nivel de:  

Estructuras del sistema límbico Corteza cerebral

Alteración del sistema inmune a nivel de:  Respuesta de células T (CD4 / CD8)  Actividad de células NK  Producción de anticuerpos

Neveau (1986) Demostró que el nivel de la respuesta inmunitaria dependía del lado de la corteza cerebral en que se realizaba la lesión

Influencia de lesiones del hipotálamo sobre la respuesta inmunitaria



Suprime respuestas humorales y celulares



Involución tímica (depleción de timocitos)



Involución esplénica



Depleción de linfocitos T y ausencia de centros germinales en bazo y ganglios linfáticos.

Influencia de la estimulación del cerebro sobre la respuesta inmunitaria

Estimulación del hipotálamo:

Potencia la respuesta de anticuerpos y las respuestas de hipersensibilidad de tipo retardado

Rol de las citoquinas en respuesta al daño cerebral

Aumento de IL-1, IL-2 y TNF en lesiones de cerebro experimentales

 IL-1 responsable de proliferación glial en el sitio del daño que parece ser necesaria para la reparación

 IL-1

contribuye a la inducción de factores neurotróficos como NGF

 Macrófagos

y linfocitos activados son importantes en regeneración axonal por daño a un nervio al producir citoquinas proinflamatorias (IL-1 contribuye con la producción de TNF- ; IL-6, CSF)

Eventos estimuladores del sistema inmune tienen efectos a nivel del SNC  La

generación de una respuesta inmunitaria por un antígeno aumenta la actividad eléctrica neuronal (reflejada por aumento en la tasa de descarga de ciertas neuronas).

 Microinyección intracerebral de citoquinas aumenta tasa de descarga de neuronas corticales y del hipocampo de manera dosis-dependiente

 Citoquinas en la periferia o introducidas en el SNC también

afectan actividad neuronal hipotalámica reflejada en cambios en secreción de hormonas del hipotálamo (IL1; IL-2; IL-6 y TNF activan el eje HPA)

Besedovsky, HO; del Rey, A. Physiology of Psychoneuroimmunology: A Personal View. BBI 21:34-44, 2007

+

Hipófisis

+ ACTH

Citoquinas

Th

-

Suprarrenal

Glucocorticoides

IL-1, IL-6, TNF

Macrófago

Los glucocorticoides finalizan la respuesta inmune por retroalimentación

Efecto de los GC en la respuesta inmune • •

•

•

Su efecto es máximo cuando se administran antes de la respuesta inmune. Linfocitos T y B en reposo son más sensibles a los efectos de los GC que los activados. El aumento en los niveles de GC durante la respuesta inmune afectan principalmente a las células inflamatorias no específicas, más que a los linfocitos altamente específicos para el antígeno.

A medida que la RI avanza ciertas citoquinas.

los GC empiezan a inhibir

Relevancia de los circuitos inmuno-neuroendocrinos en la regulación de la respuesta inmunitaria Respuesta Inmune

Estrés

GC

GC

REGULACIÓN

INMUNOSUPRESIÓN

Efectos anti-inflamatorios GC Efectos inmunosupresores

Estimulación de SNC por el sistema inmune



Efectos de las citoquinas sobre el comportamiento

 Comportamiento típico del malestar físico (“Sickness Behavior”)  Enfermedades Autoinmunes (Influencia de Citoquinas y Anticuerpos sobre comportamiento)  Alteraciones Inmunológicas en enfermedades Psiquiátricas (Esquizofrenia, Depresión, Alzheimer)

Efectos de las citoquinas sobre el Comportamiento  Citoquinas pueden influir en la liberación de NT y hormonas alterando parámetros fisiológicos (actividad bioeléctrica de neuronas) y con cambios en el comportamiento:

* Efectos secundarios en personas con infecciones crónicas, en pacientes de cáncer).

* Efectos neuropsiquiátricos asociados con el tratamiento con IL-2 en pacientes con cáncer.

…..Efectos de las Citoquinas sobre el Comportamiento La terapia con citoquinas en el tratamiento de cáncer, infecciones virales crónicas y enfermedades autoinmunes está asociada con:  Desarrollo de desordenes cognitivos y psiquiátricos que van de sutil alteración de la atención a franco delirio y psicosis.  Síntomas depresivos inducidos por inmunoterapia incluyen: Disforia, anhedonia y desesperanza además de fatiga, apatía y enlentecimiento mental.

Estudio en pacientes con cáncer colorectal demuestra que la inmunoterapia resulta en menor energía, mayor depresión y confusión que la quimioterapia sola. Walker y col. The psychological and psychiatric effects of rL-2 therapy: A controlled clinical trial. Psychooncology 6:290301 (1997)

Las citoquinas inducen respuestas de Fase Aguda Las citoquinas pro-inflamatorias derivadas del sistema de defensa “periférico” envían señales al cerebro y por lo tanto inducen diversas repuestas de FASE AGUDA:

 Fiebre  Anorexia  Sueño

 Modulación de la actividad del SNS

 Diversas respuestas endocrinas Inducción de citoquinas en el cerebro

Estas respuestas mediadas por el SNC a su vez van a tener influencia sobre el sistema inmune. Se considera que algunas respuestas van a tener un valor adaptativo sobre el hospedador infectado.

 Fiebre: tiene efecto lesivo sobre el microorganismo invasor y efectos potenciadores sobre la inmunidad mediada por células T  Activación del eje HPA aumenta los niveles de glucocorticoides plasmáticos lo que inhibe un amplio espectro de respuestas inflamatorias e inmunológicas  Limita la respuesta inmune por una retroalimentación negativa

Las citoquinas inducen los cambios conductuales asociados con la enfermedad En procesos infecciosos y en inflamación el malestar es común A nivel conductual, un individuo enfermo típicamente muestra:  Actividad deprimida y poco o ningún interés en su entorno  A nivel subjetivo: Experimenta malestar, fatiga, apatía y a

veces confusión mental, falta de apetito y desinterés en su cuidado personal  Todo esto se puede inducir en individuos sanos por inyección

central o periférica de citoquinas pro-inflamatorias como las liberadas en respuesta a una infección (IL-1;TNF; IL-6)

La Conducta del Malestar (Sickness Behavior) SB  Es un término usado para describir los cambios drásticos en experiencias y conductas subjetivas que ocurren en el individuo físicamente enfermo.

 Es la expresión de un estado motivacional no reconocido previamente.  Es responsable de la re-organización de percepciones y acciones para permitir a los individuos enfermos enfrentar mejor la infección. Un individuo enfermo no tiene las mismas prioridades que una persona sana.



La reorganización de prioridades está mediada por efecto de las citoquinas IL-1, IL-6 y TNF- liberadas en cerebro.

 Los receptores para citoquinas en cerebro no son activados por citoquinas periféricas que entran al cerebro (sino por citoquinas producidas localmente en el cerebro en respuesta a las citoquinas periféricas). En los últimos años se ha establecido que: Las citoquinas pro-inflamatorias no solo inducen síntomas asociados a SB, en personas enfermas físicamente sin historia previa de trastornos mentales, sino induce verdaderas alteraciones relacionadas con depresión mayor. Dantzer R. Cytokine-induced sickness behaviour: a neuroimmune response to activation of innate immunity. Eur J Pharmacol 500: 399– 411, 2004.

Las citoquinas anti-inflamatorias regulan la intensidad y duración de la conducta del malestar Mecanismo probable de acción: Inhibiendo la producción de citoquinas pro-inflamatorias y atenuando su señalización. La administración central de: IL-10 ó IGF-I Atenúa los signos conductuales del malestar, cuando se inyecta lipopolisacárido (LPS).

Estos datos son consistentes con la idea que: En el cerebro al igual que en los órganos sistémicos el balance natural entre citoquinas pro-inflamatorias y anti-inflamatorias regula la intensidad y duración de la respuesta frente al estímulo inmunológico.

Asociación de Fenómenos Autoinmunitarios con Alteraciones del Comportamiento Eventos inmunológicos como:

 Secreción de citoquinas  Funcionamiento celular alterado  Autoanticuerpos que reaccionen contra componentes del cerebro

Pueden afectar funcionamiento del cerebro y conducir a cambios del comportamiento

Algunas enfermedades autoinmunes van acompañadas de perturbaciones emocionales y cognitivas Esclerosis Múltiple Afectivas: Con alta frecuencia: Euforia, risa patológica, llanto, depresión y desorden bipolar Cognitivas: Deterioro cognitivo en 50% de los pacientes independientemente de severidad de la enfermedad • Enlentecimiento de procesos cognitivos (Fatiga; Perturbación primaria de la atención) • Memoria verbal y visual afectada • Disminución en razonamiento abstracto y fluidez verbal

Algunos de estos pacientes tienen anticuerpos oligoclonales en líquido cerebroespinal.

Lupus Eritematoso Sistémico (LES) El 50% de pacientes con LES sufre alteraciones: • Cognitivas: Deterioro leve de la memoria verbal y visual, concentración, memoria, razonamiento y fluidez verbal • Desordenes afectivos, ansiedad Estas se han tratado de relacionar con autoanticuerpos dirigidos contra componentes de cerebro:

* Específicos contra neuronas o con reactividad cruzada con ellas

*Anti-ribosomales que se han asociado con psicosis y desordenes afectivos Del 12 al 27% de los pacientes con compromiso del SNC pueden volverse psicóticos cuando tienen los síntomas del Lupus.

Cuando el cuerpo es retado por agentes infecciosos o por el sistema inmune propio el cerebro puede responder produciendo síntomas neuropsiquiátricos similares a los que se ven en desordenes psiquiátricos clásicos.

Sin embargo: Todavía no está definido totalmente que los procesos autoinmunes estén envueltos en la etiología de los desórdenes psiquiátricos.

Dos líneas de Investigación han contribuido a dar solidez a la Psiconeuroinmunología

• Condicionamiento de la Respuesta Inmunitaria o Aprendizaje Asociativo • Estrés

Aprendizaje Asociativo Neuro-inmune • Un estímulo inmunomodulador (antígeno o droga inmunomoduladora) se emplea como estímulo incondicionado (EI). • Se asocia con un estímulo neutro. • Después de la fase asociativa, el estímulo neutro se convierte en un estímulo condicionado (EC) que puede modificar la respuesta inmune a solicitud (respuesta condicionada, RC). • La influencia del condicionamiento de la respuesta inmune se ha estudiado ampliamente.

Diferentes técnicas de condicionamiento

CONDICIONAMIENTO

A

B

C

(CX)

Ader y Cohen

SACARINA

GRC

A

B

C

+

+

+

+

Experimento de Ader y Cohen, 1975 Alteración de la respuesta inmune en ratas condicionadas Se observó una disminución de:

   

 

La respuesta de Acs. Contra GRC La respuesta de células T a mitógenos La actividad de células NK La reacción de HR Del número de glóbulos blancos Del rechazo de transplante de piel

Ader y Cohen ; Science Vol. 215 (1982): Ratones hembras (NZB x NZW) F1 desarrollan espontáneamente enfermedad parecida al LES Administración de ciclofosfamida ( Cx )  Cx semanal retarda aparición de la enfermedad y prolonga vida de los animales  Animales condicionados al ser expuestos al estímulo condicionado (Agua + sacarina) se produce un retardo en la aparición de la enfermedad y una disminución de la mortalidad.

Posibles usos clínicos • • •

• • •

Adolescente con LES severo Ciclofosfamida (Cx) asociada con aceite de hígado de bacalao y esencia de rosas por 3 meses. Aceite de hígado y esencia de rosas cada mes y Cx cada 2 meses. A lo largo de un año, la paciente solo recibió la mitad de la dosis de Cx que se hubiera administrado en su condición. Los marcadores de la enfermedad y la tasa de hospitalización indicaron la mejoría clínica de la paciente, tal como se esperaría con un tratamiento completo con Cx. Cinco años después la paciente estaba en buenas condiciones.

Olness K, Ader R. Conditioning as an adjunct in the pharmacotherapy of lupus erythematosus. Journal of Developmental and Behavioral Pediatrics. 13:124–125 (1992).

Estrés Tiene un papel adaptativo evolutivo crítico  Consiste en una serie de eventos que comienza con: Un estímulo (estresor)

Induce una reacción en el cerebro (percepción)

Activa sistemas fisiológicos en el cuerpo (sistema del estrés)

Que genera la (respuesta de estrés)

 Es una respuesta adaptativa a corto término, pero que puede producir daño cuando es inadecuada para el restablecimiento de la homeostasis, o de ser excesiva y prolongada puede conducir a la PATOLOGÍA

Las vías de comunicación del SNC con el SI son:

Kin, NW y Sanders, VM : It takes nerve to tell T and B cell what to do. J. Leukocyte Biol. 79:1093, 2006

¿Cuál es el objetivo principal de esa comunicación?  El SNC, SE y SI forman parte de un único sistema integrado de defensa, para garantizar la supervivencia del organismo por regulación de la homeóstasis. ● La mayoría de nuestras respuestas conductuales, autonómicas, inmunitarias y endocrinas tienen como fin su mantenimiento ● Aunque los tres sistemas pueden actuar de manera separada e independiente, la generación de una respuesta viable, sana y coordinada requiere no solo la comunicación entre ellos sino la mutua regulación de sus actividades.

 Existen innumerables condiciones que determinan una perturbación de ese equilibrio. Esto genera una respuesta adaptativa que va a tratar de devolver el equilibrio al sistema:

La respuesta de estrés

Evidencias funcionales más complejas de la comunicación entre el SNE y el SI Entre ellas:    

Estrés Depresión Enfermedades crónicas (Ej: cáncer) Intervención psicosocial

Ejemplos de estrés en humanos relacionados con la clínica  Pacientes que reciben diferentes tratamientos clínicos Cirugía Hemodiálisis crónica  Admisión en el hospital es un agente estresante psicológico que provoca estimulación emocional y psicológica  Pacientes que sufren lesiones traumáticas agudas o crónicas  Pacientes con cáncer

El cáncer como agente estresante  El diagnóstico de cáncer y la enfermedad por sí misma pueden ser considerados por el individuo como eventos muy amenazantes.

 Generando respuestas de estrés extremadamente altas.

En el cáncer el estrés ocurre a varios niveles  Existe el estrés físico de la enfermedad en sí.  Está el efecto físico de los tratamientos: Quimioterapia, Radioterapia, Tratamiento Hormonal y la Inmunoterapia con serios efectos secundarios.  Los síntomas físicos, además activan un tipo de estrés psicológico relacionado con la posibilidad de una aparición de metástasis o de una recurrencia.

 Frecuentemente se complica con alteraciones psicológicas como la depresión y la ansiedad.

Cáncer y depresión

A veces se confunde con los efectos secundarios de los corticoesteroides o la quimioterapia, o puede ser atribuida al cáncer mismo, que también ocasiona pérdida de apetito, peso y energía. Asociación entre síntomas depresivos y diferentes tipos de cáncer. En estudio epidemiológico: - Aumento del riesgo de cáncer - Doble riesgo de morir de cáncer 17 años después de su diagnóstico y mayor incidencia de lo normal los 10 primeros años. •

Persky VW, Kempthorne-Rawson J, Shekelle RB. Personality and risk of cancer: 20year follow-up of the Western Electric Study. Psychosom Med 49:435–49;1987.

•

Oerlemans, MEJ y col. A meta-analysis on depression and subsequent cancer risk. Clin Pract Epidemiol Mental Health, 3:29; 2007

Hoy día existe consenso sobre ciertos aspectos de la depresión Activación de la RI Innata: En la depresión se presenta: - Aumentos en citoquinas pro-inflamatorias - Aumento en proteínas de fase aguda: Proteína C Reactiva, Fibrinógeno, entre otras - Aumento en quimiocinas

La activación de la RI innata ha conducido en los últimos años a la “Teoría Inflamatoria de la Depresión” Maes, M y Smith, RS (1995), Psychoneuroendocrinology 20:111

Irving y Miller (2007) BBI 21:347-383

Evidencias que apoyan la Teoría Inflamatoria de la Depresión  Los reportes que demuestran alta prevalencia de depresión, en pacientes con

infecciones o con condiciones que conducen a inflamación: enfermedades cardiovasculares, autoinmunidad o enfermedades neoplásicas, en relación a la población general.

 La inmunoterapias con citoquinas causan alteraciones en la conducta.

 Los estudios sobre la conducta

asociada al malestar

 Varios estudios

han demostrado cambios hematológicos en la depresión, asociados con la respuesta de fase aguda dirigida por la IL-6. [Rev. en: Rook, GAW y Lowry, CA; Trends Immunol. 25:150, (2008) ].

 La ocurrencia de depresión en enfermedades crónicas como cáncer o

enfermedades cardíacas está relacionada con los niveles de IL-1; IL-6 o TNF más que con los síntomas físicos [Raison, CL y Miller, AH;Biol. Psychiatry 54:566 (2003); Ferketich, AK y col.; Am. Heart J. 150:1252 (2005) ].

Se propone que:  Las células de la inmunidad innata, en respuesta a una infección

periférica, producen citoquinas pro-inflamatorias que actúan sobre el cerebro y causan la “conducta asociada al malestar”.  Cuando la activación del sistema inmunitario periférico continúa en su máximo nivel, como ocurre durante las infecciones sistémicas, cáncer o enfermedades autoinmunitarias, las señales inmunes enviadas al cerebro pueden exacerbar la enfermedad y conducir al desarrollo de síntomas depresivos en individuos vulnerables.  Este fenómeno puede explicar el aumento en la prevalencia de depresión clínica en personas con enfermedades físicas. Dantzer, R; O’Connor,JC; Freund, GG; Johnson, RW y Keith, KW. From inflammation to sickness and depression: when the immune system subjugates the brain. Nature Reviews in Neurosciences, 9:46-57 (2008)

Importancia de la intervención psicosocial en la evolución del cáncer Diferentes tipos de intervención psicosocial: Terapia Cognitivo-Conductual; Grupos de apoyo; Relajación/visualización; Hipnoterapia; Biofeedback. Pueden mejorar :

 La calidad de vida  El ajuste psicosocial  El tiempo de sobrevida de los pacientes con cáncer

Intervención psicosocial y cáncer Diferentes publicaciones de estudios controlados demuestran efectos beneficiosos:



Trabajos pioneros de Simonton y col. (1977 y 1981) demostrando mayor sobrevida en personas con cánceres avanzados.



Ayuda en el control de la náusea y émesis inducidas por la quimioterapia (Morrow y Dobkin, 1988)

Intervención psicosocial y cáncer

 Spiegel

y col (1989)- Estudio en mujeres con cáncer metastásico de mama con seguimiento de 10 años. Se duplicó el tiempo de sobrevida en el grupo intervenido. Menor estrés emocional y un mejor manejo del mismo.

 Fawzy

(1990 y 1993).- Estudio en pacientes con melanoma estadio I ó II con seguimiento de seis años. Mayor número de supervivientes en grupo intervenido. Menos Estrés. Aumento en el manejo conductual del mismo. Mayor número de células NK y Actividad NK.

Áreas que integran la Psiconeuroinmunología Comunicación bi-direccional entre sistemas neuroendocrino e inmune Efectos del sistema neuroendocrino sobre sistema inmunitario Inervación, Receptores para hormonas y neuropéptidos en 

linfocitos y otras células linfoides, Regulación de la respuesta inmunitaria, Ejes Hipotálamo- Hipófisis-Suprarrenal-Gonadal y sistema inmunitario, Ritmos biológicos (Cronobiología) y sistema inmunitario.

Efectos del sistema inmunitario sobre sistema neuroendocrino Efecto de citoquinas sobre sistema nervioso, fiebre e 

inmunidad, producción de mediadores inmunomoduladores en cerebro, sueño en salud y enfermedad, efecto de las citoquinas sobre el comportamiento

Temas integradores de la Psiconeuroinmunología Efectos de la conducta sobre la inmunidad Condicionamiento, factores de personalidad, emociones, ejercicio, estrés ( agudo, crónico, fisiológico-traumacirugía)

Psiconeuroinmunología y Fisiopatología Depresión e inmunidad, estados inmunológicos asociados con esquizofrenia, influencia psicosocial y asma, autoinmunidad, cáncer, evolución de la infección por VIH

Intervención Psicosocial

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