OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

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ESPAÑA

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Número de publicación:

2 447 829

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Int. CI.: A61K 31/198 A61K 31/717 A61K 31/728 A61K 31/79 A61K 47/18 A61K 47/36 A61K 47/38 A61K 45/06 A61P 19/02 12

(2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01)

TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

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Fecha de presentación y número de la solicitud europea:

13.12.2010

E 10796334 (0)

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Fecha y número de publicación de la concesión europea:

04.12.2013

EP 2515897

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Título: Combinación para el tratamiento de la osteoartritis

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Prioridad:

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21.12.2009 IT MI20092256 45

Fecha de publicación y mención en BOPI de la traducción de la patente: 13.03.2014

T3

Titular/es: PROFESSIONAL DIETETICS S.R.L. (100.0%) Via Ciro Menotti, 1/A 20129 Milan, IT

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Inventor/es: DIOGUARDI, FRANCESCO SAVERIO y CONTI, FRANCO

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Agente/Representante:

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LAZCANO GAINZA, Jesús

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).

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DESCRIPCIÓN Combinación para el tratamiento de la osteoartritis

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La presente invención se relaciona con una combinación de glicina, prolina, y opcionalmente un polímero de control de la viscosidad natural o sintético, y/o lisina y/o leucina, para usar en el tratamiento de la osteoartritis, particularmente para la osteoartritis patelofemoral o femorotibial de la rodilla, osteoartritis de la cadera y la osteoartritis del hombro. Antecedentes técnicos

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La osteoartritis es la enfermedad más común de las articulaciones entre los trastornos reumáticos que afectan al mundo occidental. Es una enfermedad articular degenerativa crónica que puede ser difusa o localizada, que afecta el cartílago de las articulaciones diartrodiales, donde el proceso metabólico normal de los condrocitos se deteriora, lo que lleva al ablandamiento, fibrilación, ulceración y la esclerosis posterior del hueso subcondral, y en las etapas finales a la formación de nuevo hueso y quistes subcondrales. La osteoartritis, que afecta principalmente a las mujeres, más frecuentemente involucra la articulación patelofemoral, la articulación femorotibial, la cadera y el hombro. La osteoartritis de la rodilla, o gonartrosis, es particularmente frecuente e incapacitante. El cuadro clínico está dominado inicialmente por dolor característicamente mecánico en el sitio anterior o anteromedial, que se atenúa por el resto. Después de una larga inactividad, por ejemplo, en las mañanas o después de estar sentado por mucho tiempo, pueden experimentarse espasmos post-inactividad dolorosos. Sin embargo, son de corta duración, y se atenúan al caminar. El dolor puede ser provocado por el uso de escaleras, especialmente al bajar las escaleras, en cuclillas, especialmente en el caso de la osteoartritis patelofemoral, o por el uso prolongado de los pedales del vehículo. Inicialmente también puede haber dolor en las áreas periarticulares y derrame modesto. El dolor puede afectar después a toda la articulación, se convierte en nocturno, y se acompaña de derrames articulares frecuentes. El deterioro funcional sólo aparece en una fase tardía, a pesar de la presencia de una mala alineación considerable en valgo o varo.

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Hasta hace pocos años el principal objetivo terapéutico del tratamiento de la osteoartritis de rodilla era controlar los síntomas (dolor y la limitación funcional), conseguido tradicionalmente con los AINE (medicamentos antiinflamatorios no esteroideos) y otros analgésicos.

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El tratamiento ideal de la osteoartritis de rodilla requiere una combinación de tratamientos farmacológicos y otros, que debe ser adaptado a las necesidades del paciente, sobre la base de los factores locales de riesgo (obesidad, factores mecánicos, actividad física), factores de riesgo generales (edad, comorbilidad, terapia con múltiples fármacos), niveles de intensidad del dolor y grado de discapacidad, signos de inflamación (derrame), ubicación y grado de daño estructural. El tratamiento no farmacológico de la artrosis de rodilla debe incluir programas de rehabilitación, el ejercicio físico, el uso de ayudas (bastones, plantillas o soportes para las rodillas para caminar) y la pérdida de peso, si es necesario.

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El medicamento de primera línea para el tratamiento del dolor en la osteoartritis de la rodilla es el paracetamol, que se usa a dosis inferiores o iguales a 3 g/día, además de otros fármacos osteoartritis. La aplicación tópica de AINE o capsaicina puede ser un tratamiento útil si se usa por períodos cortos, especialmente para los pacientes que se niegan o no pueden tomar medicamentos orales.

45 Los AINE se consideran para los pacientes que no responden al paracetamol y los pacientes con riesgo gastrointestinal; en ese caso, se usan los COXIB o AINE convencionales asociados con inhibidores de la bomba de protones.

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Los analgésicos opiáceos representan alternativas útiles en pacientes en los que están contraindicados los AINE o COXIB porque son ineficaces o mal tolerados. Otros fármacos usados son aquellos que, cuando se administran por vía oral o intraarticular, reducen los síntomas clínicos a diferentes velocidades, por diferentes métodos de analgésicos o AINE. Este grupo se compone de dos categorías diferentes: medicamentos sintomáticos de acción lenta para la osteoartritis, y medicamentos capaces de modificar el progreso de la osteoartritis. El sulfato de glucosamina, sulfato de condroitina, extractos de soja y de aguacate, diacereína, ácido hialurónico y S-adenosilmetionina pertenecen al primer grupo. Estos medicamentos tienen una acción directa sobre los condrocitos y sinoviocitos y en consecuencia, tienen efectos beneficiosos sobre la estructura del cartílago. Su eficacia contra los síntomas comienza lentamente (1-2 semanas), pero dura por mucho tiempo: hasta dos meses después de la interrupción del tratamiento.

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La inyección intraarticular de cortisona con una acción de larga duración se indica para el dolor articular agudo, especialmente si se asocia con derrames intraarticulares.

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La investigación actualmente se centra en moléculas con efectos específicos sobre los mecanismos patogénicos de la osteoartritis, modificando tanto los síntomas como la estructura de la articulación para contrarrestar el progreso de la enfermedad.

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La solicitud de patente internacional PCT/EP2006/009966 describe composiciones farmacéuticas para la curación de heridas que comprenden una combinación de glicina, lisina, leucina y prolina y hialuronano de sodio, que es particularmente eficaz para facilitar el proceso de renovación celular que forma las bases para la rápida curación de heridas, promoviendo la reconstrucción del tejido conjuntivo y la consiguiente regeneración de las células epiteliales. Descripción de la invención

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Ahora se ha encontrado que el uso de composiciones intraarticulares que comprenden glicina, prolina, y opcionalmente un polímero de control de la viscosidad natural o sintético, lisina y/o leucina, es eficaz en el tratamiento de osteoartritis, especialmente en cuanto al aspecto del manejo del dolor. Las composiciones de acuerdo con la invención tienen un efecto significativo en la reducción del dolor y la mejora en la función de las articulaciones, y en consecuencia, en la calidad de vida del paciente. Este efecto es de larga duración, incluso después de suspender el tratamiento (hasta dos meses). El uso de las composiciones de acuerdo con la invención por lo tanto proporciona un tratamiento útil para la osteoartritis, especialmente en el manejo del dolor, que ofrece una reducción eficaz y rápida del dolor.

25 Por consiguiente, la presente invención se refiere a una combinación que comprende:

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a) glicina, b) prolina, y opcionalmente c) un polímero de control de la viscosidad natural o sintético, y/o d) lisina, y/o e) leucina, para administración intraarticular para el tratamiento de la osteoartritis, en particular la artrosis de rodilla. De acuerdo con la invención, el polímero de control de la viscosidad natural o sintético es seleccionado del ácido hialurónico o una sal de este, polivinilpirrolidona, y derivados de celulosa.

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De acuerdo con un aspecto preferido, el polímero de control de la viscosidad natural o sintético es ácido hialurónico o una sal de este. De acuerdo con la invención, los aminoácidos están presentes en la forma L.

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De acuerdo con un aspecto preferido, las composiciones intraarticular de acuerdo con la invención contendrán los distintos constituyentes activo en los siguientes intervalos de composición en peso: a) 25 a 500 mg de glicina, b) 40 a 300 mg de prolina, y opcionalmente c) 5 a 50 mg de ácido hialurónico o una sal de este, y/o d) 5 a 100 mg de lisina, y/o e) 5 a 50 mg de leucina.

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Las composiciones de acuerdo con la invención se formulan adecuadamente para administración intraarticular en forma de polvos reconstituibles, soluciones y similares, y se pueden preparar de acuerdo con métodos convencionales bien conocidos en la tecnología farmacéutica, tales como los descritos en Remington's Pharmaceutical Handbook, Mack Publishing Co., N.Y., USA, usando excipientes adecuados para su uso final.

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Pruebas farmacológicas

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El propósito del ensayo era evaluar la eficacia terapéutica de la administración intraarticular de una composición de acuerdo con la invención en pacientes que sufren de osteoartritis primaria de la rodilla por la medición del grosor del cartílago, la intensidad del dolor y la calidad de vida de los pacientes antes y después del tratamiento.

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La composición de acuerdo con la invención usada para los ensayos consistió de 2 botellas: botella A, que contiene hialuronano de sodio en solución acuosa; y la botella B, que contiene un polvo liofilizado basado en glicina (182 mg), Lprolina (150 mg), L-lisina (35 mg) y L-leucina (21 mg). Antes de la administración, el producto debe ser reconstituido (el polvo liofilizado en la botella B se disuelve en la solución contenida en la botella A) para proporcionar una solución transparente que no contiene materia particulada.

10 El área a ser tratada se desinfectó, y luego se anestesió con una crema anestésica que se aplica 30 minutos antes de la operación. Las infiltraciones se repitieron una vez a la semana por 5 semanas.

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No se conocen sobredosis o interacciones con otros medicamentos. En raras ocasiones, pueden ocurrir reacciones locales debido a hipersensibilización, que se manifiesta por edema, sensación de calor y/o picazón.

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Se examinaron 11 pacientes que sufren de osteoartritis de rodilla (7 hombres de edades comprendidas entre 50 y 80 años y 9 mujeres de edades comprendidas entre 51 y 72 años). La clasificación del grado de artrosis se realizó de acuerdo a la puntuación de Kellgren y Lawrence (Kellgren JH, Lawrence JS. Radiological assessment of osteo-arthrosis. Ann Rhem Dis 1957;16: 494-502). Los criterios de inclusión fueron: 1)

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a- edad por encima de 50 años b- rigidez después de descansar menos de treinta minutos c- chirriante d- dolor de huesos e- alargamiento del contorno del hueso, no caliente a la palpación

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El diagnóstico de la artrosis de rodilla de acuerdo con el ACR (American College of Rheumatology) para los criterios de diagnóstico del dolor de rodilla asociado con al menos tres de los siguientes criterios:

Estadio radiológico de la enfermedad entre el I y II en la escala de Kellgren y Lawrence. I: reducción dudosa en el espacio articular y la posible formación de osteofitos, II: osteofitos bien definidos, y posible reducción del espacio articular, III: múltiples osteofitos y reducción bien definida en el espacio articular, esclerosis y posible deformidad del contorno del hueso, IV: grandes osteofitos, reducción marcada del espacio articular, esclerosis severa y deformidad bien definida del contorno del hueso.

40 Toda la población examinada presentó un estadio radiológico II de la enfermedad, aparte de una mujer, con el estadio I.

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Al inicio del ensayo y después de 3 y 6 meses, se tomó una historia clínica con la recolección de los datos personales y antropométricos (altura, peso, índice de masa corporal (IMC), presión arterial y frecuencia cardíaca), y se evaluaron los siguientes parámetros: Intensidad del dolor en una escala visual análoga (EVA), expresada en milímetros de 0 (normal) a 100 (máxima intensidad del dolor), realizada por el médico y el paciente; Gravedad de la enfermedad mediante el uso del cuestionario del índice de osteoartritis Womac (Western Ontario and McMaster Universities), una escala de autoevaluación de la osteoartritis de rodilla, que consta de 24 artículos que se usan para controlar el progreso de la enfermedad y determinar la eficacia del tratamiento. Espesor del cartílago de la articulación de la rodilla en el compartimiento central, medial y lateral por medio de una ecografía (realizada con un sistema de ultrasonido Philips Envisor 250 con sonda lineal de multifrecuencia de 5 a 13 MHz).

55 Resultados La composición de acuerdo con la invención fue bien tolerada sin ninguna reacción alérgica sistémica o local. Los resultados de la evaluación clínica se exponen en las Tablas I y II.

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Los datos relacionados con la evaluación de la intensidad del dolor y la gravedad de la enfermedad se exponen en la Tabla I más abajo. a)

Evaluación de la intensidad del dolor

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El valor medio del dolor (VAS) evaluado por los pacientes al comienzo del ensayo fue 58.03 (± 8.31); después de tres meses, el valor medio fue 28.07 (± 8.55), un porcentaje de disminución de 58% (p < 0.05); y después de seis meses el valor medio se redujo a 16.20 (± 9.28) (p < 0.05). El valor medio del dolor (VAS) evaluado por los médicos al comienzo del ensayo fue 56.18 (± 9.66); después de tres meses, el valor medio fue 22.03 (± 7.32), un porcentaje de disminución de 54% (p