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Resistencia a las drogas 1. Recepción de droga alterada 2. Superproducción de enzima 3. Alteración del sitio activo de la enzima 4. Producción de una enzima que degrada la droga 5. Eliminación de una enzima que activa la prodroga 6. Superproducción de sustrato para la enzima ¨blanco¨ 7. Camino alternativo en la formación del producto de la enzima Facultad de Ciencias Exactas y Naturales Universidad de Buenos Aires
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Resistencia a las drogas 1. Recepción de droga alterada Se excluye a la droga del sitio de acción Cambios en la membrana
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Resistencia a las drogas 1. Recepción de droga alterada
Alteración del transporte
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Resistencia a las drogas 1. Recepción de droga alterada
Alteración del transporte
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Resistencia a las drogas 1. Recepción de droga alterada Ejemplo: aminoglicósidos
HN
HO
OH NH
HO HN H2N
HO
NH2
HO H2 N
OH NH2
OH NH
2-desoxistreptamina streptidina Facultad de Ciencias Exactas y Naturales Universidad de Buenos Aires
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Resistencia a las drogas 1. Recepción de droga alterada Ejemplo: aminoglicósidos
HN
HO
OH NH
HO HN H2N
HO NH2
HO H2 N
OH NH2
OH NH
2-desoxistreptamina streptidina Facultad de Ciencias Exactas y Naturales Universidad de Buenos Aires
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Resistencia a las drogas 2. Superproducción de enzima
Ejemplos: resistencia del parásito de la malaria a la inhibición de dihidrofolato reductasa
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Resistencia a las drogas 3. Alteración del sitio activo de la enzima Se produce una unión inadecuada entre la droga y la enzima
Ejemplo: resistencia al antibiótico trimetoprima por alteración de la dihidrofolato
OCH3
H2N
reductasa en Enterobacterias
N
OCH3
N OCH3 NH2 trimetoprima
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Resistencia a las drogas 3. Alteración del sitio activo de la enzima Se produce una unión inadecuada entre la droga y la enzima Ejemplo: resistencia a eritromicina por modificación del RNA blanco (de la bacteria) N N N
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N N
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Resistencia a las drogas 4. Producción de una enzima que degrada la droga Ejemplo: resistencia a penicilinas por aumento de producción de β-lactamasas que hidrolizan el residuo de Ser-acilada
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Resistencia a las drogas 4. Producción de una enzima que degrada la droga Ejemplo: derivatización de aminoglicósidos acetilación fosforilación adenilación
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Resistencia a las drogas 5. Eliminación de una enzima que activa la prodroga Ejemplo: resistencia a 6-mercaptopurina por eliminación de la enzima hipoxantina-guanina fosforibosiltransferasa SH
SH N
N
N
N
X N
H 6-mercaptopurina
N
N
O
N
-O P O
O
OH
H
H
OH
H OH
monofosfato de tioinosina Facultad de Ciencias Exactas y Naturales Universidad de Buenos Aires
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Resistencia a las drogas 6. Superproducción de sustrato para la enzima ¨blanco¨ Ejemplo: resistencia a las drogas sulfa
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Resistencia a las drogas 7. Camino alternativo en la formación del producto de la enzima
carbamil fosfato
L-Asp
N-carbamil-L-Asp
N-fosfonoacetil-L-Asp
PALA
Uno de los primeros pasos en la biosíntesis de novo de pirimidinas catalizado por aspartato carbamoiltransferasa Facultad de Ciencias Exactas y Naturales Universidad de Buenos Aires
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Resistencia a las drogas Consecuencia de la resistencia
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Sinergismo El efecto de dos o más drogas usadas en conjunto es mayor que la suma de los efectos individuales
Una droga inhibe a la enzima que degrada a la otra droga Bloqueo secuencial Inhibición de enzimas en pasos metabólicos no consecutivos Uso de varias drogas que actúan por mecanismos diferentes
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Sinergismo Una droga inhibe a la enzima que degrada a la otra droga
O
O
O O
O O N
O
O
N O2C
O CH2OH
HN O2 C
CH2OH
O2 C CH2OH
ácido clavulánico
E-OH + P
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Sinergismo H2 N
Bloqueo secuencial
sulfadoxina N
N
SO2NH
OCH3 OCH3
dihidropteroato sintetasa
S: ác. p-aminobenzoico
dihidrofolato reductasa H 2N
N N
2 Facultad de CienciasNH Exactas y Naturales Cl Universidad de Buenos Aires
pirimetamina
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Sinergismo Inhibición de enzimas en pasos metabólicos no consecutivos
Biosíntesis de pirimidinas
5-FU
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Sinergismo Inhibición de enzimas en pasos metabólicos no consecutivos O
U
O
5-FU
O
F HN
HN O
N H
O
CH3
HN N H
O
T
N H
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MTX
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Sinergismo Uso de varias drogas que actúan por mecanismos diferentes
O
NHNH2
N isoniazida
rifampicina
Interactúa con RNA polimerasa Facultad de Ciencias Exactas y Naturales Universidad de Buenos Aires