Práctica Curso SAFH 14-15 Dic 2006 Modelo de informe de evaluación. GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0

RITUXIMAB en artritis reumatoide Informe para el Comité de Actualización de la Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía 16/12/2006

1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Rituximab Indicación clínica solicitada: Artritis reumatoide Autores / Revisores: FJ Puigventós*, J Ginés*, R Ramos**, M Cárdenas***, EJ Alegre****, profesores del Curso-Taller de Evaluación de Medicamentos-Metodología Génesis, organizado por la SAFH el 14-15 de Diciembre de 2006. Revisado con los alumnos como práctica de dicho curso y recopilado finalmente por EJ Alegre. *Servicio de Farmacia. Hospital Son Dureta (Palma de Mallorca). **Unidad de Farmacia. Distrito de Atención Primaria Bahía de Cádiz-La Janda. ***SF. Hospital Universitario Reina Sofía (Córdoba). **** SF. Hospital Universitario de Puerto Real (Cádiz). Declaración Conflicto de Intereses de los autores: Ver declaración en anexo al final del informe. 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Justificación de la solicitud: En una evaluación previa de la GFT de Hospitales de Andalucía, se incluyó rituximab para el tratamiento de linfoma folicular y linfoma no-Hodgkin (31.05.2006). En Junio de 2006 se ha autorizado la indicación de este fármaco en artritis reumatoide. Podría tener ventajas en la relación beneficio/riesgo/coste frente a los anti-TNF utilizados como segunda opción (tras fracaso del primer anti-TNF) en artritis reumatoide (AR). 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico: Rituximab Nombre comercial: MabThera Laboratorio: Roche Farma Grupo terapéutico. Denominación: Agentes antineoplásicos / Otros Citostáticos: anticuerpos monoclonales. Código ATC: L01X C02 Vía de administración: Intravenosa (i.v.) Tipo de dispensación: Uso Hospitalario Vía de registro: centralizado EMEA Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis

Unidades envase

por Código

Coste por unidad PVL con IVA

Rituximab 500 mg

1 vial

6578827

1296,88€

Rituximab 100 mg

2 viales

6578902

521,68 €

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4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA. 4.1 Mecanismo de acción. Rituximab es un anticuerpo monoclonal producido en cultivo de células de ovario de hámster chino. Las secuencias constantes del anticuerpo corresponden a IgG humana, y las regiones variables son de origen murino. Esta IgG reconoce el antígeno proteico CD20, presente en la superficie de los linfocitos B maduros e inmaduros (no está presente en las células progenitoras). Dicha unión desencadena la lisis de los linfocitos B por una respuesta humoral (mediada por el complemento), celular (por medio de granulocitos, macrófagos o células NK), o por inducción de la apoptosis. En pacientes con artritis reumatoide, la administración de un ciclo de rituximab reduce la población de linfocitos B. Se piensa que estas células tienen un papel importante en la patogénesis de la artritis reumatoide, ya que son la fuente de diversos factores reumatoides y de anticuerpos que contribuyen a la formación de inmunocomplejos y a la activación de la cadena del complemento en las articulaciones afectadas. También actúan como células presentadoras de antígeno activando los linfocitos T, y producen diversas citokinas que promueven la infiltración de leucocitos, la formación de estructuras linfoides y la angiogénesis en las zonas articulares.

4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación EMEA - AEMyPS: Rituximab, en combinación con metotrexato, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide activa severa que hayan presentado una respuesta inadecuada o intolerancia a otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, incluyendo uno o más tratamientos con inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF). 1.06.2006. FDA: En combinación con metotrexato, está indicado para reducir los signos y síntomas en pacientes con artritis reumatoide que no han respondido adecuadamente a uno o más fármacos anti-TNF. Además, rituximab tiene indicaciones en Hematología aprobadas con anterioridad.

4.3 Posología, forma de preparación y administración. La administración de rituximab consiste en un ciclo compuesto de una primera dosis de 1000 mg en perfusión i.v., seguida, dos semanas más tarde, de una segunda dosis en perfusión i.v. de 1000 mg. Si se considera repetir un ciclo de tratamiento no se debería administrar a intervalos menores de 16 semanas, debido a la posible formación de anticuerpos frente el fármaco. Se deberá siempre administrar premedicación consistente en un antipirético y un medicamento antihistamínico (ej. paracetamol y difenhidramina). También es necesario administrar 100 mg de metilprednisolona i.v. 30 minutos antes de Rituximab para reducir la frecuencia y la intensidad de las reacciones agudas a la perfusión. Durante el tratamiento con Rituximab se puede continuar con el tratamiento base glucocorticoides, salicilatos, antiinflamatorios no esteroideos o analgésicos. Las perfusiones de Rituximab se deben administrar en un entorno que disponga de forma inmediata de un equipo completo de reanimación, y bajo la estrecha supervisión de un médico experto

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Primera perfusión de cada ciclo: La velocidad inicial recomendada de la perfusión es de 50 mg/h después de los 30 primeros minutos y se puede aumentar, en incrementos de 50 mg/h cada 30 minutos hasta un máximo de 400 mg/h. Segunda perfusión de cada ciclo: La dosis posterior de Rituximab se puede perfundir con una velocidad inicial de 100 mg/h y aumentar, en intervalos de 30 minutos, con incrementos de 100 mg/h hasta un máximo de 400 mg/h. Poblaciones especiales No está recomendado para uso en niños debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia. No se requiere ajustar la dosis en los pacientes ancianos (> 65 años). 4.4 Farmacocinética. Después de administrar dos perfusiones intravenosas de rituximab 1000 mg, con un intervalo de dos semanas, la semivida terminal media fue 20,8 días (intervalo: 8,58 a 35,9 días); el aclaramiento sistémico medio, 0,23 L/día (intervalo: 0,091 a 0,67 L/día); y el volumen de distribución medio en equilibrio, 4,6 L (intervalo: 1,7 a 7,51 L). El análisis farmacocinético poblacional reveló que la superficie corporal y el sexo eran las covariables más importantes que justificaban la variabilidad interindividual de los parámetros farmacocinéticos. Después de ajustar la superficie corporal, los varones mostraron un volumen de distribución mayor y un aclaramiento más rápido que las mujeres. Las diferencias de sexo en la farmacocinética no son consideradas clínicamente relevantes y no exigen ningún ajuste posológico. 4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital. Características comparadas con otros medicamentos similares RITUXIMAB Infliximab Adalimumab Nombre Presentación Vial 500 mg Vial 100 mg Jeringa 40 mg Posología 1000 mg IV 3 mg/kg IV semanas 40 mg vía días 1 y 15 0, 2 y 6, luego c/8 subcutánea c/2 semanas semanas Características diferenciales Anticuerpo Anticuerpo Anticuerpo monoclonal humano monoclonal monoclonal quimérico (murinorecombinante antiquimérico (murinohumano) anti-TNF. TNF. Indicado en humano) anti-CD20. Indicado en AR tras Indicado en AR tras AR tras fracaso de fracaso de anti-TNF fracaso de FAME. FAME.

Etanercept Jeringa 25-50 mg 50 mg vía subcutánea c/2 semanas /semana Proteína humana de fusión (fragmento Fc de IgG humana+receptor p75 del TNF). Indicado en AR tras fracaso de FAME.

5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA. 5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada Se dispone del informe EPAR de la EMEA (sup Jun 2006) y del informe CEDER de la FDA (Feb 2006). En los mismos se describen 3 ensayos pivotales. Dos son de fase II ( Estudio WA 16291 y Estudio 17043) y uno ensayo fase III (Estudio WA 17042). Se describen también dos ensayos de “extensión”, el estudio WA 16855 (prolongación delos estudios fase II) y el Estudio WA17531 (prolongación del estudio fase III). En fecha 08/12/2006 se realizó búsqueda bibliográfica en Medline. Se dispone de los tres ensayos clínicos pivotales publicados: -Estudio REFLEX (Estudio Fase III WA 17042) : Cohen Sb et a: Arthritis Reum 2006; 54,9: 2793-2806 -Estudio DANCER (Estudio 17043 Fase IIb): Emery P et al: Arthritis Reum 2006; 54,3: 1390-1400 -Estudio (WA 16291 Fase IIa): Edwards JCW et al: N Eng J Med 2004; 350, 25: 2572-2581

y de dos ensayos de interés:

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-Higashida J et al: J Rheumatol 2005; 32: 2109-15. -Strand V, et al . Rheumatology (Oxford). 2006 Dec;45(12):1505-13. Epub 2006 Oct 24.

Se realizó búsqueda de comunicaciones a congresos de la especialidad en el último año ( EULAR Ámsterdam Jun 2006) y se localizaron datos de los 3 ensayos pivotales, con resultados de seguimientos más largos (48 semanas) que en el publicado. (Nota: referencias extraidas de London New Drugs Group: Rituximab for rheumatoid arthtitis. APC/DTC Briefing Document. Set 2006) -Emery P et al. THU0240. EULAR 2006, Amsterdam,The Netherlands. 21-24 June.: 2006 -Cohen S et al THU0220. (REFLEX study). EULAR 2006, Amsterdam, The Netherlands. 21-24 June.: 2006 -Keystone et al. FRI0125. EULAR 2006, Amsterdam, The Netherlands. 21-24 June.: 2006

Los tres ensayos pivotales comparan el fármaco evaluado con placebo en pacientes que no han respondido a terapia inicial con otros fármacos: -El Ensayo REFLEX incluye pacientes que no han respondido a otros antiTNF -El Ensayo DANCER incluye pacientes que no han respondido a otros anti TNF (2833% de los pacientes ) o a FAME -El Ensayo Edwards incluye pacientes que no han respondido a FAME No hay ensayos clinicos comparativos directos con otros antiTNF, ni en primera elección ni como terapia de rescate. El nº ensayos clínicos considerados para realizar la evaluación son los tres ensayos pivotales y los estudios de prolongación.

5.2.a Resultados de los ensayos clínicos La mejoría de la enfermedad en estos ensayos clínicos se evaluó de acuerdo con los criterios del American College of Rheumatology (ACR), estableciendo como endpoint primario, una respuesta ACR20 a las 24 semanas. El ensayo Edwars la variable princpal el ACR50. Como endopoints secundarios se determinan las respuestas ACR50 y ACR70 y otros como DAS28, EULAR, FACIT-F, HAQ, DI, SF36, Puntuación Sharp radiográficas. ( Ver en anexo significado) Estudio REFLEX (Estudio Fase III WA 17042) : Cohen Sb et a: Arthritis Reum 2006; 54,9: 2793-2806 Estudia la eficacia y seguridad de Rituximab + Metrotexate versus Placebo + Metrotexate. Ensayo aleatorizado, fase III, doble ciego, multicentrico. El nº de pacientes reclutados 420, se trata de pacientes con RA activa y respuesta inadecuada a uno o más agentes anti-TNF (Infliximab, Adalimumab, Etanercept) o intolerancia a al menos a una administración de estos agentes Se evalua la eficacia y seguridad a las 24 semanas. El tratamiento del grupo activo es Rituximab: 1 curso de 2 infusiones de 1000 mg separadas 15 día + Metrotexate 10-25 mg/semana + Metilprednisolona 100 mg con la infusión + Prednisona 60 mg oral/dia dias 2-7 y 30 mg días 8-14. El tratamiento del grupo control: Placebo + resto medicación igual que tto activo La variable principal de eficacia es ACR20. Las variables secundarias ACR50, ACR70, DAS28, EULAR, FACIT-F, HAQ, DI, SF36, Puntuación Sharp radiográficas. ( Ver anexo significado)

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Resultados Estudio REFLEX -Tipo de análisis: ITT Placebo: Aleatorizados 208/209
ITT 201 (-pérdidas 8) Rituximab: Aleatorizados 309/311
ITT 298 (-pérdidas 13) Resultados a las 24 semanas Ref: Cohen Sb et a: Arthritis Reum 2006; 54,9: 2793-2806 Variable evaluada en el Trat Trat RAR (IC 95%) p NNT (IC 95%)* estudio, Rituximab+ Placebo + Diferencia Riesgo MTX MTX Absoluto (298 pac.) (201 pac.) Resultado principal 51% 18% 33% (25-41)