ORIGINAL

Síndrome metabólico en la enfermedad de Alzheimer: influencias clínicas y evolutivas J. Vilalta-Franch a,b, S. López-Pousa a,b, J. Garre-Olmo ª, A. Turón-Estrada b, I. Pericot-Nierga b SÍNDROME METABÓLICO EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER: INFLUENCIAS CLÍNICAS Y EVOLUTIVAS Resumen. Introducción. El síndrome metabólico (SM) comporta un incremento del riesgo para desarrollar la enfermedad de Alzheimer (EA), pero se desconocen las implicaciones que comporta su presencia cuando la enfermedad ya está establecida. Objetivo. Valorar la influencia del SM en las manifestaciones clínicas y sus efectos sobre la mortalidad en pacientes con EA tratados con fármacos contra el Alzheimer. Pacientes y métodos. Estudio de cohorte retrospectivo con 751 pacientes ambulatorios de un servicio de demencias que fueron diagnosticados de EA y a los que se les prescribió inhibidores de la colinesterasa y/o memantina. Se efectúa una recogida estandarizada de los datos de la historia clínica de los pacientes. Resultados. El tiempo medio de seguimiento es de 27,52 ± 12,15 meses. La frecuencia del SM es del 24,6% (n = 185). La mortalidad durante el período de estudio fue del 14,0% (n = 105). Los pacientes con SM son más jóvenes, presentan un menor deterioro cognitivo y funcional, una mayor comorbilidad orgánica a expensas de enfermedades cardíacas, consumen más fármacos y reciben con menor frecuencia antipsicóticos atípicos a expensas sobre todo de la olanzapina. Incluyendo en el modelo la edad, el sexo, las subescalas de actividades básicas de la vida diaria y trastornos de la conducta de la escala de Blessed (BDRS), el índice acumulativo de enfermedad (CIRS)-corazón y el test minimental de Folstein (MMSE), el SM no incrementa el riesgo de mortalidad. Conclusiones. Los pacientes con SM son diagnosticados de EA en una edad más joven a pesar de un menor deterioro cognitivo y funcional. El SM no comporta un incremento de la mortalidad de los pacientes con EA. [REV NEUROL 2008; 46: 13-7] Palabras clave. Deterioro cognitivo. Deterioro funcional. Enfermedad de Alzheimer. Inhibidores de la colinesterasa. Memantina. Mortalidad. Síndrome metabólico.

INTRODUCCIÓN Múltiples factores de riesgo cardiovascular se han identificado también como factores de riesgo de deterioro cognitivo, en general, y de la enfermedad de Alzheimer (EA), en particular [1]. El síndrome metabólico (SM) constituye un conjunto de factores de riesgo cardiovascular caracterizado por anormalidades en el metabolismo de la insulina, la glucosa y las lipoproteínas, asociado a hipertensión arterial (HTA) y obesidad [2-7]. Además, se ha sugerido que podría contribuir en la patogenia de la EA [8]. Los mecanismos vasculares podrían ser los responsables de la contribución de los factores de riesgo cardiovascular en el deterioro cognitivo [9]. Se ha registrado una asociación entre SM y EA en muestras clínicas [10]. pero existen discrepancias entre los estudios con muestras comunitarias [11,12]. El SM, a su vez, se ha relacionado con un incremento del deterioro cognitivo en muestras geriátricas jóvenes [13] pero no en edades superiores a los 85 años [14]. Actualmente todavía se desconocen las posibles diferencias en las manifestaciones clínicas y la evolución de los pacientes con y sin SM. La prevalencia del SM se incrementa con la edad; en muestras geriátricas alcanza una prevalencia de entre el 22,6% [12] y el 40,0% [13]. La variabilidad puede explicarse por los criterios Aceptado tras revisión externa: 26.10.07. ª Unitat de Recerca. b Unitat de Valoració de la Memòria i les Demències. Hospital Santa Caterina. Institut d’Assistència Sanitària. Salt, Girona, España. Correspondencia: Dr. Joan Vilalta-Franch. Unitat de Valoració de la Memòria i les Demències. Hospital Santa Caterina. Institut d’Assistència Sanitària. Doctor Castany, s/n. E-17190 Salt (Girona). Fax: +34 972 189 015. E-mail: [email protected] Los autores manifiestan no haber recibido honorarios ni compensación alguna por la elaboración de este manuscrito. © 2008, REVISTA DE NEUROLOGÍA

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diagnósticos utilizados [14]. La relación entre la EA y la edad [15] y que el SM puede formar parte de los mecanismos fisiopatogénicos de la EA [10,11] permitirían esperar una prevalencia todavía superior en estos pacientes. El SM en la población general se ha asociado a la diabetes, a las enfermedades cardiovasculares, a la mortalidad global [16, 17] y a la mortalidad por enfermedad coronaria [17,18]. El incremento del riesgo de enfermedades cardiovasculares parece ser superior en el sexo femenino [19]. En la población geriátrica se mantiene la asociación entre el SM y la enfermedad cardiovascular [20], pero se pierde la relación con la mortalidad [21]. No se dispone de estudios concluyentes sobre la influencia en la mortalidad del SM en la EA [22-24]. Los objetivos del presente estudio son conocer las diferencias clínicas y evolutivas de los pacientes con EA con y sin SM en una muestra clínica a los que se les ha prescrito inhibidores de la colinesterasa o memantina. PACIENTES Y MÉTODOS Se efectúa un análisis retrospectivo de una serie clínica. Los pacientes incluidos en el presente estudio fueron seleccionados entre los pacientes del dispensario de la Unitat de Valoració de la Memòria i les Demències, e incluyen a todos los pacientes diagnosticados de EA entre enero de 2001 y junio de 2005, y a los que se les prescribió donepezilo, rivastigmina, galantamina o memantina. Se excluyó a los pacientes de quienes se desconocía su estado vital o no habían realizado por lo menos una visita de control durante el año previo a su muerte o a la finalización del período de estudio, en el caso de los supervivientes. Diagnóstico de enfermedad de Alzheimer El diagnóstico clínico de EA probable incluye una historia clínica completa, una exploración médica, neurológica y neuropsicológica, tomografía axial computarizada (TAC) craneal y una analítica que incluye hemograma, bioquímica, vitamina B12, ácido fólico y tirotropina (TSH). La valoración cog-

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nitiva y funcional se realizó con el test minimental de Foltstein (Minimental State Examination, MMSE) [25] y la escala de valoración de la demencia (Blessed Dementia Rating Scale, BDRS) [26]. Todos los pacientes cumplían los criterios para probable EA del National Institute of Neurological Disorders and Communicative Disorders-Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA) [27].

Tabla I. Diferencias entre los pacientes con enfermedad de Alzheimer con y sin síndrome metabólico (SM): variables cuantitativas (media ± DE).

Recogida de datos

Con SM (n = 185)

Sin SM (n = 566)

t

p

Edad (años)

78,62 ± 6,44

80,35 ± 6,71

3,13

0,002

Años de escolaridad

4,66 ± 3,28

5,08 ± 3,69

1,400

0,162

MMSE

16,41 ± 4,75

15,08 ± 5,36

3,18

0,002

Blessed 1

3,10 ± 1,53

3,54 ± 1,55

3,39

0,001

Se realizó una recogida estandarizada de los datos Blessed 2 0,63 ± 1,38 0,96 ± 1,65 2,46 0,014 de la historia clínica de los pacientes entre los que figuraban la escala de deterioro global (Global DeBlessed 3 3,26 ± 2,05 3,39 ± 1,97 0,726 0,468 terioration Scale, GDS) [28], el MMSE, la BDRS y 7,00 ± 3,80 7,90 ± 4,15 2,73 0,007 el índice acumulativo de enfermedad (Cumulative Blessed total Illness Rating Scale, CIRS) [29] en la visita basal, 0,48 ± 1,07 0,25 ± 0,80 2,70 0,007 además de datos demográficos como: edad en el CIRS-corazón momento del diagnóstico, sexo, escolaridad, si esCIRS-hipertensión 1,06 ± 0,81 0,51 ± 0,78 8,13 0,000 taban o no institucionalizados y diversos tratamientos realizados durante el período de estudio. CIRS-vascular 0,13 ± 0,49 0,15 ± 0,53 0,521 0,602 Se definió como diabetes cualquier antecedenCIRS-respiratorio 0,12 ± 0,44 0,08 ± 0,37 0,90 0,368 te de este diagnóstico con o sin tratamiento específico o registrar unos niveles de glucemia > 125 CIRS-otorrinolaringología 0,02 ± 0,21 0,01 ± 0,12 1,18 0,238 mg/dL en la analítica basal. Un diagnóstico de diabetes o una cifra de glucemia > 110 mg/dL se CIRS-digestivo alto 0,16 ± 0,37 0,14 ± 0,36 0,78 0,434 registró como resistencia a la insulina [30]. CIRS-musculoesquelético 0,05 ± 0,23 0,05 ± 0,22 0,33 0,740 Se catalogó, a su vez, como paciente con HTA a aquel sujeto con los antecedentes de este diagnósti0,07 ± 0,30 0,05 ± 0,22 1,25 0,210 co, con o sin tratamiento específico; como paciente CIRS-sistema nervioso con hipercolesterolemia, a aquel que presentaba CIRS-endocrino-metabólico 1,37 ± 0,91 0,51 ± 0,88 11,11 0,000 antecedentes de este diagnóstico, con o sin tratamiento específico, o cifras > 200 mg/dL en la anaCIRS-total 3,93 ± 1,70 2,25 ± 1,72 11,634 0,000 lítica basal, y como paciente con hipertriglicerideN.º fármacos 3,47 ± 1,91 2,46 ± 1,89 6,28 0,000 mia, a aquel que en sus antecedentes constaba este diagnóstico, con o sin tratamiento específico, o ciN.º psicofármacos 1,03 ± 0,99 1,07 ± 1,02 0,53 0,593 fras de triglicéridos > 150 mg/dL en analítica basal. Quienes presentaron tres de las anteriores con- CIRS: Cumulative Illness Rating Scale; MMSE: Mini-Mental State Examination. diciones se consideraron pacientes con SM [31]. Durante las visitas de seguimiento se registrarior o, en el caso de los supervivientes, al finalizar el estudio. El tiempo meron todos los tratamientos concomitantes y el tiempo de su consumo. dio de seguimiento fue de 27,57 meses –desviación estándar (DE) = 12,22– Durante el primer semestre de 2005 se contactó telefónicamente con los con un rango de 1-54 meses. pacientes y con sus familias para recoger información sobre su estado vital y, en el caso de muerte, sobre su causa. Características de la muestra Análisis estadístico La media de edad fue de 79,92 años (DE = 6,68; rango: 49-97 años) y un Para analizar las diferencias clínicas y demográficas entre los pacientes con y sin SM se utilizó el test de χ2 y la t de Student. Con el objetivo de identificar el riesgo del SM se construyó un único modelo mediante la regresión de Cox con el estado vital del paciente al final del estudio como variable dependiente. También se contempló como factor tiempo (en días) el período transcurrido desde la primera visita hasta el final del estudio o muerte en cada caso. Como variable independiente principal se incluyó el SM (0 = ausencia; 1 = presencia), independientemente de los resultados del estudio univariante, puesto que el objetivo es conocer sus posibles efectos sobre la mortalidad. Asimismo, se incluyeron como covariables las variables con significación estadística en el cribado univariado y que además han demostrado a nivel teórico varios posibles efectos de confusión, como sexo (0 = femenino; 1 = masculino), edad (edad del paciente cuando se diagnosticó demencia), presencia de trastornos psicológicos y de conducta (Blessed behavioral disorders), deterioro funcional (Blessed behavioral disorders) y deterioro cognitivo (MMSE). Se excluyeron las variables que podían contener información redundante. Todos los análisis estadísticos fueron bilaterales y el intervalo de confianza se calculó con unos niveles del 95% (IC 95%). RESULTADOS Selección de la muestra Se seleccionaron 771 pacientes, de los cuales se excluyó a 20 por desconocimiento de su estado vital o por no tener ningún control durante el año ante-

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70,7% fueron mujeres. El 13,8% de la muestra estaba institucionalizada en residencias geriátricas. Un 4,4% se catalogó con un GDS de 3; el 58,1%, de 4; el 20,1%, de 5, y el 16,0%, de 6. En un 1,5% no fue posible establecer la gravedad de la demencia. La puntuación media en el MMSE fue de 15,41 (DE = 5,25; rango: 3-29) y de 7,68 puntos (DE = 4,08; rango: 0,5-22) para la BDRS. La media de la puntuación total del CIRS fue de 2,16 (DE = 2,09; rango: 0,11). La frecuencia de HTA fue del 44,9%; de la dislipidemia, del 43,5%, y de la diabetes, del 22,5%. En la intención de tratar, el 33,0% recibió donepecilo; el 27,7%, rivastigmina; el 24,4%, galantamina, y el 14,9%, memantina. El 18,1% (n = 144) recibió algún tipo de tratamiento antipsicótico, un 93% de los cuales (n = 134) eran de segunda generación. La risperidona, en un 10,3% (n = 77), y la olanzapina, en un 7,7% (n = 58), fueron los más prescritos. El 26,0% recibió algún tipo de fármaco antidepresivo, y a un 24,1% de la muestra se le prescribió una benzodiacepina. Síndrome metabólico El 24,6% (n = 185) de la muestra presentaba un SM. Los pacientes con SM son más jóvenes (78,62 ± 6,44 frente a 80,35 ± 6,71; t de Student = 3,13; p = 0,002), obtienen mayores puntuaciones en el MMSE (16,41 ± 4,75 frente a 15,08 ± 5,36; t de Student = 3,18; p = 0,002), puntuaciones menores en la BDRS (7,00 ± 3,80 frente a 7,09 ± 4,15; t de Student = 2,73; p = 0,007), un mayor índice de comorbilidad orgánica en el CIRS (3,93 ± 1,70 frente a 2,25 ± 1,72; t de Student = 11,634; p = 0,000) y consumen un mayor número de fármacos (3,47 ± 1,91 frente a 2,46 ± 1,89; t de Student = 6,26; p =

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SÍNDROME METABÓLICO EN ALZHEIMER

Tabla II. Diferencias entre los pacientes con enfermedad de Alzheimer con y sin síndrome metabólico (SM): variables cualitativas (%). Con SM (n = 185)

Sin SM (n = 566)

χ2

Sexo femenino

73,5

69,8

0,934

0,334

Institucionalización

10,3

15,0

2,634

0,105

IAChE Donepecilo

35,3

32,2

Rivastigmina

28,8

27,4

Galantamina

25,5

24,0

Memantina

17,0

16,4

Efectos adversos de los IAChE

24,2

15,9

Fallecimiento

13,5

14,1

3

7,6

3,4

4

60,0

57,4

5

16,8

21,2

6

13,0

17,0

?

2,7

1,1

Tratamiento con antipsicóticos

15,7

21,8

Tratamiento con antipsicóticos atípicos

12,4

19,6

Tratamiento con olanzapina

3,2

9,2

Tratamiento con risperidona

8,1

11,0

Tratamiento con antidepresivos

24,9

26,3

Tratamiento con benzodiacepinas

23,8

24,2

Global Deterioration Scale

IAChE: inhibidores de la acetilcolinesterasa.

0,000). Estos pacientes presentaban una menor gravedad en la GDS y recibían con menor frecuencia antipsicóticos atípicos (15,7% frente a 21,8%; χ2 = 4,90; p = 0,027), a expensas, sobre todo, de una menor prescripción de olanzapina (3,2% frente a 9,2%; χ2 = 6,912; p = 0,009). A pesar de que no existen diferencias en cuanto a la prescripción de inhibidores de la acetilcolinesterasa (IAChE), los pacientes con SM presentaron con mayor frecuencia (24,2% frente a 15,9%; χ2 = 6,39; p = 0,011) diferentes efectos adversos que determinaron la retirada o sustitución del IAChE inicial (Tablas I y II). Mortalidad La mortalidad global durante el período de estudio fue del 13,98% (n = 105). Las causas de muerte fueron varias: 22 casos se debieron a un deterioro progresivo del proceso de la demencia (20,9%), 19 casos a una insuficiencia cardíaca (18,1%), 15 casos a una neumonía (18,1%), 8 casos a una enfermedad cerebrovascular (7,6%), 7 casos (6,7%) debidos a otros procesos infecciosos, 7 casos de otras complicaciones pasada una enfermedad (6,7%), 6 casos debidos a procesos oncológicos (5,7%), 12 casos debidos a otras causas (11,4%) y 9 debidos a causas desconocidas (8,6%). Para poder determinar los efectos sobre la mortalidad del SM se realizó una regresión de Cox en la que las variables que se relacionaron de forma significativa con la mortalidad fueron: la edad (razón de riesgo, RR = 1,074; IC 95% = 1,036-1,112; p = 0,000), el sexo femenino (RR = 0,380; IC 95% = 0,249-0,579; p = 0,000), el MMSE (RR = 0,934; IC 95% = 0,892-0,977; p = 0,003), la subescala de actividades básicas de la vida diaria de la BDRS (RR = 1,218; IC 95% = 1,098-1,350; p = 0,000), la subescala de conducta

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p

de la BDRS (RR = 1,201; IC 95% = 1,087-1,326; p = 0,000) y el CIRS-corazón (RR = 1,368; IC 95% = 1,150-1,628; p = 0,000). El SM no se incorporó en el modelo. Tampoco se evidenciaron interacciones entre el SM y los antecedentes de enfermedad cardíaca (CIRS-corazón).

DISCUSIÓN Mientras algunos autores afirman que el SM no aporta como entidad un mayor 4,121 0,249 significado que sus componentes individuales [32], otros lo avalan claramente como concepto por sus implicaciones pronósticas [22] y terapéuticas [4]. Las diferencias nosológicas [14], la discusión de 6,392 0,011 si cada uno de los componentes tienen el 0,045 0,903 mismo valor [33] y su utilidad en sujetos de edad avanzada [14] pueden incrementar las dudas sobre la utilidad del SM. La prevalencia del 24,6% registrada en nuestro estudio se sitúa entre las más bajas en muestras geriátricas, aunque es 11,112 0,025 similar (22,6%) a las halladas en los estudios que utilizan criterios diagnósticos similares [12] y muy próxima a la prevalencia del 30% observada en muestras clínicas con EA [10]. Las características me3,232 0,072 todológicas de nuestro estudio y los crite4,902 0,027 rios NCEP que aportan menores prevalencias [5] podrían explicar en parte la 6,912 0,009 tendencia a la baja de nuestros resultados. 1,227 0,268 Al no poder controlar algunos factores de riesgo, como el índice de masa cor0,155 0,694 poral o la excreción urinaria de albúmina 0,014 0,907 [30], determina que los criterios diagnósticos de nuestro estudio son más restrictivos y permite explicar, en parte, nuestra baja prevalencia de SM. La obesidad es el segundo factor de riesgo más frecuente [15] y, desde un punto de vista cualitativo, ha adquirido un papel primordial en las nuevas nosologías para definir el SM [3]. Se considera que la obesidad visceral es la determinante en el diagnóstico clínico de SM basándose en un incremento de la circunferencia de la cintura, a pesar de que no es suficiente para determinarla [34]. Existe una escasa evidencia de que la medida de la circunferencia de la cintura por sí sola sea un factor de riesgo independiente para la enfermedad cardiovascular [34]. Mientras algunos estudios sugieren que la obesidad es un factor de riesgo independiente tanto para la enfermedad cardiovascular como para la mortalidad global [35-37], otros apuntan a que el incremento de la mortalidad por obesidad se debe a otros factores de riesgo como la HTA, la diabetes y la hiperlipidemia [38,39]. Todos estos datos avalan que tiene una escasa traducción cualitativa el sesgo cuantitativo en la determinación de la prevalencia del SM en la EA que hemos cometido en nuestro estudio al no incluir la medida de la circunferencia de la cintura como una de las variables diagnósticas del SM. Desconocemos el sesgo que se ha podido cometer en nuestro trabajo al incluir el colesterol total y no el colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad como criterio en la definición de SM.

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Nuestros resultados registran una mayor comorbilidad, en general, y cardíaca, en particular, en el grupo de pacientes con SM. Sin embargo, son los antecedentes de enfermedad cardíaca y no el SM los que influyen en la mortalidad. Estos datos apoyan la teoría de que en la EA el comportamiento del SM no difiere del observado en la población geriátrica general, en la que se observa una asociación entre el SM y la enfermedad cardiovascular [23] que no influye en el riesgo de mortalidad [24]. Hay que señalar, sin embargo, que el componente vascular puede influir en el incremento de mortalidad del deterioro cognitivo leve [40]. A pesar del indiscutible efecto de los factores cardiovasculares como mecanismo fisiopatogénico del deterioro cognitivo, en general, y de la EA, en particular [41-46], no queda clara su influencia en las características clínicas y en la evolución de los aspectos cognitivos una vez establecida la demencia. En la EA, la afectación vascular no comporta un mayor deterioro cognitivo global [47,48], a excepción de los estadios iniciales de la enfermedad [43], que sí pueden influir en su evolución [49] determinando un patrón neuropsicológico específico [40]. Nuestros resultados muestran que el grupo de pacientes con SM son más jóvenes y presentan un menor deterioro cognitivo y funcional. Probablemente, la presencia de SM posibilita realizar el diagnóstico de EA con una mayor precocidad. Una afectación vascular subcortical no influye en los aspectos cognitivos, pero sí en los no cognitivos [40], lo que permite apoyar nuestros resultados, en los que se registran menores puntuaciones en la subescala ‘cognitiva’ sin evidenciar diferencias

en la subescala de cambios de personalidad y de la conducta. Así pues, el grupo de pacientes con SM, a pesar de una gravedad funcional menor, presenta cambios similares de la personalidad y de la conducta, aunque probablemente sean de menor intensidad puesto que se les prescribe con menor frecuencia antipsicóticos atípicos a expensas sobre todo de la olanzapina. Las limitaciones de nuestro estudio son: a) la muestra elegida son pacientes con EA a los que se les ha prescrito algún tipo de IAChE o memantina, con el sesgo que puede comportar la no inclusión de los pacientes que a pesar del diagnóstico de EA no se ha prescrito ninguno de los anteriores tratamientos; b) la valoración psicométrica cognitiva se realiza sólo con el MMSE, lo que impide conocer diferencias neuropsicológicas cualitativas entre los pacientes con y sin SM; y c) no se han utilizado estrictamente los criterios recomendados [31] para el diagnóstico de SM. Asimismo, la recogida de la presencia de HTA se ha realizado a través de los antecedentes sin poder aplicar los criterios habituales para su diagnóstico [50]. En conclusión, los pacientes con SM son diagnosticados de EA a una edad más joven y con un menor deterioro cognitivo y funcional. Por otra parte, tras el control de la edad, el sexo, las puntuaciones en el MMSE, en la escala de Blessed (la subescala de cambios en las actividades básicas de la vida diaria y la subescala de cambios de personalidad o conductuales) y los antecedentes de enfermedad cardíaca, el SM no influye en un incremento de la mortalidad en muestras clínicas de EA.

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METABOLIC SYNDROME IN ALZHEIMER’S DISEASE: CLINICAL AND DEVELOPMENTAL INFLUENCES Summary. Introduction. Metabolic syndrome (MS) results in an increased risk of developing Alzheimer’s disease (AD), but its implications when the disease is already well established remain unknown. Aim. To assess the influence of MS in the clinical manifestations and its effect on mortality among AD patients treated with anti-Alzheimer drugs. Patients and methods. We conducted a retrospective cohort study with 751 outpatients from a dementia clinic who were diagnosed with AD and who had been prescribed cholinesterase inhibitors and/or memantine. Data was collected in a standardised manner from the patients’ medical records. Results. The mean follow-up time was 27.52 ± 12.15 months. Frequency of MS was 24.6% (n = 185). The mortality rate throughout the period of study was 14.0% (n = 105). Patients with MS are younger and present lower degrees of cognitive and functional impairment, with greater organic comorbidity at the expense of heart diseases. They take more medicines and are given fewer atypical antipsychotics at the expense of olanzapine, above all. When age, sex, the basic activities of daily living and conduct disorders subscales from the Blessed scale (BDRS), the Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) for heart disease and the Folstein Mini-Mental State Examination (MMSE) were included in the model, MS did not increase the risk of mortality. Conclusions. Patients with MS are diagnosed with AD at an earlier age despite having a lower degree of cognitive and functional impairment. MS does not give rise to an increase in the mortality rate of patients with AD. [REV NEUROL 2008; 46: 13-7] Key words. Alzheimer’s disease. Cholinesterase inhibitors. Cognitive impairment. Functional impairment. Memantine. Metabolic syndrome. Mortality.

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