TEMA 3.- Absorción Entrada de los XBs a los organismos (semejanza con el proceso de)

FASES de la INTERACCIÓN XBs y Organismos: 1.- Exposición 2.- Absorción 3.- Distribución 4.- Metabolismo 5.- Eliminación FARMACOCINÉTICA

Absorción de XBs

XENOBIOTICO-CINÉTICA

Es el estudio del curso temporal del xenobiótico (tóxico) en el organismo desde que se absorbe, hasta que se elimina.

Absorción de XBs

Exposición • Manera cómo el organismo se pone en contacto con los tóxicos. • Vías de entrada: inhalatoria, cutánea, digestiva, placentaria, leche materna y parenteral.

Exposiciones Accidentales: Ambientales Profesionales Alimentarias Medicamentosas Domésticas, infantiles Son vías para el

PROCESO DE ABSORCIÓN

Absorción de XBs

Exposición por alimentos Alimento tóxico: Envase: Contaminación biológica:

Accidentales

Alimentarias por:

Contaminación química

Aditivos

Pescado, vegetales. Plomo, plástico Intoxicación : botulismo, aflatoxinas. Toxiinfección:estafilococo s, salmonelas, E. Coli. Plaguicidas Hormonas Diversos Autorizados Fraudulentos Accidentales

Absorción de XBs

Mecanismos de transporte a través de membranas biológicas

• 1- Difusión pasiva: a favor de gradiente de concentración.

• 2- Filtración por los poros de la membrana. Difus. facilitada

• 3- Transporte activo (energía). • 4- Endocitosis

pasivo

facilitado

activo

Absorción de XBs

1- DIFUSIÓN PASIVA CARACTERISTICAS: 1. A favor de un gradiente de concentración. 2. Sustancias con elevada solubilidad en lípidos. Cadena de ácidos grasos hidrofóbica

lípidos

Poro acuoso

3. Sustancias con poco grado de ionización. 4. Sustancias de pequeño tamaño y pm 100 – 200 (4 amstrong).

proteínas

Absorción de XBs

1- Difusión pasiva • Es el mecanismo de transporte más importante en la absorción de los tóxicos. • La velocidad de difusión se basa en la ley de Fick:

Vd= KA (C1-C2)/d K: ctte de difusión

Peso o tamaño molecular Forma Grado de ionización Liposolubilidad

A: superficie de la membrana disponible para el intercambio pasivo

facilitado

activo

C1 y C2: concentraciones a uno y otro lado de la membrana. d: grosor

Absorción de XBs

2- Difusión facilitada CARACTERISTICAS 1. Se realiza a favor de un gradiente de concentración. 2. Necesita de un “portador”. 3. No necesita de energía.

pasivo

facilitado

activo

Absorción de XBs

3- Transporte activo CARACTERISTICAS: 1. FLUJO DE SUSTANCIAS EN CONTRA DE GRADIENTE DE CONCENTRACIÓN. 2. REQUIEREN DE “CARRIER” 3. SE NECESITA ENERGÍA. (ATP) Célula epitelial intestinal

Portador

Portador Complejo portador -drogas

Tóxico

Tóxico

Absorción de XBs

4- Endocitosis CARACTERISTICAS: 1. EXISTEN DOS FORMAS: LA FAGOCITOSIS Y LA PINOCITOSIS. 2. SE TRATA DE UN PROCESO ACTIVO. Ejs.: vitaminas A,D,E

Absorción de XBs

Absorción •

Es el ingreso del xenobiótico en la sangre, atravesando las distintas barreras biológicas. Estudia el paso de los XBs a través de las membranas biológicas hasta llegar a la circulación.

Condiciones que exige el paso de los XBs a través de una membrana biológica: • Pequeño radio atómico o molecular. • Alto coeficiente de partición lípido/agua de la forma no ionizada. • El XB debe estar en la forma no ionizada o molecular.

Absorción de XBs

FACTORES que afectan a la ABSORCIÓN Exposición •Propiedades fisicoquímicas de los xenobióticos

Toxicocinética

Absorción

•Grado de ionización •pKa •Coeficiente de partición •Solubilidad •Tamaño •Lipofilicidad •Mecanismos transporte membranas

Endocitocis Pasivo Activo Facilitado

Absorción de XBs

FACTORES ESTRUCTURALES que afectan a la ABSORCIÓN

1.Tamaño y forma de la molécula La permeabilidad de la membrana parece ser inversamente proporcional al tamaño molecular > dificultad

< dificultad

Moléculas esféricas

> facilidad

Absorción de XBs

2. Grado de ionización Ecuación de Henderson Hasselbach pKa – pH= log FNI / FI (para ácidos) pKa – pH= log FI / FNI (para bases) FNI: forma no ionizada FI: forma ionizada

COMPUESTOS H+, a pH6 alta Absorción

Absorción de XBs 3. Coeficiente de reparto Kow- (Liposolubilidad)

• Depende del coeficiente de partición (lípido / agua) Kow=B/A B= x(mg)/ml= C en cloroformo,octanol A= x(mg)/ml = C en agua Barbitúrico

Coeficiente de partición

Porcentaje de absorción

Barbital

0.7

12

Fenobarbital

4.8

20

Ciclobarbital

13.9

24

Pentobarbital

28.0

30

Secobarbital

50.7

40

Absorción de XBs

El coeficiente de reparto (Kow) afecta a la ABSORCIÓN 3 < log Kow < 6 Elementos estructurales que aumentan las propiedades hidrofílicas: La presencia de grupos: -OH; -COOH; -NH2; -SO2NH2; y con menor intensidad los grupos: -COOCH3; -CONH2; -OCH3

Absorción de XBs

A mayor Lipofília (alto Kow) mayor Absorción Elementos estructurales que aumentan las propiedades lipofílicas (y disminuyen las hidrofóbicas):

Extensión del grupo alquilo - CH3 < CH3- CH2- < ... < CH3 - (CH2) n Presencia del grupo fenilaromático y naftilo ligados a las cadenas alifáticas y aromáticas.

Absorción de XBs

concentración plasmática (µg/ml)

CINÉTICA de XBs en sangre Fases del proceso cinético

equilibrio

tiempo (horas)

absorción

Biotransformación y excreción

Absorción de XBs

ABSORCIÓN DE XENOBIÓTICOS por difusión pasiva • Es el mecanismo de transporte más importante en la absorción de los tóxicos. La velocidad de difusión pasiva se basa en la ley de Fick:

•

Vd= KA (C1-C2)/d

K: ctte de difusión A: superficie de la membrana disponible para el intercambio C1 y C2: concentraciones a uno y otro lado de la membrana. d: grosor Supuesto concreto

A.∆ ∆C/d = cte

Absorción de XBs

Area bajo la curva, disponibilidad del XB en Circulación Se expresa en % de la dosis

concentración plasmática (µg/ml)

BIODISPONIBILIDAD Extensión de la absorción (F)

∫

t=∞

Cantidad = d(Cp)/dt t=0

t=∞

t=0 tiempo (horas)

Absorción de XBs

Influencia de los valores de K y de F en el comportamiento tóxico (terapeútico) de un XB K : velocidad de absorción F: extensión de la absorción o biodisponibilidad

Similar F

Similar K

Absorción de XBs

Absorción de XBS (fármacos) a través de la piel Representaciones lineales: Log de la cantidad remanente / / frente al tiempo de absorción T1/2

monofásica

vida media de absorción tiempo de entrada del 50% bifásica

multifásica

Absorción de XBs

NIVELES PLASMÁTICOS de un Fármaco EN EL ESTADO ESTACIONARIO El cálculo de la concentración en estado estacionario se hace con la siguiente ecuación: C* = FD / tTs Donde: C*: es la concentración en el estado estacionario; D: es la dosis; F: la biodisponibilidad o fracción de la dosis absorbida; Ts: es el tiempo de residencia en el organismo y t: es el intervalo entre dosis y momento de estudio.

Absorción de XBs

Vías de Absorción de XBs

• • • • • •

Inhalatoria Digestiva (v.o.) Cutánea (v.per.) Placentaria Leche materna Vía parenteral (v.m.; v.i.; v.s., v.p.)

Absorción de XBs

Absorción cutánea

V de absorción Escroto > axila > espalda> abdomen

• Relativamente impermeable a las soluciones acuosas y a la mayoría de los iones. • Larga distancia: 100 micra. • Diferentes velocidades de absorción según región anatómica. La piel es una buena barrera = 100 micras = 0.1 mm

Absorción de XBs

Absorción cutánea • Tóxicos que pueden absorberse por piel y causar intoxicación aguda: Organofosforados Anilinas Derivados halogenados de los hidrocarburos. Derivados nitrados del benceno Sales de talio

Absorción de XBs

Absorción gastrointestinal • Ruta más frecuente en las intoxicaciones accidentales o con fines suicidas. • Diversos compartimentos con particulares características histológicas, bioquímicas y físico – químicas. • El lugar de absorción más importante es el estómago e intestino delgado. • Gran superficie por el número de microvellosidades (120 m2).

Absorción de XBs

Factores físico – químicos que afectan a la absorción gastrointestinal • • • •

pH del medio pK de la droga Concentración Propiedades de solubilidad

• Los XBs aprovechan los sistemas de absorción de los nutrientes

Absorción de XBs

Otros factores que afectan a la Velocidad de absorción gastrointestinal • • • • •

Velocidad de evacuación gástrica. Peristaltismo intestinal. Acción de enzimas digestivas Presencia de microflora Presencia de alimentos

•

Los compuestos absorbidos por esta vía pasan directamente al hígado y se exponen a su metabolismo

Absorción de XBs

Absorción vía respiratoria  Absorción respiratoria: • Rápida y completa • Factores: gran tamaño de la superficie alveolar, rica red vascular y corta distancia, escaso grosor (1-1.5 micra). • Suelen ser muy agudas y graves. • Al no pasar el tóxico por el hígado, los mecanismos de defensa y metabolización no son eficaces. • No se puede hacer tratamiento neutralizante, o que disminuya la absorción. • La toxicidad dependerá de: Ctte de Haber, frecuencia y volumen respiratorios del sujeto.

Absorción de XBs

Distribución • •

• •

• •

• Los XBs absorbidos: Se distribuyen a órganos y tejidos (blanco) Muchas se unen a la albúmina y otras, las liposolubles se unen a las alfa – beta lipoproteínas.(almacenamiento plasmático). Sólo la fracción libre se une a los receptores. La velocidad de entrada de las drogas a los tejidos, depende de la velocidad relativa de la sangre. También influye el coeficiente de partición L/A. El paso de las sustancias hidrosolubles depende del gradiente de concentración y tamaño de la molécula.

Absorción de XBs

Absorción,

Distribución y otros

Absorción de XBs

Acumulación selectiva de los tóxicos Organoclorados y solventes polares

Tejido nervioso y adiposo

Plomo y flúor

Huesos

Arsénico

Uñas y pelo

Mercurio

Riñón

Absorción de XBs

EJEMPLOS DE FIJACIÓN de XBs a TEJIDOS ESPECÍFICOS

Melanina de ojo

Huesos y dientes

Compuestos policíclicos aromáticos Algunos metales y aniones orgánicos: ej. Plomo, fluoruros, estroncio y uranio. Tetraciclina

Absorción de XBs

ABSORCIÓN-DISTRIDUCIÓNEXCRECCIÓN