Muñoz JP: AntíproU{erativos

en transplante renal

TERAPIA INMUNOMODULADORA EN EL MANEJO DEL PACIENTE CON TRASPLANTE RENAL: EL PAPEL DE LOS MEDICAMENTOS ANTIPROLlFERA TIVOS

José Pablo Muñoz Espeleta*

* Sección de Terapéutica Clínica/Asesoría Terapéutica, Departamento de Farmacoepidemiología, Caja Costarricense de Seguro Social. Dirección: Dr. JP Muñoz, Opto. Farmacoepidemiologia CCSS, oficinas centrales piso 12, teléfono (506) 222-1878, 295-2263, fax (506) 295-2905, e-mail: [email protected] Manuscrito

recibido para su publicación

el 07 de octubre 2005.

RESUMEN

La terapia de inmunomodulación es un elemento vital en el adecuado manejo de los pacientes con trasplante renal. Grandes logros se ha obtenido con los medicamentos actuales en la disminución de los episodios de rechazo agudo del injerto; sin embargo, este beneficio no parece mejorar el pronóstico de la sobrevida del injerto a largo plazo. Se ha postulado como una de las principales causas a la disfunción crónica del injerto, el efecto nefrotóxico de los inhibidores de calcineurina, inmunomoduladores ampliamente utilizados en el manejo de estos pacientes. Por esta razón, emerge una nueva clase de medicamentos inmunomoduladores que se ofrecen como no nefrotóxicos, son los medicamentos denominados como antiproliferativos. Este documento presenta una revisión de las diferentes terapias para la inmunosupresión de los pacientes receptores de un trasplante renal y evaluar el papel de los medicamentos antiproliferativos con base en la evidencia científica disponible Palabras clave: trasplante renal, inmunomodulación, antiproliferativos.

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inhibidores de calcineurina, medicamentos

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l. INTRODUCCiÓN

A pesar de los avances en terapia inmunosupresora, el rechazo del injerto continúa siendo una de las principales causas de la disfunción y pérdida del mismo. Si bien es cierto que el porcentaje de rechazos, sobre todo de tipo celular agudo, ha disminuido notablemente en relación con los diferentes protocolos para inmunosupresión que históricamente se vienen utilizando. el rechazo crónico y la muerte del paciente con un injerto funcionante persisten como las principales causas de pérdida tardia de aloinjertos renales, resultando en una tasa anual de pérdida del 3 al 5% (1). La sobrevida a iargo plazo del injerto renal ha cambiado poco en la última década, a pesar del espectacular logro en la sobrevida a corto plazo. La mayoria de los injertos perdidos tardiamente, excepto por los asociados con la muerte del paciente, se atribuyen a una disfunción renal progresiva denominada nefropatla crónIca del Injerto (2). La justificación para utilizar este término, radica en que el nombre de "rechazo crónico" debe ser utilizado sólo para aquellos casos con caracteristicas histológicas especificas, que permitan identificar un proceso de rechazo crónico como tal. Por lo tanto, el término nefropatía crónIca del Injerto no deberia sustituir categorias diagnósticas especificas cuando éstas puedan ser identificadas. El rechazo crónico persiste como la causa más importante de la pérdida del injerto en los estudios a largo plazo, con una prevalencia a los diez años postrasplante que ronda el 58%(3). A partir de 1985, el riesgo del fracaso del injerto a largo plazo ha experimentado una disminución cercana al 4.2% por año. Entre los pacientes que presentaron uno o más episodios de rechazo agudo clinico, la disminución del riesgo fue de sólo 0.4% por año, comparada con la disminución del 6.3% entre los pacientes que no presentaron ningún episodio de rechazo agudo clínico (6). El objetivo del presente trabajo es hacer una revisión de las diferentes terapias para la inmunosupresión de los pacientes receptores de un trasplante renal y evaluar el papel de los medicamentos antiproliferativos con base en la evidencia científica disponible.

11.TIPOS DE RECHAZO

Con el fin de facilitar al lector el curso de los contenidos de esta revisión respecto a la nomenclatura en el contexto de los transplantes de riñón, a continuación se presentan unas definiciones abreviadas que se ilustran con el cuadro 1. 1. RECHAZOHIPERAGUDO: Es la forma más precoz de rechazo y su desarrollo es inmediato una vez puesto el injerto en contacto con la circulación sanguinea del receptor. Fisiopatológicamente está mediado por anticuerpos circulantes preformados contra las células endoteliales del donante, asi como antígenos del grupo ASO, HLA de clase 1 y más raramente de clase 2. Actualmente, este tipo de rechazo es muy infrecuente, a partir de la estandarización de pruebas inmunológicas cruzadas, encaminadas a detectar anticuerpos especificas del donante.

2. RECHAZO AGUDOACELERADO:

Es un rechazo agudo grave que ocurre en la primera

semana, generalmente en el segundo a cuarto dia. Generalmente, la respuesta al terapia de rescate es pobre por las acentuadas alteraciones morfológicas, las cuales consistente en áreas necróticas, microtrombosis capilar y trombosis arteriolar y arterial. Los anticuerpos responsables están dirigidos contra antígenos HLA de clase I o antígenos endoteliales. 3.

RECHAZOAGUDO: El rechazo agudo supone la pérdida del equilibrio entre la respuesta inmune y el efecto de los medicamentos inmunosupresores. Se puede expresar clinicamente con fiebre, disminución de la diuresis y aumento de la creatinina sérica.

4.

RECHAZOCRONICO: Es quizás el cuadro clínico e histológico más heterogéneo y en el que factores no inmunológicos pueden jugar un rol importante. Debido a este hecho, actualmente se tiende más a denominar como fracaso o dlsfunclón crónIca del Injerto, ya que no existe ninguna característica clínica especial. En general, el cuadro clínico consiste en un deterioro progresivo y lento de la función renal, proteinuria ylo hipertensión arterial. Su patogenia no está bien estabiecida, pero se conocen diversos factores de riesgo como son: edad del donador, edad del receptor, incompatibilidad HLA, tiempo de isquemia

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fría, presencia de función retardada del injerto, correlación con enfermedades como la Diabetes Mellitus o la Hipertensión arterial, dosis y tipos de inmunosupresión, y crisis subclínicas de rechazo agudo túbulo intersticial. Un marcador clínico de pronóstico es la proteinuria, ya que una vez detectada tan solo un 6% de los injertos eran funcionantes cuatro años después (7). En el orden práctico, los diagnósticos diferenciales más importantes son la arteriosclerosis, sobre todo en caso de injertos de donantes de edad avanzada; y la vasculopatía crónica, secundaria a nefrotoxicidad crónica por ciclosporina.

Cuadro 1. Principales períodos del trasplante renal. Mecanismos fisiopatológicos

(8).

1. Período inicial ~

2.

a) Fracaso renal agudo inmediato Generalmente injerto nunca es funcionante

{

b) Injerto inicialmente No Funcionante (18 semana - 15 días)

{

Período consolidado (1- 3 meses) a) celular/inmunidad humoral b) virus (Citomegalovirus) c) Polyoma virus; Adenovirus

Trombosisarteria/venarenal

~Mala preservación. Injerto subóptimo ~Rechazo humoral: Rechazo hiperagudo

~

~

Isquemia aguda. Necrosis Tubular Aguda Nefrotoxicidad aguda

- Rechazo

agudo acelerado

Rechazo agudo mediatizado por inmunidad Nefritis intersticial intercurrente:

Bacterias,

Nefritis

9°

intersticial

tardía

(6°-

mes):

3. Período Crónico a) Factores inmunológicos

{

Rechazo crónico Vasculopatía Glomerulopatía

b) Factores no inmunológicos

{ c)

111.TERAPIA

Nefrotoxicidad por Ciclosporina Isquemia crónica Arteriosclerosis acelerada Hiperfiltración

Enfermedades recurrentes y/o de novo: Glomerulopatías

INMUNOSUPRESORA

EN EL TRASPLANTE

RENAL

El resultado positivo de los trasplantes renales ha mejorado sustancial mente en los últimos 20 años, lo cual se atribuye a la disponibilidad de la terapia inmunosupresora con más medicamentos (cuadro 2). La introducción, a inicios de la década de los ochenta, de la ciclosporina para la profilaxis del rechazo agudo y crónico, y del muromonab (anticuerpo monoclonal OKT3) para el tratamiento del rechazo agudo, ha permitido que la tasa de sobrevida del aloinjerto renal a un año pasara de aproximadamente un 75% a un 87%, en trasplantes de fuente cadavérica. (6) En la década de los noventa, la introducción de nuevos agentes inmunosupresores como el micofenolato mofetilo y el tacrolimus, llevó a una nueva disminución en la incidencia de los rechazos agudos; sin embargo, no se ha alcanzado una mejoría de la misma magnitud en la sobrevida a largo

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plazo del injerto renal. Entre las causas del fracaso o "disfunción crónica del injerto", la más importante es el rechazo crónico. Lo más reciente es la introducción de los medicamentos antiproliferativos, tal como se presenta más adelante. La relación entre el rechazo agudo y el crónico no ha sido completamente esclarecida. Sin embargo, se considera que el rechazo agudo es el factor de riesgo más importante para el rechazo crónico.

Cuadro 2. Características Droga Ciclosporina Tacrolimus

Sirolimus

Everolimus

Micofenolato mofetilo Globulina antitimocítica BasiliximabDaclizumab

Corticosteroides

Azatioprina

IV. COMPLICACIONES

de las drogas inmunosupresoras trasplante de órganos (1,9).

más utilizadas en el

Mecanismo Inhibe la calcineurin fosfatasa y la activación de las células T Inhibe la calcineurin fosfatasa y la activación de las células T

Toxicidad no inmunológica y comentarios Nefrotoxicidad, síndrome urémico hemolítico, hipertensión, DM postrasplante, hiperlipidemia. Menor incidencia que ciclosporina en: hipertensión, hiperlipidemia. Mayor incidencia de: Diabetes Mellitus postrasplante, neurotoxicidad. Inhibe el "blanco de rapamicina" y Hiperlipidemia, aumenta la toxicidad de los inhibidores de calcineurina, trombocitopenia, la proliferación de células T retraso en la cicatrización de la herida quirúrgica. inducida por IL-2 Requiere controllipídico. Hiperlipidemia, hipertensión, trastornos Inhibe el blanco de rapamicina y psiquiátricos, trastornos vasculares, cefalea, la proliferación de células T trastornos de piel y subcutáneos. inducida por IL-2 Bloquea la síntesis de purinas, Intolerancia gastrointestinal, neutropenia, anemia previene la proliferación de leve, No requiere de monitoreo. Su absorción oral disminuye con la ciclosporina. células B y células T Altera la función de las células T, Síndrome de liberación de citoquinas, causa lisis y prolonga la depleción trombocitopenia, leucopenia, enfermedad del suero. de estas. Bloquea el receptor de la IL-2 en Reacciones de hipersensibilidad (poco frecuentes), células T activadas, inhibe la se requieren dos dosis (Basiliximab) o cinco dosis (daclizumab), no requieren monitorización. activación de las células T inducida por IL-2 Hiperglicemia, osteoporosis, fracturas Bloquea la transcripción del gen espontáneas, pérdida de masa muscular. de las citoquinas en linfocitos, macrófagos, etc Bloquea la síntesis de purinas en Depresión de médula ósea, hepatotoxicidad, mielocitos y en leucocitos trastornos gastrointestinales, alopecia reversible, pancreatitis, neumonitis.

DE LA INMUNOMODULACIÓN

ENPACIENlESCONTRASPL.ANl'ERENAL

Como se ha mencionado, los pacientes que reciben un trasplante renal requieren de terapia inmunosupresora por el resto de sus vidas. A la hora de seleccionar el esquema de inmunomodulación apropiado para cada paciente, es necesario valorar cuidadosamente los efectos adversos que pudiesen presentarse en cada paciente con este tipo de terapia. Las complicaciones de la inmunosupresión incluyen un aumento del riesgo para presentar enfermedades infecciosas (incluyendo infecciones virales como el CMV, herpes simple y zoster, EBV, infecciones por microorganismo oportunistas e infecciones bacterianas en especial por gram negativos Las drogas inmunomodularoras también pueden aumentar la incidencia de enfermedades cardiovasculares en los pacientes trasplantados, al alterar los perfiles lípidicos y la presión arterial.

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El desarrollo de diabetes mellitus postrasplante es una consecuencia potencialmente seria del tratamiento inmunosupresor; se presenta por el uso de inhibido res de calcineurina, en especial por el uso del Tacrolimus, en segundo lugar por la Ciclosporina y los esteroides también participan en esta complicación. Además, algunos pacientes tienen un mayor riesgo de presentar un debut diabético postrasplante, por ejemplo en los pacientes obesos y en los pacientes con antecedentes familiares positivos. Además, la nefrotoxicidad es una complicación particular de algunos esquemas de inmunosupresión, principalmente los que incluyen el uso de los inhibidores de calcineurina, y se propone que la nefrotoxicidad podrla incrementar el riesgo de "dlsfunción crónica del Injerto". (27)

V. ESTRATEGIAS PARA DISMINUIR EL RIESGO DE LA DISFUNCIÓN CRÓNICA DEL INJERTO Entre las iniciativas que buscan preservar la funclonalidad del injerto por el mayor tiempo posible, la que cuenta actualmente con más apoyo e investigación clentifica es la disminución en la dosis de los inhibidores de calcineurina o su suspensión total; lo anterior, para disminuir las posibles complicaciones por reacciones adversas, principalmente la nefrotoxlcidad. En la actuaildad, existe el debate sobre la dosis óptima de inhibldores de calcineurina después de los primeros 6 a 12 meses de tratamiento. Sin embargo, es claro que la manera más adecuada para controlar la dosis óptima de la Ciclosporlna es con la determinación de los niveles sanguineos de la droga, ya sea con C2 oCa. El uso de micofenolato mofetilo en un esquema trlasociado con ciclosporina y corticosteroides produce una mayor inmunosupresión comparada con un esquema con base en azatioprina, ciclosporina y corticosteroides (10); lo cual sugiere que la descontinuación de la clclosporina después del primer año de tratamiento podrla ser factible. A pesar de que la descontinuación de prednisona resulta exitosa en aproximadamente dos tercios de los pacientes que reciben clclosporina, azatioprina y prednisona, el aumento en el riesgo de rechazo agudo o crónico ha sido considerado generalmente inaceptable (12,13). Esta observación ha sido confirmada por un metaanálisis en el que se encontró una relación entre la descontinuación de la prednisona y una alta incidencia de rechazo y pérdida del injerto (14). VI. MEDICAMENTOS ANTI-PROLlFERATIVOS: SIROLlMUS y EVEROLlMUS Los inhibidores del blanco de la rapamicina (m TOR, mammalían target of rapamycin), son derivados semisintéticos del macrólido Inmunosupresor natural rapamlcina producido por el Streptomyces hygroscopicus. Se les atribuyen efectos inmunosupresores, antineopláslcos y acción antiangioobl iterante. En las células, estos medicamentos forman un complejo inmune con la FK Binding Protein-12, el cual no tiene efecto en la actividad de la calcineurina. Este complejo se une e Inhibe la activación del blanco de rapamicina (m TOR, mammalían target of rapamycin). Esta inhibición suprime ia proliferación de células T mediada por cltoquinas, inhibiendo la progresión de fase G, a fase S del ciclo celular. A la fecha, se han sintetizado tres antagonistas de este tipo de fármacos: sirolimus, everolimus y el compuesto CCI-779 (desarrollado y estudiado -fase 11-en el campo del tratamiento oncológico). 1. Sirolimus (Raoamune@): Según el laboratorio fabricante, el sirolimus está indicado para la profilaxis del rechazo del riñón trasplantado en pacientes mayores de 13 años. Se recomienda que sea utilizado inicialmente en un régimen asociado con ciclosporina y corticosteroides, en una dosis diaria de mantenimiento de 2 mg, con una dosis de carga de 6 mg (se recomienda tomarlo 4 horas después de la ciclosporina). Luego, en pacientes con riesgo inmunológico bajo o moderado la ciclosporina puede ser suspendida a los 2 o 4 meses después del

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trasplante, mientras que la dosis de sirolimus d~be ser incrementada concentraciones plasmáticas recomendadas (12-24 ng/mL).

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hasta alcanzar

las

La seguridad y la eficacia de suspender la ciclosporina en pacientes con alto riesgo inmunológico no han sido estudiadas adecuadamente, por lo tanto no está recomendada. La seguridad y eficacia del Rapamune" no han sido estudiadas adecuadamente en pacientes menores de 13 años, o en pacientes menores de 18 años considerados de alto riesgo

En abril de! 2005, la Administración

de Drogas y Alimentos

de los Estados

Unidos de América

(FDA), aprobó el primer radioinmunoensayo (Imx Sirolimus", producido por Axis-Shield plc y comercializado por Abbott Laboratories) para la determinación de las concentraciones plasmáticas de sirolimus.

2.

Everolimus (Certican@):

La indicación del Everolimus, según el fabricante, es para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes adultos con riesgo inmunológico bajo a moderado que reciben un transplante renal o . cardiaco alogénico. El everolimus se debe usar desde el día 1 del transplante renal o cardíaco en combinación con microemulsión de ciclosporina y corticoides. La dosis inicial debe ser 1,5 mg/dia (0,75 mg/dia administrados dos veces diarias), con monitoreo terapéutico de la droga utilizado para alcanzar un nivel en el valle'" 3 ng/mL. El limite superior recomendado para el rango terapéutico de Certican" es 8 ng/mL. Se deberá duplicar la dosis cuando los niveles en el valle en pacientes tratados con 1,5 mg/día de everolimus sean inferiores a 3 ng/mL; y se deberá determinar un nivel en el valle de seguimiento 5 dias después del ajuste de la dosis, para garantizar que se alcance un nivel en el valle mínimo de 3 ng/mL. No se debe administrar el everolimus con dosis plena de ciclosporina durante un período prolongado. La reducción de la exposición a la ciclosporina se debe iniciar después de 1 mes del transplante. Los siguientes rangos han sido recomendados como deseables para la exposición del paciente a la ciclosporina y everolimus, definida por protocolo (concentraciones de la ciclosporina en sangre medidas 2 horas después de la administración de la dosis (C2)): semanas 0-4, 1000-1400 ng/mL; semanas 5-8, 700-900 ng/mL; semanas 9-12, 550-650 ng/mL; semanas 13-52, 350-450 ng/mL. Es importante asegurar que tanto los niveles de everolimus como de ciclosporina no sean inferiores al rango terapéutico en el periodo post-transplante precoz, para minimizar el riesgo de fallo de ia eficacia. Si el paciente no puede tolerar la reducción de la exposición a la ciclosporina, se debe reconsiderar la descontinuación del uso de Certican@. VII. ANÁLISIS DE LA EFICACIA DE LOS MEDICAMENTOS ANTIPROLlFERATIVOS En el curso del análisis de la información sobre el beneficio que procura el acceso a los transplantes, la sobrevida de los pacientes y de los injertos renales es un aspecto crítico en relación con la eficacia de las intervenciones que procuran disminuir o prevenir el rechazo en sus diferentes tipos (cuadro 3), más ahora que se hace referencia a los inhibidores de la calcineurina y a los mTOR. Por otra parte, la utilización concomitante de inhibidores de calcineurina (a dosis usuales), con los medicamentos antiproliferativos, potencia los efectos adversos y la toxicidad de ambos medicamentos; también, se ha documentado una mayor incidencia de hipercolesterolemia y problemas en la cicatrización de la herida quirúrgica, con la utilización de los medicamentos antiproliferativos.

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Cuadro 3: Sobrevida general de los pacientes y de los injertos renales según esquemas inmunosupresores:

Sobrevida pacientes Sobrevida injertos

a. con inhibidores de calcineurina (3): 1 año 5 años 96.7% 94.0% 99.2% 98.2%

10 años 84.4% 95.2%

b. con Sirolimus Sobrevida pacientes Sobrevida injertos

1 año (16) 98.1% 97.2%

4 años (17) 95.3% ND

c. con Everolimus Sobrevida pacientes Sobrevida injertos

1 año (18) 94.8% 92.4%

3 años (19) 88.1% 93.8%

VIII. DISCUSiÓN Y CONCLUSIONES En las últimas tres décadas, el trasplante renal se ha convertido en el tratamiento de elección para muchos de los pacientes con insuficiencia renal crónica, dependientes de hemodiálisis. El éxito de los programas de trasplante renal ha sido posible, en buena medida, por la implementación de la terapia inmunomoduladora; prolongando la sobrevida tanto del paciente, como del injerto funcionante. Probablemente, el medicamento inmunomodulador que ha tenido mayor impacto en el manejo y pronóstico de los pacientes con trasplante renal, ha sido la ciclosporina. Sin embargo, en los últimos años ha aumentado la preocupación por el efecto nefrotóxico de los Inhibidores de caicineurina y su posible relación con la disfunción crónica del Injerto y por ende, con la pérdida del injerto. Los medicamentos antiproliferativos, sirolimus y everolimus, emergen como una posibilidad para disminuir la exposición de los pacientes (y de los riñones trasplantados), a los efectos nefrotóxicos de los inhibidores de calcineurina. Existe evidencia científica que atribuye beneficios (evaluados a corto plazo) en la función de los injertos renales y en la presión arterial de ios pacientes a los que se les suspende o disminuye la dosis del inhibidor de calcineurina y se ies reajusta la dosis del medicamento antiproliferativo. Sin embargo, no se dispone actualmente de ensayos clínicos aieatorizados con metodologia específica para evaluar la eficacia de estos medicamentos en disminuir la tasa de rechazo crónico o la disfunción crónica del injerto; por lo tanto, la hipótesis del beneficio en el contexto del rechazo crónico del injerto renal, se basa en proyecciones de reportes de casos con seguimientos a corto plazo, entre 1 y 4 años. Asimismo, la seguridad y eficacia a largo plazo de estos medicamentos, están aún por determinarse. Por otra parte, la poca experiencia en el manejo de pacientes trasplantados de riñón con medicamentos antiproliferativos, limita la magnitud de pacientes tributarios; lo que se refleja en la especificidad de las indicaciones de uso oficializadas por organismos internacionales de referencia. En el futuro, seria importante disponer de información científica de alta calidad que permitiese comparar la eficacia y seguridad de la utilización de esquemas inmunosupresores con everolimus o sirolimus, con esquemas como el de ciclosporina, micofenolato y prednisona, ampliamente utilizado en nuestro país. Como conclusión, el everolimus y el sirolimus, son inmunosupresores que llenan de ilusión a médicos y pacientes, que han demostrado ciertos beneficios a corto plazo, pero que sus beneficios y seguridad a largo plazo aún se basan en proyecciones.

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