Universidad de Sevilla Escuela técnica superior de Ingenieros Departamento de Ingeniería de sistemas y automática

“Tecnologías en el control de pacientes con Diabetes Mellitus”

Por: Amjad Hisham Ahmad Abu Rmileh Director: Dra. Laura María Roa

Resumen del trabajo fin de master:

“Technologies in the Control of Patients with Diabetes Mellitus”

INTRODUCCIÓN: La diabetes mellitus es una afección metabólica, consecuencia de la falta de producción de insulina en el páncreas o de la degeneración de la funcionalidad de la insulina endógena. Ambas deficiencias resultan en un incremento de la glucemia, ya que, sin insulina, la célula es incapaz de transformar eficientemente los hidratos de carbono – tales como los azúcares y el almidón – en energía apta para ser utilizada. Esta problemática lleva eventualmente a serias complicaciones, tales como enfermedades cardiovasculares, fallo renal crónico, daño retiniano, nervioso y microvascular. La diabetes es una enfermedad crónica actualmente incurable, aparentemente de naturaleza genética. A través de un informe de la OMS se sabe que, actualmente, unos 180 millones de personas padecen diabetes en todo el mundo. Según las predicciones, en el año 2030 serán 350 millones las personas afectadas. Además, el número de personas fallecidas a causa de la diabetes era de aproximadamente 1.1 millones en 2005, la mitad de los cuales eran menores de 70 años. La Ingeniería biomédica es un campo multidisciplinar, que incorpora el conocimiento de las diversas especialidades de ingeniería junto con ciencias médicas y biológicas para desarrollar su propia visión acerca de los problemas "Biomédicos"; problemas que no deben ser tratados desde el punto de vista de la Ingeniería o de la Medicina independientemente. Grupos multidisciplinaos de ingeniería biomédica están llevando a cabo numerosas actividades de investigación en su empeño por desarrollar tecnologías más realistas para prevenir, controlar y gestionar la enfermedad de la diabetes; así como para aumentar la calidad de vida de los pacientes que la sufren. El objetivo final es llegar a curar la enfermedad y restablecer la función normal del metabolismo, y por lo tanto, disminuir el creciente número de pacientes con diabetes. Consecuentemente, la diabetes como enfermedad con la cual el paciente debe convivir y las tecnologías para su tratamiento constituirán el núcleo de este trabajo. En primer lugar se presenta una revisión del estado del arte y las tendencias futuras en el control de la diabetes, casi todas las tecnologías disponibles actualmente aplicadas a la gestión y el control de esta enfermedad, tales como: las bombas de insulina, el seguimiento automatizado, sensores, plataformas telemáticas orientadas hacia el control y la intervención para ayudar a los pacientes diabéticos. Además, las nuevas tecnologías y las tendencias futuras en el tratamiento de la diabetes son descritas: los nuevos sensores, mínimamente o nada invasivos, los sistemas de monitoreo continuo de glucosa (CGMS), y la labor en curso en la medicina y la ingeniería para lograr el páncreas artificial. Soluciones alternativas, tales como la ingeniería de tejidos, células madre y el transplante de órganos y células también se destacan. Otro aspecto novedoso que se presenta es la aplicación de la escala nanométrica y las tecnologías MEMS (nanomedicina), así como su papel en la curación de la enfermedad, ya sea por la mejora del rendimiento de los dispositivos empleando la escala nanométrica para hacer los sistemas de control más precisos y menos invasivas y de más sencilla utilización, o mediante la apertura de nuevos campos de investigación y las aplicaciones que no son posibles sin la nanotecnología: células artificiales, bombas y nano sensores, nano robots, y otras técnicas de administración de fármacos. Un trabajo más práctico y experimental se ha llevado a cabo en el control y el desarrollo de un sistema automático; algoritmos de control ampliamente usados se han utilizado para diseñar y simular controladores que podrían aplicarse en sistemas terapéuticos automáticos.

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Después, el problema de la diabetes en una población concreta ha sido examinado e investigado durante un estudio de campo para explorar las posibilidades y la viabilidad de la aplicación de soluciones tecnológicas para controlar la enfermedad. El caso bajo estudio es la población palestina situada en una región en la que confluyen varias circunstancias negativas en lo que respecta a la calidad de vida y la atención sanitaria. Durante el estudio se han recogido datos de varias fuentes: pacientes, médicos, documentos oficiales y otros sectores involucrados. Al final del estudio se ha realizado el análisis de los datos y la evaluación de la situación para conocer la realidad existente y tratar de proporcionar las soluciones adecuadas. A la luz de de las conclusiones obtenidas se propone una estrategia tecnológica de control para la gestión de la enfermedad entre un importante sector - jóvenes y niños de una población situada en regiones desfavorecidas como son los campos de refugiados. El objetivo final es la construcción de un sistema de telemedicina que satisfaga las necesidades de los pacientes y que se adapte a los recursos disponibles; con la esperanza de controlar la alta tasa de prevalencia de la diabetes, mediante el aumento de la concienciación y educación sobre la enfermedad y su gestión, para mejorar la situación total de la población en el futuro. El diseño y la aplicación de la estrategia de control propuesta por medio de la construcción de un sistema de telemedicina es el objetivo de la tesis doctoral. CAPITULO UNO: LA DIABETES MELLITUS La glucosa es una de las principales fuentes de energía para el cuerpo. En la fisiología normal, el cuerpo mantiene los niveles de glucosa en sangre dentro de un rango estrecho (80-120mg/dl). La glucosa sanguínea se equilibra entre la contribución endógena del hígado (a través de glucógenolisis y la gluconeogénesis) y los riñones, la contribución exógena de los intestinos (después de una comida), y la utilización de glucosa por todos los tejidos. Existen dos condiciones metabólicas generales. En el ayuno el cuerpo depende principalmente de la glucosa almacenada en forma de glucógeno y de ácidos grasos almacenados en forma de triglicéridos para sus necesidades metabólicas. Después de la comida, la glucosa absorbida del intestino se utiliza para reponer el glucógeno y la grasa almacenada que disminuyeron en el ayuno. El cuerpo regula los procesos que controlan la producción y el almacenamiento de glucosa por la secreción de una hormona endocrina - la insulina - de células Beta en el páncreas. La insulina facilita el metabolismo anabólico en todo el cuerpo. Un aumento de la insulina por encima de las concentraciones basales (2-12 mU/L) reducirá la liberación de la de glucosa hepática y aumentará la absorción de glucosa en los tejidos. Esto tiene el efecto neto de la disminución del nivel de la glucosa sanguínea [1]. La glucosa es el estímulo principal para la secreción de insulina; se establece una relación directa entre la secreción de insulina y el nivel de glucosa sanguínea en el cuerpo. Cuando las concentraciones de glucosa aumentan, las concentraciones de insulina aumentarán como un sistema clásico de retroalimentación negativa que mantiene la glucemia dentro de un rango muy estrecho. En la diabetes, hay una disociación de los niveles de glucosa en sangre y la concentración de insulina que impide la regulación correcta de la glucemia. En lugar de un estrecho rango glucémico, las desviaciones de glucosa sanguínea pueden extenderse desde la hipoglucemia (menos de 60 mg / dl) hasta la hiperglucemia (glucemia en ayunas superior a 126 mg / dl, glucosa sanguínea después de comida superior a 200 mg / dl). Esto puede ser el resultado de una deficiencia de insulina, que se clasifica como

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diabetes mellitus insulino-dependiente (diabetes de tipo 1). Sin embargo, el tipo predominante de la diabetes es el no insulino-dependiente(diabetes de tipo 2). Los afectados por diabetes tipo 2 son personas con sobrepeso y un estilo de vida sedentario. Una resistencia a la insulina anormalmente alta provoca hiperglucemia sostenida, sobretodo después de las comidas. Un tercer tipo de diabetes, diabetes gestacional, se presenta durante el embarazo por actividades hormonales. La única manera de estar seguro de que no se padece diabetes es obtener una prueba. La diabetes y otras enfermedades causadas por el mal funcionamiento del sistema insulinaglucosa, es una de las razones por las que se han realizado muchos modelos matemáticos para describir este sistema dinámico [2]. Estos modelos matemáticos se basan en y se utiliza para interpretar los resultado de las pruebas. Los modelos y las pruebas pueden ayudar a mejorar la situación de muchas personas que sufren de diabetes. La OGTT: una de las pruebas utilizadas es la de tolerancia a la glucosa oral (OGTT). En esta prueba la persona ayuna durante 8 horas, después de que el nivel de glucosa sanguínea y concentraciones de insulina se miden. Después, el sujeto ingiere la glucosa en una solución líquida por vía oral. Después de esta ingestión se toman nuevas medidas durante tres horas. La cantidad de glucosa en el líquido es típicamente 75 g. La interpretación de los resultados de la prueba se muestra en la tabla 1.1: Menos de 140 mg/dL De 140 a 200 mg/dL Más de 200 mg/dL

Tolerancia normal a la glucosa Pre-diabetes Diabetes Tabla 1.1: la prueba OGTT

La IVGTT: otra prueba es la de tolerancia a la glucosa intravenosa (IVGTT). Junto con un modelo matemático, esta prueba puede ser utilizada para estimar la sensibilidad a la insulina, SI, la eficacia de la glucosa, SG y los parámetros de respuesta pancreática ф1 y ф2 en un objeto [3]. Uno de los modelos matemáticos utilizados para interpretar la IVGTT es el modelo mínimo de Bergman que será introducido más adelante en el trabajo. La IVGTT se inicia con una inyección de un bolus de glucosa por vía intravenosa, que contiene 0.30 g de glucosa por cada kg de peso corporal. Luego las muestras de sangre se toman con frecuencia durante un período de 3 horas. Estas muestras de sangre se analizan y la glucosa y los niveles de insulina se miden. Glucemia en ayunas: una tercera prueba, y una prueba mucho más fácil, es el nivel de glucosa en sangre en ayunas. En este caso, el paciente tiene que ayunar durante un período de 8-10 horas para, a continuación, realizar una medida de la glucosa. Los resultados de la prueba se pueden interpretar como en la tabla 1.2: De 70 a 99 mg/dL Tolerancia normal a la glucosa De 100 a 125 mg/dL Pre-diabetes Más de 126 mg/dL Diabetes Tabla 1.2: la prueba Glucemia en ayunas

La diabetes tiene muchas complicaciones agudas y crónicas; las complicaciones agudas incluyen acidosis diabética y coma hiperglucémico. Los individuos que son hipoglucémicos y no pueden responder a la demanda cerebral por comer algo para aumentar la glucosa en sangre, progresan con alta probabilidad a unestado en que el cerebro no está recibiendo suficiente glucosa. En este punto, los síntomas avanzan 3

hacia: confusión, somnolencia, cambios en el comportamiento, coma y convulsiones. Complicaciones crónicas incluyen: retinopatía diabética, en la retina y otras partes del ojo. Nefropatía diabética en los riñones. Neuropatía diabética en los nervios. Enfermedad vascular periférica en los vasos sanguíneos. Hiperlipemia, hipertensión, y aterosclerosis en el corazón. CAPITULO DOS: TECNOLOGIAS DE MONITORIZACIÓN La monitorización de la glucosa es un método de evaluación de los niveles de glucosa para la gestión de la diabetes. Tradicionalmente, se trata de punciones el dedo o un lugar alternativo como el brazo o el muslo para sacar una muestra de sangre y ponerla sobre una tira de prueba. A continuación un medidor de glucosa analiza la tira. El medidor digital muestra el nivel de glucosa como un número en miligramos por decilitro (mg / dL). Algunos tienen la posibilidad de almacenar datos o transferirlos a un ordenador para análisis más profundos. Existen otros métodos de monitorización de la glucosa tales como: tiras de lectura visual para la sangre y la orina, pruebas de glucohemoglobina (A1C). Sin embargo, el medidor de glucosa es considerado el instrumento más exacto para la medida diaria de control de la glucosa en casa. Tres nuevas tendencias están entrando en el monitoreo de la diabetes durante el siglo XXI. En este momento se está viendo el aumento de la disponibilidad y el uso de: 1) monitoreo continuo de glucosa; 2) pruebas de los biomarcadores de control de la glucemia, y 3) las primeras etapas del desarrollo de los sistemas de control en bucle cerrado. La tecnología actual para la monitorización de los niveles de glucosa en la sangre ha sido bien establecida desde la década de 1980-1990. Esta práctica es beneficiosa para los pacientes con diabetes desde los puntos de vista clínico y económico. El conocimiento de los niveles de glucosa en sangre que se miden puede permitir a un paciente a seleccionar una dosis adecuada de insulina para regular los niveles de glucosa en sangre. El monitoreo continuo de glucosa (Figura 2.2) es el siguiente paso en la monitorización de la glucosa. Esta práctica aún no está ampliamente establecida, pero la documentación justificativa de su uso se está acumulando. La información proporcionada por este monitoreo continuo de glucosa puede permitir más ajustes en la dosificación de insulina y otros tratamientos que las pruebas tradicionales de monitorización de la glucosa puede proporcionar. Tecnologías de monitoreo continuo de glucosa para la recolección automática de datos han estimulado el interés en sitios alternativos para las pruebas de glucosa y en la monitorización no invasiva de la glucosa, como herramientas adicionales para obtener información acerca de los niveles de glucosa.

Figura 2.2: Sistema del Monitoreo continuo de glucosa

CAPITULO TRES: TRATAMIENTOS ACTUALES Generalmente, el plan de tratamiento incluye el mantenimiento de una dieta saludable y la realización regular de ejercicio, pero también requiere tratamiento con insulina, especialmente en los pacientes diabéticos tipo 1. La insulina es una hormona, que es una proteína con una única estructura 3D. Si se da en forma de pastillas, el ácido de

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estómago de los pacientes destruirá esta importante estructura (y si de alguna manera la proteína sobreviviera en condiciones ácidas, será digerida por las enzimas digestivas pancreáticas), por tanto, actualmente la insulina debe administrarse como una inyección. Hay muchos métodos de inyección de insulina y sólo un método reciente de utilización de insulina inhalada. La selección del tipo adecuado de insulina depende del tiempo deseado de la acción de la insulina - las características farmacodinámicas: tiempo del inicio de la acción, tiempo del pico de la acción, duración efectiva de la acción, y duración máxima de la acción. Sin embargo, estas características pueden variar considerablemente entre individuos. Productos de insulina se clasifican en función de los perfiles de su acción putativa: 1. De acción rápida: insulina lispro, la insulina aspart y la insulina glulisina 2. De acción corta: insulina regular (soluble) 3. De acción intermedia: insulina NPH (isofánica) 4. De acción prolongada: la insulina glargina y la insulina detemir Una regla general a tener en cuenta es: cuanto más largo sea el tiempo para del pico, más amplio el pico, más prolongada será la acción. Además, la amplitud del pico y la duración de acción se ampliarán con el aumento de la dosis. Hay varias maneras de inyectar la insulina en el cuerpo humano: vía intravenosa, subcutánea, e intraperitoneal. El método más directo es la infusión intravenosa [8], mientras que otras maneras se pueden utilizar para dispensa continua o menos dolorosa, tales como inyección subcutánea. Además, el método de inyección, así como el método de control dan lugar a una serie de requisitos sobre el tipo de insulina que se aplica al paciente. - Los dispositivos de administración de insulina El método más común de inyección de insulina es la jeringa. Este proceso es fácil de aprender y realizar. Las Jeringas se pueden encontrar en casi cualquier farmacia y están disponibles en una variedad de tamaños. Las Jeringas se pueden utilizar con varios tipos de insulina. Las Jeringas son extremadamente fiables y sencillas. Las Jeringas son los mas económicos disponibles para la administración de insulina. Inyecciones de insulina se administran por vía subcutánea (debajo de la piel en la grasa). Plumas de insulina, que se parecen a los grandes marcadores, contienen insulina en un cartucho autocontenido. Esto simplifica el proceso de inyección mediante la eliminación de la necesidad de medir la cantidad adecuada de insulina. La mezcla de diferentes tipos de insulina no es posible con las plumas. Nuevos tipos de plumas de insulina más inteligentes se encuentran en desarrollo, que podrían ser diseñadas como bombas inteligentes de insulina. La bomba de insulina es un dispositivo que permite administrar la insulina de manera continua. Su tamaño es similar al de un buscapersonas y tiene que ser programado por el propio paciente siguiendo siempre los consejos del equipo diabetológico. La bomba tiene en su interior un compartimento destinado a colocar el depósito de insulina, que se rellena de la misma forma que una jeringa convencional. La insulina se administra de forma continua, por tanto es necesario tener una conexión permanente a través de un tubo llamado catéter que se pincha en el tejido subcutáneo y que se debe cambiar cada dos o tres días. La bomba no mide la glucemia ni decide la insulina que debe administrar, es decir, no administra insulina en función de la glucemia. En la terapia

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con bomba se emplea una perfusión basal, que es el flujo continuo de insulina administrado por la bomba de forma automática a lo largo de todo el día y que pretende simular la secreción pancreática basal. Varios bolus, que es la insulina que el paciente se debe administrar cada vez que ingiere un alimento o cuando necesita una cantidad extra de insulina. Los bolus semejan el aumento de secreción de insulina pancreática que se produce tras la ingesta. Bombas más inteligentes pueden calcular el bolus de insulina: el paciente introduce en la bomba la concentración de glucosa en sangre y la cantidad de carbohidratos que prevé consumir. La bomba calcula cuánta insulina anterior está aún activa y proporciona una dosis final que el paciente puede activar o anular. - Sensores de glucosa El desarrollo de un sensor robusto con una buena fiabilidad, sensibilidad, repetibilidad y largo ciclo de vida es uno de los componentes más críticos en el desarrollo de un sistema totalmente automatizado “Páncreas artificial”. Los sensores actuales de glucosa pueden dividirse en dos enfoques: electro-enzimático y óptico [14]. Los sensores electro-enzimáticos se basan en el fenómeno de la oxidación de glucosa con una enzima oxidasa de la glucosa. Esta reacción química se puede medir amperimetricamente o potenciométricamente. En el primer enfoque óptico, la reflexión atenuada total y la espectroscopía de absorción de infrarrojos se utilizan para medir los niveles de glucosa en la sangre. Una segunda manera óptica la constituyen los sensores de afinidad basada en fluorescencia. Este enfoque utiliza la unión competitiva del metabolito de la glucosa y un indicador marcado con fluoresceína a específicos sitios receptores. Un catéter de fibra óptica se utiliza para detectar cambios en la intensidad de la luz fluorescente, que está relacionada con la concentración de glucosa. Los tipos de sensores de glucosa disponibles o en desarrollo pueden dividirse en tres categorías generales, pero todos utilizan enfoques electro-enzimáticos u ópticos. El más utilizado hoy en día entraría en la categoría de ‘invasivo’. Estos tipos de sensores implican la punción o incisión de la piel o la inserción de un instrumento o material extraño en el cuerpo. La siguiente categoría es en realidad un subgrupo de la categoría de sensores invasivos; son los implantes. Todos los sensores que no caigan en las dos categorías anteriores entrarían dentro del grupo de los no invasivos. La razón por la cual los implantes se consideran por separado es que, en un sistema automático ideal, el sensor sería parte de un sistema tipo ‘sensor / equipo de administración de dosis’ implantado en el cuerpo. Por lo tanto, es de particular interés para examinar los implantes como un grupo separado. Otros enfoques prometedores para la vigilancia no invasiva son: iontoforesis, y sonoforesis. La iontoforesis utiliza corriente eléctrica para introducir iones en el cuerpo. Esta tecnología utiliza iontoforesis inversa para extraer la glucosa intersticial para su medida por un dispositivo con apariencia de reloj. El reloj genera un pequeño campo eléctrico que atrae a los iones de sodio junto con el agua y glucosa a través de la capa superior de la piel. La sonoforesis utiliza ultrasonido de baja frecuencia para generar pequeños canales en la capa superior de la piel permitiendo la difusión de glucosa desde la sangre. Mediante la combinación de la administración continua de insulina basal durante los períodos de ayuno con los bolus de insulina a la hora de la comida, la administración de insulina se puede diseñar para imitar el patrón natural de la liberación de insulina pancreática [17]. Un páncreas artificial constará de: 1) un sistema automático de

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monitorización continua de la glucosa que se puede insertar por vía subcutánea o por vía intravascular. 2) un sistema de administración continua de la insulina, 3) un controlador para relacionar la tasa de la infusión de insulina con el nivel de glucosa, y 4) un transmisor conectado al sensor y que se adhiere a la piel mediante un adhesivo, utiliza la radiofrecuencia para enviar los niveles de glucosa desde el sensor a la bomba continuamente. Ensayos de control en bucle cerrado se están realizando en EEUU y Europa. CAPÍTULO CUATRO: ESTRATEGIAS DE CONTROL Y MODELADO El control de la glucosa en sangre es uno de los problemas de control más complejos que debe resolver la ingeniería biomédica. Un a de las razones principales es la diversidad de las características de los pacientes; características que además varían con el tiempo. Debido a la inexistencia de un circuito externo de control que reemplace parcial o totalmente el sistema de control de glucosa existente en el cuerpo humano, los pacientes deben regular su nivel de glucosa de forma manual. Basándose en los niveles de glucosa medidos en muestras de sangre extraídas al paciente, éste decide que dosis debe ser inyectada. Aunque este proceso es supervisado por médicos especialistas, es frecuente encontrar casos de empleo de dosis incorrectas. Tanto la hiperglucemia como la hipoglucemia son peligrosas, pero a corto plazo es mas crítica la segunda, ya que puede desembocar en un estado de coma. Parece lógico aseverar que la parte mas compleja de la gestión de la glucosa en sanguínea está en la esfera del control. Existen varios tipos de soluciones a este problema, soluciones que cubren un amplio espectro en cuanto a su complejidad, conocimiento necesario y retroalimentación. Para poder diseñar un controlador válido es necesario tener un modelo adecuado. Varios modelos se han desarrollado en los últimos 50 años. El más ampliamente empleado y a la vez el más simple parece ser el de Bergman. Otros modelos mas generales y mas complejos han sido estudiados y utilizados en cierto número de implementaciones [20, 21, 22]. Los métodos de control se clasifican generalmente en tres categorías: de lazo abierto, de lazo cerrado y parcialmente cerrado [8]. Un controlador predictivo (MPC) desarrollado durante un curso del Máster y un simulador de la dinámica del sistema glucosa-insulina aun en desarrollo, basado en un controlador PID se presentan con mas detalle en el Apéndice A.1, A.2 de la memoria del trabajo. -

Modelo para el sistema insulina-glucosa en humanos Los modelos para glucosa-insulina pueden agruparse en dos categorías: empíricos o fisiológicos [22,23]. El modelo fisiológico refleja los procesos reguladores de insulina más fundamentales en forma de ecuaciones que se derivan del conocimiento de las funciones internas del cuerpo humano – cinética y transporte de materia – que son hoy en día generalmente conocidos. Los métodos empíricos dependen ampliamente en los datos de entrada y salido obtenidos experimentalmente. Una vez fijado el modelo es posible diseñar una estrategia terapéutica. El objetivo perseguido es disminuir los niveles excesivamente altos de glucosa tal y como lo haría el insulina endógena, pero vía administración externa. - Modelo mínimo: Un modelo de tres compartimentos, desarrollado por Bergman en 1979 y denominado modelo ‘mínimo’ emplea tres ecuaciones que representan respectivamente la glucosa del plasma, la insulina del plasma y una reserva externa de insulina [18]. El objetivo principal de este modelo era mejorar la comprensión de la actividad de la insulina para eliminar la glucosa de la circulación sanguínea. El

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compartimento remoto de insulina filtra el efecto de la insulina administrada, ayudando a capturar el intervalo dinámico existente entre la administración de la insulina y la consecuente disminución de la glucosa sanguínea. Además, el modelo ‘mínimo’ incluye un término bilineal glucosa-insulina (dentro de la ecuación para la glucosa en el plasma) capaz de describir la absorción de glucosa observada para infusiones intravenosas de equivalentes de insulina en concentraciones variables de glucosa plasmática. Los datos de salida del modelo pueden englobarse en dos parámetros fundamentales: sensibilidad de la insulina y efectividad de la glucosa. La sensibilidad de la insulina es una medida de la dependencia de la eliminación de la glucosa sanguínea con la concentración de insulina, y la efectividad de la glucosa representa la capacidad de disminuir la concentración de glucosa independientemente de la actividad de la insulina. Con el objetivo de estudiar la viabilidad de una terapia de administración externa se han usado varios modelos, incluido el ‘mínimo’ de Bergman y otros de él derivados. Todos ellos comparten una deficiencia, y es que se centran en una entidad concreta, usualmente la glucosa o la insulina. Ya que estos modelos sólo representan una parte del sistema glucosa-insulina y manejan la otra como variable independiente, no pueden emplearse en simulación. Se han desarrollado distintos estudios para adaptar y mejorar la estimación de los parámetros de la efectividad de la glucosa y la sensibilidad de la insulina. Hovorka et al. [20] ampliaron el modelo ‘mínimo’ para incluir tres subcompartimentos, cada uno de ellos representativo de la absorción, distribución y eliminación de glucosa e insulina respectivamente. Igualmente incluyeron un subsistema para caracterizar los efectos de la insulina en la absorción, eliminación y producción de insulina. Para aumentar la relevancia biológica del modelo, Cobelli et al. [19] incluyeron una componente para optimizar la concentración de glucosa en el plasma, glucagón. Además el subsistema de la insulina consiste en cinco compartimentos con interacción a nivel fisiológico: plasma, hígado, intersticial, almacenaje pancreático e insulina pancreática fácilmente liberable – aunque aunque las dos últimas son innecesarias en los pacientes de diabetes tipo I. En lugar de empleo de la tradicional cinética de MichaelisMenton, este modelo emplea funciones de tangente hiperbólica para describir los comportamientos biológicamente saturantes, como la producción de glucosa hepática. Otros modelos de base fisiológica persiguen describir las concentraciones de glucosa e insulina no sólo en el plasma y el hígado, sino también en tejidos con relevancia fisiológica (p.ej. el cerebro). Guyton desarrolló un modelo órgano-hormonal para el sistema glucosa-insulina, modelo que fue mejorado por Sorensen et al. [21] (ver figura 4.2) y posteriormente empleado por Parker et al.[22]. Insulina y glucosa fueron tratadas por separado con efectos metabólicos acoplados mediante relaciones hiperbólicas similares a las de Cobelli. El modelo fue ampliado para introducir los efectos de órganos con relevancia metabólica en las variaciones de la concentración de la glucosa plasmática en todo el sistema. Es notable que no es posible asignar valores a los parámetros en la estructura de estos modelos si se trata de aplicar el modelo a los pacientes individuales, por tanto la aplicación a casos particulares resulta inviable. Si bien el análisis de la sensibilidad de los parámetros pudo identificar agentes principales que afectan a la actuación del controlador de bucle cerrado, las no-linearidades del modelo dificultan el desarrollo del controlador, limitando el uso potencial de dichos modelos en los algoritmos de control (aunque el modelo arroja información relevante en las simulaciones por ordenador).

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Debido a la complejidad del sistema glucosa-insulina, algunos autores han desarrollado modelos empíricos para relacionar la dosis de insulina administrada con la respuesta producida sobre el nivel de glucosa plasmática. Estos modelos presentan una relación funcional (lineal o no-lineal) entre insulina y glucosa, relación obtenida en base a datos recogidos de cada paciente individual. Si bien estas relaciones no tienen como objetivo corresponder con la fisiología subyacente, son capaces de reflejar la variabilidad entre pacientes, pues el modelo derivado de los datos será específico para la dinámica de cada paciente en particular. Si bien la variabilidad dentro de un mismo paciente sigue siendo un tema a estudiar, los modelos empíricos son más susceptibles a la actualización en tiempo real de sus parámetros debido a su estructura (las ecuaciones pertenecen a un espacio de dimensión no muy elevada, son lineales en los parámetros, etc). En 1999, Parker desarrolló un modelo en serie temporal de Volterra de primer orden para describir la relación glucosa-insulina. Esta estructura emplea los datos de entrada registrados en la memoria en tiempos anteriores, pesados por los coeficientes del modelo para predecir el efecto que la insulina administrada tendrá sobre la concentración de glucosa. Los datos necesarios para realizar una estimación de los coeficientes se obtendrían a través de estudios de secuencias de datos de entrada específicamente diseñadas (entradas de insulina en bolus) con un análisis subsiguiente de los niveles de glucosa plasmática. Un diseño adecuado de los datos de entrada reduce los requerimientos del sistema en cuanto a tratamiento de datos y permite una evaluación explícita de los coeficientes del modelo. El modelo fue posteriormente ampliado para recoger coeficientes de segundo y tercer orden, ya que las predicciones respecto del estado estacionario obtenidas del modelo de Sorensen describen una relación glucosa-insulina de tercer orden. Se lograron mejoras en la capacidad de predicción del modelo, pero esto fue a cambio de un mayor requerimiento de datos y de introducir no-linearidades en el modelo [23]. Autores con otro enfoques usan modelos redes de neuronales no lineales para la glucosa sanguínea, modelos probabilísticos del metabolismo del sistema glucosa-insulina con distribución de parámetros, modelos borrosos [24] y modelos autoregresivos que emplean medidas pasadas de concentración de glucosa para predecir valores futuros [25]. Otros enfoques que están orientados hacia aplicaciones farmacéuticas o estrategias de control avanzado incluyen modelos capaces de analizar efecto de fármacos [26], o de tener en cuenta la progresión de la enfermedad [27,28]. - Métodos de control Una característica común a la mayoría de los sistemas de control es que forman bucles. Los algoritmos de control funcionan adecuadamente debido a estos bucles cerrados (frecuentemente denominado ‘bucle de retroalimentación’, si bien existen otros de proalimentación). Es poco probable que un controlador funcione correctamente sin recibir información acerca del sistema que controla. Si no se provee al controlador con suficiente información acerca del sistema, se ‘abre el lazo’. El sistema que emplea el cuerpo humano para regular la diabetes es un sistema de control altamente integrado que involucra un conjunto complejo de sensores y actuadotes a varios niveles, molecular y celular a través del sistema endocrino. Los pacientes de diabetes presentan deficiencias en algún punto del sistema de control, con la consecuencia de un control pobre del nivel de glucosa en sangre. Estos pacientes necesitan una intervención para contribuir en el control. Si se considera este como un

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problema de control, una solución desde el punto de vista de la ingeniería sería la ya comentada intervención. Control en lazo abierto: los métodos de control en lazo abierto están normalmente diseñados para seguir una terapia predeterminada sin retroalimentación desde el sistema y no emplean sensores de niveles de glucosa. El lazo de control lo cierra el médico o el paciente diabético cuando interactúan con el sistema. Estos modelos se denominan sistemas de infusión intravenosa programada de insulina [29] a causa de su carácter abierto. Control en lazo parcialmente cerrado: las aproximaciones clínicas actuales pueden caracterizarse como de lazo parcialmente cerrado, control adaptativo heurístico. Son adaptativos, puesto que el paciente será periódicamente revisado por su especialista para reajustar el tratamiento a lo largo del tiempo. El lazo de control es parcialmente abierto por dos razones [25]. La primera de las razones es que se elimina el algoritmo de adaptación (médico) y el dato inadecuado (medidas de la glucosa sanguínea del paciente). Tanto la inexactitud como una comunicación pobre de estos datos tienen un impacto negativo sobre la efectividad del sensor. El segundo agente que impide cerrar el lazo es la incapacidad o la falta de voluntad del paciente para seguir adecuadamente el tratamiento (insulina, ejercicio, etc). Existen tres formas de cerrar el lazo de control en presencia de estos inconvenientes: mejorar la educación de los pacientes, mejorar el monitoreo y desarrollar técnicas de aprendizaje para ayudar en la elección de la dosificación correcta. Se ha producido una enorme cantidad de trabajo (por cada médico el tratamiento de la diabetes, en todo el mundo) en el desarrollo de métodos heurísticos para el tratamiento de la diabetes, y estos métodos se han probado y refinado a través de los estudios clínicos. La “regla del 1800” y la “norma del 1500” son ejemplos de este tipo de técnicas heurísticas que los médicos prescriben a sus pacientes en base a la forma en que la glucosa sanguínea se ve afectada por la dosis de insulina. Si bien estas técnicas no pueden tener en cuenta la variabilidad entre pacientes, su capacidad para adaptarse a la variabilidad inherente a cada paciente se ve severamente obstaculizada por limitado intercambio de información entre paciente y médico. La teoría de la comunicación (Teorema de Nyquist de muestreo) se refiere a la exactitud con la que podemos reconstruir una señal sobre la base de nuestra tasa de muestreo. Un sencillo cálculo basta para saber que no tendremos una fiel reconstrucción de los niveles de glucosa del paciente a través de la tradicional toma de cuatro muestras diarias. Esto no quiere decir que esta heurística no pueda ayudar a los pacientes: la DCCT (Diabetes Complication Control Trial) ha demostrado [30] que la terapia intensiva de insulina (IIT) reduce significativamente los riesgos asociados con la hiperglucemia crónica. Sin embargo, esta terapia implica una gran inversión de tiempo y dinero; estas razones motivan un estudio más profundo de esta problemática. Otros sistemas de lazo parcialmente cerrado que se han desarrollado son: el modelo basado en el “Sistema de asesoramiento de la Diabetes” (DIAS) [32], y el “Tutor automatizado de dosis de insulina” (AIDA) [31]. Los sistemas basados en modelos comienzan tratando al hombre como un conjunto de compartimentos que interactúan a través de determinadas normas. En el caso del tratamiento de la diabetes, el modelo más extendido y simple, trabaja en base a una ecuación diferencial que rige la relación entre la concentración de insulina en la sangre y la tasas de gluconeogénesis en el hígado.

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Control en lazo cerrado: algunas soluciones han llevado al paciente fuera del lazo; los sistemas de lazo cerrado completan su ciclo de funcionamiento dentro del propio sistema mediante la integración de un sensor automático, un algoritmo y una bomba en un único dispositivo [8,25]. - Algoritmos de control de lazo cerrado Se ha usado una amplia gama de algoritmos de control [9,33], tratando un mismo problema con diferentes enfoques, que van desde las estrategias mas clásicas hasta los modernos algoritmos y aún a los mas avanzados de ellos. Control clásico - Controlador PID (proporcional-integral-derivativo): Los controladores de primera generación, el más famoso de los cuales es el Biostator, regulaban la glucosa plasmática a través de la co-administración de glucosa e insulina. Estos controladores empleaban derivadas de las mediciones de glucosa del paciente para responder rápidamente a los cambios en la glucosa sanguínea, y pueden ser clasificados como controladores no lineales, proporcional-derivativos (PD). Otros grupos han empleado otros controladores mas tradicionales, de tipo proporcional-derivativo (PD) o proporcional-integralderivativo (PID) en la gestión de la diabetes. Controladores con componentes derivativos pueden ser muy sensibles al ruido, siendo necesario el filtrado de la señal para mejorar la regulación de glucosa en sangre. El control integral proporciona seguimiento de referencia, sin embargo, la componente integral también puede dar lugar a una sobreadministración de insulina durante una perturbación como puede ser la comida, resultando hipoglucemia post-prandial. Por lo tanto, el ajuste de parámetros es esencial para la estabilidad y rendimiento del controlador, mientras que los controles de supervisión son necesarias para garantizar la concentración de insulina se mantiene dentro de los niveles de seguridad. Debe tenerse en cuenta que el manejo de las limitaciones es una preocupación clave en las estructuras clásicas de control con retroalimentción, motivando el diseño de controladores basados en modelos. Una serie de controladores clásicos han sido empleadas en la práctica clínica, incluido un controlador PID por Medtronic (2004) y un enfoque de tipo PD por Shimoda (1997), Matsuo (2003), y Gin (2003) [9,33]. Los resultados de Medtronic demostraron tener capacidad para regular las concentraciones de glucosa en el plasma en estados hiperglucémicos con un sensor subcutáneo de glucosa y una bomba externa de administración de insulina. Los resultados de Shimoda demostraron un rendimiento similar de los controladores de administración intravenosa de insulina y los de acción rápida por administración subcutánea de insulina lispro. Estos resultados también demostraron la viabilidad de la administración subcutánea para el control ambularorio de la diabetes. Renard (2003) y Matsuo (2003) también han investigado la administración intraperitoneal de insulina con sensores de glucosa por vía intravenosa utilizando control PD, que viene a mostrar una mejora en el rendimiento del controlador sobre la administración de insulina por vía subcutánea [33]. El algoritmo PID tiene la siguiente expresión matemática: t  1 de  u (t ) = u 0 + K c e(t ) + ∫ e(t ) dt + τ D  τI 0 dt  

donde, nuevamente, e = r-y es el error (diferencia entre el punto de salida y el resultado obtenido; por ejemplo, la diferencia entre el nivel deseado y medido de glucosa), u es el dato de entrada manipulado (por ejemplo, la tasa de perfusión de insulina), y u0 es el 11

estado estacionario de entrada manipulada. La figura 4.5 muestra los resultados obtenidos con un controlador PID con el modelo modificado de Bergman [34]. Los resultados muestran que el controlador mantiene, para ambos casos, el nivel de glucosa dentro de los niveles establecidos.

Figura 4.5: Actividad de un controlador PID al que se aplica una alteración por inclusión de comidas.

También se han abordado estrategias de asignación de polos. Estos métodos comienzan con un modelo compartimental del sistema glucosa-insulina mediado por una ecuación diferencial, y tratan el control como un problema de filtrado. Después de identificar e incluir los parámetros de las ecuaciones diferenciales, estos métodos ‘sitúan polos’ en el plano S para calcular mediante algoritmos la dosis de insulina necesaria una vez conocido un conjunto de valores de glucosa. Aunque estos filtros son físicamente fáciles de implementar, y son capaces controlar satisfactoriamente sistemas bien conocidos, enfrentan los mismos problemas que los controladores PID, pues los parámetros son difíciles de asignar, y además cambian con el tiempo. Debido a la enorme sensibilidad de estos algoritmos para variaciones inter e intra-paciente, el problema de control de la glucemia ha hecho que deba centrarse la atención en los algoritmos adaptativos. Control Moderno - Controladores adaptativos: el filtro adaptativo es un campo bien desarrollado que abarca cierto número de topologías básicas que aceptan no sólo cambios temporales en los datos de salida del filtro, sino que también el método por el que se generan estos resultados puede variar en el tiempo. El filtr evalúa continuamente la corrección de su actividad a tarvés de cierta métrica, siendo capaz de alterar su propio esquema de procesado para adecuarse mejor a los criterios de éxito. Son dos las formas en las cuales la adaptación se ha empleado para recoger el control de la glucemia: estimación de los parámetros del modelo y estimación simultánea del modelo yde sus parámetros. Ambos son variaciones sobre una ‘identificación de planta’, y ambos han sido integrados en un sistema que emplea el modelo ‘actual’ de planta para predecir los niveles de glucosa basándose en los valores presentes y pasados de inyecciones de insulina, y asignando un régimen de insulina para tratar con éste [9,25] - Controlador borroso, redes neuronales y sistemas expertos: el campo de la lógica borrosa y la teoría de sistemas borrosos se basan en la hipótesis de que algunas relaciones entrada-salida no son rígidas. Consideremos un proceso en el cual un cambio en el dato de entrada puede dar lugar a tres cambios de diferente magnitud en el dato de 12

salida: bajo, medio y alto. La lógica borrosa indicaría que la salida puede se runa mezcla de medio y bajo, por ejemplo. Frecuentemente, los sistemas biológicos son no lineales y su modelado matemático es complejo e incluso imposible. En cualquier caso, la lógica borrosa es de base empírica y libe de modelos, abriendo posibilidades para sistemas de control que se serían normalmente inviables para la automatización. Además la lógica borrosa es muy robusta y no requiere de entradas precisas y libres de ruido para generar salidas útiles. Finalmente, puede modificarse fácilmente y sobre ella pueden realizarse ajustes finos durante la operación [9]. Los sistemas expertos se basan en reglas proveídas por ‘expertos’ que tienen fácil acceso al conocimiento sobre el sistema. Este tipo de modelos se emplea frecuentemente como protocolo para la administración de insulina en el cuidado intensivo, por ejemplo. En este caso el médico aportaría las reglas, tales como ‘ si el nivel de glucosa se encuentra entre los valores X e Y, deben administrarse Z unidades de insulina. Una estrategia de este tipo puede implementarse en un marco de trabajo de lógica borrosa. Las ANNs evolucionaron a partir de la descripción fisiológica de la función de las neuronas y redes neuronales en animales. Actualmente, una ANN se emplea generalmente para obtener una relación no lineal entre entradas y salidas. Un ANN es previamente ‘entrenado’ para que ofrezca el mejor ajuste a los datos; este ‘entrenamiento’ consiste en dar datos de entrada y salida conocidos a la vez que se optimizan los parámetros en la ANN. La verificación se realiza empleando datos d entrada y salida que no fueron empleados durante el ‘entrenamiento’ [25]. Las ANNs abordan el problema de la gestión de la glucosa sanguínea sin tratar de describir explícitamente el modelo exacto del sistema glucosa-insulina. Esto es particularmente útil en aquellos casos en los que los pacientes sufren una enfermedad que complica la descripción del modelo normal, o en los casos en lo que existe una anormalidad que hace difícil la predicción si se emplea únicamente parámetros medidos y los datos de los sensores [36]. - Control predictivo basado en modelo (MPC): el MPC fue inicialmente desarrollada en la industria petroquímica, simultáneamente en Francia y Estados Unidos entre los años 1960 y 1970. Los retos principales eran procesos a gran escala y con limitaciones, procesos con muchos datos de entrada y muchos datos de salida obtenidos. En nuestro campo, se emplea un modelo para predecir el efecto de movimientos de control presente y futuro (tasas de infusión ntravenosa de insulina) en los datos de salida futuros (concentración de glucosa). Un optimizador encuentra el mejor conjunto de movimientos presentes y futuros para mantener los datos de salida en los valores deseados en el horizonte de predicción futura. El enfoque de MPC basado en la optimización permite que las restricciones sean satisfechas. Las estructuras MPc son ideales para evitar undershoots en el rechazo por comidas. Los ‘undershoots’ resultan de una sobreadministración de insulina cuando el controlador trata de minimizar las desviaciones predichas desde una referencia de glucosa plasmática basal. Una trayectoria dinámica, tal como una trayectoria de referencia decreciente en el rechazo de la hiperglucemia sirve para reducir este ‘undershoot’. Ya que la hipoglucemia es más peligrosa, deben emplearse trayectorias mas agresivas hacia la glucosa basal cuando se manifiestan niveles bajos de glucosa en la sangre. Enfoques alternativos a una trayectoria de referencia dinámica incluye el diseño de una función objetivo asimétrica o pesada por prioridades para castigar mas severamente los casos de hipoglucemia. Esto puede reducir la hipoglucemia que sigue

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una perturbación por comida en una simulación. Puede ser también necesario adaptar la trayectoria de referencia en base a la distintas condiciones que pueda presentar el paciente (i.e. ayuno o realización de ejercicio). En cualquier caso parece ser mas sencillo incorporar la variabilidad debida al paciente a a través de actualización de los parámetros antes que alterar la trayectoria de referencia. MPC se ha empleado en cierto número de aplicaciones de páncreas artificial [22, 34, 35 y 36]. Un modelo MPC de lazo cerrado basado en medidas subcutáneas para controlar el nivel de glucosa sanguínea ha sido desarrollado a lo largo del curso de ‘control predictivo’. La figura 4.6 muestra los resultados obtenidos cómo éstos señalan que el controlado funciona correctamente en su objetivo de mantener los niveles de glucosa dentro de las restricciones en presencia de comidas y perturbación del sensor.

u(t)[mU/min ]

100

u(t) Constraints

50

0 0

2

z(t) [mg/dL]

200

4

6

8

10

8

10

12 14 time (h)

16

18

20

22

24

16

18

20

22

24

z(t) Setpoint

150 100 50 0

2

4

6

12

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time (h) Figura 4.6: Entrada de insulina y salida de glucosa tras un procesado en presencia de ruido. El controlador aplica acciones aceptables de control u(t) para mantener el BG dentro de los límites de seguridad.

- Control continua-continua y control repetitivo: El control continua-continua se ha empleado tradicionalmente a ciertos procesos de ‘batch’ en la industria química. Los ciclos de 24 horas de las comidas, las medidas de concentración de la glucosa y la administración del bolus correcto de insulina con el objetivo de conseguir un perfil óptimo de glucosa en sangre puede observarse desde el mismo ángulo que ciertos procesos ‘batch’ tradicionales como la polimerización de emulsiones [33]. La adaptación de un controlador continua-continua emplea datos de pacientes recogidos durante un período predefinido que se emplea para actualizar los parámetros del paciente durante el siguiente período de control. Este tipo de técnicas fue empleado en una prueba clínica limitada en la cual Zisser et al [37] demostraron la aplicabilidad del control continua-continua en la gestión de la administración de insulina para la gestión de comidas. Control Robusto (Control Avanzado): No hay modelo que describa perfectamente el comportamiento de un sistema, por lo que es importante diseñar controladores que puedan tolerar un cierto grado de incertidumbre (error en el modelo)y que sigan siendo estables y satisfaciendo las características deseadas del comportamiento del sistema. En los ‘80 y los ‘90, rigurosas técnicas se desarrollaron para considerar explícitamente el efecto de la incertidumbre en los modelos de los sistemas multivariable y considerar el impacto de la incertidumbre sobre la estabilidad y el comportamiento de los sistemas de retroalimentación. Estos métodos incluyen técnicas modernas de control tales como:

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H∞, H2 / H∞ control, y la µ-síntesis. El control H∞ es adecuado para la regulación de glucosa, debido a la posibilidad de ajustar el controlador para garantizar la robustez frente a la incertidumbre, mientras que matemáticamente garantice un cierto grado de comportamiento. En este caso, es importante para el control en bucle cerrado tolerar la variabilidad y la incertidumbre dinámica de los pacientes, a la vez que rechazar rápidamente la perturbación de la comida y alcanzar la referencia constante de la glucosa [38]. - Sistemas telemáticos de control (Telemedicina) La ventaja de utilizar los sistemas de telemedicina que utilizan plataformas normalizadas de comunicación para la transmisión de datos entre pacientes y médicos para los pacientes diabéticos ha sido ampliamente reconocida. Sistemas de telemedicina no sólo ofrecen a los pacientes un nuevo método de autogestión de los datos de medidas y auto-gestión de la información, sino que también reducen la carga de trabajo de los médicos en el cuidado y la monitorización de los pacientes porque pueden obtener fácilmente los datos históricos de los mismos. La mayoría de las investigaciones actuales en curso de telemedicina para la diabetes usa módems, líneas telefónicas [39] o conexión a Internet [40,41] para transmitir los datos de los pacientes a su proveedor de servicios sanitarios o al hospital. Niveles de glucosa en sangre y presión arterial son las medidas más comunes para los sistemas de telemedicina para los pacientes diabéticos. CAPÍTULO CINCO: TRATAMIENTOS ALTERNATIVOS Nuevos tipos de insulina y nuevos sistemas de la administración pueden facilitar la terapia y también ofrecen beneficios adicionales como flexibilidad en el estilo de vida y la mejora del control de la glucemia. Inhaladores de insulina, dispositivos de administración de la insulina de acción rápida. El rociado de insulina se inhala en la boca. La insulina pasa rápidamente al el torrente sanguíneo. Los científicos han demostrado cierto grado de éxito de la insulina inhalada en el control de los niveles de glucosa en sangre. La insulina inhalada no reemplaza a la insulina de acción prolongada. Píldoras de insulina son otra forma de administrar insulina en las células del cuerpo por vía oral. La píldora de insulina es un polímero que se utiliza como una píldora recubierta que permite llevar la insulina al el torrente sanguíneo sin ser destruidas por el aparato digestivo. Otra forma es la administración transdérmica; los científicos han estado trabajando en parches utilizando corrientes eléctricas, ondas de ultrasonido y productos químicos para transportar la insulina a través de la piel. - Bioartificiales de páncreas y biohíbridos En un intento por imitar la función del órgano natural, los investigadores han estado tratando de desarrollar dispositivos que contienen células o grupos de células dentro de una membrana sintética biocompatible y semipermeable que separa el tejido extraño del sistema inmune del receptor, aún así permitiendo la difusión hacia el exterior de las hormonas necesarias. Idealmente, esta membrana permite el acceso de las células a los nutrientes, al oxígeno y los agentes estimulantes. Generalmente, estos dispositivos se clasifican en: intravasculares y extravasculares. Los dispositivos intravasculares se implantan como una derivación de la arteria a la vena. Los dispositivos extravasculares se pueden dividir en dos tipos principales: macrocápsulas y microcápsulas que luego se implantarán en la cavidad peritoneal o en el tejido subcutáneo.

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- El trasplante de las células pancreáticas Para ayudar al páncreas en la liberación de glucosa, un nuevo tratamiento para la diabetes se encuentra actualmente en ensayos clínicos. Este nuevo trasplante de células del páncreas “Técnica de Edmonton” es para las personas con diabetes Tipo1. El proceso utiliza células de los páncreas de dos donantes o más. Las células se trasplantan a una persona con diabetes y a continuación, se le administran medicamentos especiales para prevenir el rechazo de las nuevas células. - Terapia de células madre y la ingeniería de tejidos El objetivo principal de la ingeniería de tejidos en el tratamiento de la diabetes es producir células pancreáticas endocrinas (células beta) que proporcionan mejores resultados que las terapias tradicionales. Se han realizado muchos esfuerzos de investigación en diferentes técnicas de terapia de células madre para curar la diabetes. Algunos de estos enfoques incluyen el uso de las células madre para restaurar las células no funciónales en el páncreas nativo, así como la utilización de las células madre para proporcionar una fuente inagotable de células para trasplantar. El enfoque de la investigación se ha dividido en las terapias de células madre embrionarias (ESC), de células madre procedentes de la médula ósea y de células madre adultas (ASC). - Nanomedicina Otro aspecto novedoso que se presenta es la aplicación de la escala nanométrica y las tecnologías MEMS. La aplicación de las tecnologías de nanoescala en el uso médico se denomina “Nanomedicina”, los enfoques de la nanomedicina van desde el uso médico de los nanomateriales, a nanobiosensores y las posibles futuras aplicaciones de la nanotecnología molecular [49,52]. La nanomedicina tiene su papel en la curación de la enfermedad, ya sea por la mejora del rendimiento de los dispositivos empleando la escala nanométrica para hacer los sistemas de control más precisos y menos invasivas y de más sencilla utilización, o mediante la apertura de nuevos campos de investigación y las aplicaciones que no son posibles sin la nanotecnología: células artificiales, bombas y nanosensores y otras técnicas de administración de fármacos. Una forma de caracterizar por la nanotecnología es: herramientas, materiales, dispositivos, y materiales inteligentes y máquinas [49]. Las aplicaciones de la nanomedicina que se espera sean interesantes en tratamientos de la diabetes son: la administración de fármacos; en capsulas y la administración funcional, y materiales implantables tales como sensores y dispositivos médicos implantables. Más detalles sobre estas aplicaciones se recogen en la memoria íntegra del trabajo. CAPÍTULO SEIS: LA DIABETES EN PALESTINA En este capítulo, el proyecto está tomando otro enfoque diferente en el tratamiento de la diabetes; aquí se considera un caso real de estudio con pacientes diabéticos, en el que las herramientas tradicionales y de terapia avanzada anteriormente mencionadas podrían no ser suficientes, si acaso aplicables. Un estudio de campo sobre la situación de la diabetes en la sociedad palestina se llevó a cabo durante el mes de agosto de 2008. El objetivo del estudio fue explorar las condiciones de los pacientes diabéticos en Palestina, los problemas y las opciones que tienen, junto con las posibles mejoras que pueden hacerse en relación con el tratamiento y la prevención de la diabetes y sus complicaciones. Se han recogido datos sobre el terreno - de pacientes y médicos [54], documentos oficiales [53], y otras partes interesadas [56]. Durante el estudio se han realizado visitas clínicas, entrevistas personales con el médico y el personal administrativo y pacientes sus familias, así como una reciente revisión de los registros

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oficiales ofrecidas por los agentes de salud – el Ministerio de Salud, organizaciones no gubernamentales internacionales, organizaciones nacionales y hospitales. Al final del estudio, se ha realizado el análisis de los datos y la evaluación de la situación, para extraer la realidad existente y tratar de proporcionar las soluciones adecuadas. Dependiendo de las conclusiones obtenidas, se generan estrategias de control tecnológico para la gestión de la enfermedad entre un importante sector de la población - jóvenes y los niños - situado en regiones desfavorecidas (campos de refugiados) con el objetivo final de construir un sistema de telemedicina que satisfaga las necesidades de los pacientes y se adapte a los recursos disponibles, con la esperanza de aumentar la concienciación y educación sobre la enfermedad y mejorar la situación general de la población en el futuro. Los centros de población palestina combinan varias características negativas en lo que respecta a la atención sanitaria. Los enemigos típicos de una población asolada por la guerra, tales como la malnutrición y las enfermedades infecciosas, co-existen con enfermedades no contagiosas como la obesidad y la diabetes – favorecidas por un estilo de vida urbano y la pérdida de la forma tradicional de vida. Además, la población permanece en un estado prolongado de estrés psicológico debido a la incertidumbre política, los bombardeos cotidianos y la violencia militar. Los servicios de salud a las personas con estatuto de refugiado son proporcionados por las Naciones Unidas, a través la rama de Obras Públicas y Atención a los Refugiados de Palestina en Oriente Próximo (OOPS); el Ministerio de Salud palestino proporciona servicios de atención médica a los habitantes originales. Una parte importante de la población (100000 personas, según algunas estimaciones) no posee documentos para probar su identidad [55]. La mayoría de estas personas no está cubierta por servicios médicos o seguros. Estas personas son atendidas por organizaciones no gubernamentales, tales como la Unión de Comités Palestinos de Asistencia Médica (UPMRC). Estas organizaciones poseen clínicas ambulatorias para atender a personas con esta enfermedad, clínicas que son relativamente baratas o gratuitas. Según el Ministerio de Salud, la tasa de prevalencia de diabetes en Palestina se estima en torno 9%. La diferencia entre el número estimado de afectados y los casos bajo supervisión refleja un registro parcial, y una colaboración insuficiente e imperfecta entre los de salud en el sector de la atención a la diabetes. Cerca del 6,3% de los nuevos diagnósticos de diabetes se realizaron sobre menores de 35 años, el 41% eran de edades comprendidas entre los 35-54 años, el 28,2% tenía una edad de entre 55-64 años y el 24,4% eran mayores de 65 años o de edad superior a esta. En cuanto a los tipos de diabetes entre la población palestina, el 93% de los casos registrados eran de tipo 2 y el 6,4% tipo 1. La prevalencia global de la diabetes entre las mujeres embarazadas (diabetes gestacional) se calcula en un 0,2% y alrededor del 0,4% de casos debidos son a una alteración de la regulación de glucosa. - Análisis de datos y evaluación de la situación Después de estudiar y evaluar toda esta información, es evidente que una nueva estrategia debe desarrollarse para tratar el creciente número de casos de diabetes mellitus en Palestina. Los datos demuestran que la diabetes tipo 2 es el principal problema dentro de la población palestina. La mayoría de los casos de diabetes en Palestina es de tipo 2, siendo esta la principal causa de desarrollo de la DM tipo 1 dentro de la población palestina. Es evidente que la estrategia de control a seguir debería ser diferente de las herramientas de control y tecnologías de tratamiento

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anteriormente estudiadas en la primera parte del proyecto. La justificación de esta diferencia puede expresarse como sigue: la mayoría de las tecnologías desarrolladas para el tratamiento de la diabetes, tratan la diabetes como un problema de control del sistema glucosa-insulina; por lo tanto, las nuevas tecnologías están orientadas hacia las terapias de insulina (por ejemplo, sistemas automáticos de administración, la nueva insulina por via oral, la insulina, células artificiales portadoras de insulina, etc), que consideran la diabetes insulino-dependiente (diabetes mellitus tipo 1) como el principal problema. DM tipo 1 es el principal problema, pero no en Palestina.Si lo es, sin embargo,en la mayoría de los países desarrollados, que tienen más capacidad para aplicar tecnologías nuevas y avanzadas en el tratamiento de la DM. - Estrategia de Control Después de haber definido el problema, debe plantearse una estrategia de control con el fin de reducir el número total de pacientes diabéticos en la sociedad Palestina y mantenga en el mínimo nivel posible a la población afectada. La principal variable a controlar es el número de pacientes con diabetes tipo 2, que afectará también al número de pacientes de diabetes tipo 1, tal y como se ha visto antes. Para hacer la idea más clara desde el punto de vista del control, se puede realizar una propuesta de representación matemática de las tasas de desarrollo de la diabetes para describir la dinámica de cambio en el número de pacientes diabéticos de tipo 1. La tasa de prevalencia de pacientes de diabetes tipo 1, dD1 , puede expresarse como dt

sigue (referirse al documento íntegro del trabajo para mas detalles): dD1 = I D1 − M D1 + I dD1 dt

(1)

Para la diabetes tipo 2, la tasa de prevalencia dD2 verificaría: dt

dD2 = I D 2 − I D1 − M D 2 dt

(2)

Se puede observar que el número de pacientes de diabetes tipo 2, ID2, es la variable más importante en las ecuaciones (1) y (2). Por lo tanto, el control de ID2 y su minimización tendrán 2 efectos principales: la disminución del número total de pacientes de tipo 2, y también, la reducción de la tasa de transferencia de pacientes del tipo 2 al tipo 1 a lo largo de la vida del paciente. El sistema es controlable y la aplicación de una estrategia adecuada de control sería capaz de llevarlo a un valor objetivo final "mantener el número total de pacientes diabéticos lo más cerca posible a la referencia de entrada, referencia que debe estar en un nivel mínimo, razonable y proporcional a la población total (el nivel actual de la diabetes se encuentra alrededor del 10%, nivel que es alto, y debe ser estrictamente controlado). Para controlar el aumento de las tasas de diabetes tipo 2 en la población palestina, se va a seguir una estrategia de control con retroalimentación. Esto quiere decir que el esquema de control a desarrollar y poner en práctica serán evaluadas de forma continua, utilizando una metodología de evaluación continua del rendimiento, tales como cuestionarios y encuestas entre los pacientes y sus agentes de salud oficiales (médicos, nutricionistas, educadores, etc) e extraoficiales (familiares y personas responsables) para estudiar la eficacia del sistema y su viabilidad para mejorar la situación del 18

paciente. La modificación y actualización de la estrategia de control debe realizarse en función de la retroalimentación de información. - Trabajo futuro Como trabajo futuro, se implementará la estrategia de control desarrollada por medio del diseño y la aplicación de una plataforma de formación a distancia para pacientes de diabetes tipo 2 y sus agentes de atención sanitaria, con el objetivo de construir un sistema de telemedicina para pacientes de diabetes en campos de refugiados en Palestina. Tecnologías alternativas a telemedicina serían más aplicables en este tipo de regiones con escasos recursos. Algunos ejemplos serían: la organización de conferencias y reuniones periódicas con el equipo de trabajo, el uso de medios de comunicación como documentales o programas de radio para aumentar el conocimiento entre la población. Sin embargo, otros factores en la región limitan el empleo de estas opciones. Es posible entender la situación en base a los mapas que se muestran en la Figura 6.7. Se puede apreciar claramente cómo los refugiados están distribuidos al azar en unos 27 campos de los territorios palestinos. Algunos campos están situados junto a las grandes ciudades y otros están situados en zonas rurales. El total de la población en los campos es aproximadamente de un millón de personas. Además, estos campos están distribuidos entre las dos partes de Palestina: Cisjordania y la Franja de Gaza, que están totalmente separados, sin conexión física entre ellos a causa del asedio israelí. El sistema de tele medicina se llevará a cabo en lugares donde existe fácil acceso a la población infantil y juvenil, por lo tanto, la propuesta de lugares dentro del propio campo de refugiados podría ser la escuela - en el campo o la en zona más cercana - y la centro médico local. El plan de desarrollo futuro del proyecto se puede resumir en la figura 6.8. La estrategia de desarrollo requiere de dos líneas de trabajo paralelas. Una de ellas debe reflejar la información necesaria para la plataforma de telemedicina. En la otra línea deben recogerse los aspectos técnicos requeridos para aplicar el sistema.

Figura 6.7: Mapa de Palestina, del Google earth

Figura 6.8: desarrollo de la estrategia de control

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Contenidos de la plataforma: Cualquier sistema que deba emplearse para tratar con los pacientes diabéticos en esas zonas del mundo debe tener en cuenta los limitados recursos disponibles y el pobre conocimiento sobre la gestión y la prevención de enfermedades. Por lo tanto, sería recomendable que el sistema tuviera dos características principales: que se base en soluciones de bajo coste y que estén orientados a la formación personal, todo con el objetivo de aumentar el nivel de conciencia sobre la enfermedad y sus complicaciones, el papel de una dieta saludable y la actividad física en el control de diabetes, y la importancia de modificar el estilo de vida sedentario, común en de refugiados de los campos. El conjunto de contenido - la acción que se espera por parte de la plataforma - puede investigarse por grupo de trabajo multidisciplinar compuesto por expertos de diferentes campos del control de la diabetes: médicos, endocrinólogos, ingenieros biomédicos, educadores de salud, nutricionistas, psicólogos y otros especialistas. La tarea del equipo será la determinación las necesidades de pacientes y cuidadores en dicha zona: deben realizar un estudio de las necesidades y, en función de ellas decidir las acciones a realizar con vistas a mejorar la situación bien en lo referente a la prevención de la aparición de nuevos casos o en lo referente a gestión pacientes enfermos. Aspectos técnicos: la construcción de un sistema de telemedicina para la asistencia sanitaria en esta situación es un reto, pues en esas zonas es difícil acceder a la infraestructura de comunicaciones, que puede ser muy débil y simple, si existe en absoluto. En consecuencia, el sistema debe emplear estos servicios, y especificar que requisitos técnicos pueden ser factibles en este ámbito de trabajo. Este punto podría ser tratado por otro grupo de trabajo, centrado en los aspectos técnicos del proyecto. Dependiendo de la naturaleza del campo de refugiados, los medios de comunicación viables serán las redes telefónicas tradicionales - disponible en casi todas las casas o en la calle - como una primera opción, y una conexión a Internet de baja velocidad como segunda opción, pero con menor disponibilidad. En lo referente al uso de redes telefónicas, pueden realizarse llamadas periódicas a los pacientes diabéticos o sus cuidadores (miembros de la familia, enfermeras, etc), para comprobar que no existen cambios en las condiciones del paciente, dar nuevas recomendaciones, organizar visitas al punto de atención - situado en el centro médico o la escuela - o informar sobre próximas actividades acerca de la enfermedad. Además, los pacientes y sus cuidadores podrían realizar llamadas gratuitas o de bajo coste al centro de atención, para informar sobre cualquier cambio, pedir información o ayuda. Otra posible aplicación sería el envío de mensajes al teléfono móvil del paciente para dar o pedir información. Una vez determinado el contenido de la plataforma y los aspectos técnicos del sistema, la estrategia de control generada será implementada en el bucle de control con retroalimentación discutido antes (figura 6.9). Todo el sistema se pondrá en acción con la esperanza de lograr ciertos objetivos predefinidos en lo referente al control y la disminución de la prevalencia de la enfermedad de la diabetes en la sociedad Palestina.

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Figura 6.9: Plan de trabajo futuro, el bucle de control con retroalimentación

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