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Uso terapèutico del cannabis: Farmacología bàsica Farmacocinética del cannabis y los cannabinoides Absorción Distribución Metabolización Eliminación Sistema cannabinoide Receptores cannabinoides Distribución de los receptores CB1 Cannabinoides endógenos Anandamida y otras etanolamidas 2-araquidonil-glicerol Éter de 2-araquinodil-gliceril o éter de noladina Síntesis y degradación de los cannabinoides endógenos Funciones del sistema cannabinoide Investigaciones recientes Neuroprotección Circulación Proliferación celular Aparato digestivo Formación ósea Exejercio Cannabinoides sintéticos Efectos farmacológicos del cannabis y los cannabinoides Efectos sobre els sistema nervioso central Efectos neuropsiquiátricos Efecto sobre la memoria Efecto sobre la actividad motora Efecto sobre el apetito Efectos sobre la temperatura Efecto antiemético Efecto analgésico Efecto anticonvulsivante Efecto neuroprotector Efectos sobre los mecanismos de recompensa Efectos cardiovasculares Efectos sobre la inmunidad Efectos sobre el sistema respiratorio Efectos sobre el aparato gastrointestinal Efectos sobre el ojo Efectos sobre el sistema reproductor y endocrino Efecto sobre la proliferación celular Interacciones entre cannabinoides Conclusiones Bibliografía

Farmacocinética del cannabis y los cannabinoides Absorción La cantidad de THC que se absorbe y la velocidad de la absorción depende de la vía de administración. Por inhalación de humo (en cigarrillos, pipas de agua o

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vaporizadores), la absorción es rápida y la cantidad absorbida depende de la forma cómo se fume; puede variar entre un 10 y un 50% esgún la profundidad de las inspiraciones y retención de humo en los pulmones (un 30% del THC se pierde durante la combustión y entre un 10 y un 20% queda en la colilla, en el humo no inhalado o se metaboliza en el pulmón). El CBD y el CBN tienen una biodisponibilidad por vía inhalada del 40%. Los efectos se inician en pocos segundos y son completos antes de media hora [1].Por vía oral, la absorción del THC es lenta, irregular y variable entre los individuos. Su biodisponibilidad puede variar entre un 5 y un 10%, debido a que es destruido parcialmente por el jugo gástrico y a que es sometido a metabolización hepática de primer paso; los efectos se inician entre ½ y 2 h después de su ingesta y duran de 2 a 6 h. Las concentraciones plasmáticas de THC que se alcanzan después de la administración por vía oral se pueden modificar con la presencia de alimentos, sobre todo los lípidos,

que

aumentan

su

absorción

hasta

un

90-95%

(no

obstante,

la

biodisponibilidad permanece baja, entre un 10 y un 20% por la metabolización hepática de primer paso)[2], [3]. El THC es liposoluble y por vía intravenosa debe administrarse disuelto en alcohol en una solución salina. Por este motivo la vía intravenosa se reserva habitualmente para la investigación. Actualmente se están desarrollando derivados sintéticos hidrosolubles para favorecer la administración por esta vía y en aerosol [4].La administración en aerosol aseguraría una absorción rápida y completa, y evitaría los efectos perjudiciales del humo. El THC administrado por esta vía mediante un inhalador a dosis fijas ha mostrado efectos similares al THC administrado por vía intravenosa en ratas (hipomobilidad, antinocicepción, catalepsia e hipotermia) [5].En un estudio de farmacocinética en voluntarios sanos, el dronabinol administrado por vía inhalada con un nebulizador en una suspensión de propilenglicol, etanol y agua se absorbió rápidamente llegando a concentraciones plasmáticas máximas a las 0,3-0,5 horas comparado con 0,75 a 2 de la vía oral. El tratamiento fue bien tolerado. El efecto adverso más frecuente fue la tos [6].Recientemente la Food and Drug Administration (FDA) ha aprobado otro estudio en voluntarios sanos, financiado por el Center for Medicinal Cannabis Research (CMCR) de la Universidad de California en el que está previsto comparar

los

efectos

subjetivos

y

la

farmacocinética

(concentraciones

de

cannabinoide en sangre, y de monóxido de carbono en el aire exhalado) del cannabis fumado con el inhalado con vaporizador (Volcano ®) [7]. En un estudio previo, la inhalación de cannabis con el vaporizador Volcano mostró una proporción de sustancias tóxicas inferior al humo del cannabis fumado [8]. Por vía rectal se ha administrado en forma de hemosuccinato de THC. El hemisuccinato

se

hidroliza

gradualmente

a

THC

y

permite

intervalos

de

administración de 24 h [9].Tiene una biodisponibilidad aproximada del 13,5% en monos [3]. Se ha sugerido que sería una vía de administración adecuada para pacientes con náuseas y vómitos secundarios al tratamiento citostático, pero por el momento, no hay ensayos clínicos que lo confirmen. No obstante, la compañía ElSohly laboratories del Reino Unido que fabrica este producto anunció en su congreso de la International Association for Cannabis as Medicine que iniciarían estudios de Fase II en varias indicaciones [10].Aunque los parches de cannabis y THC de administración transdérmica han sido patentados por General Hydroponics, [11],no se dispone actualmente de estudios de farmacocinética y tampoco hay ensayos clínicos que evalúen su eficacia. Otros cannabinoides como el CBD también tienen que administrarse por esta vía en modelos animales. Las concentraciones plasmáticas alcanzadas después de la administración transdérmica de 6 mg de CBD

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fueron de un 23% y un 43% a las 12 y 72 h, respectivamente [12]. Por vía sublingual se ha administrado en forma de espray y de comprimidos de extractos estandarizados de cannabis [13], [14].

Distribución El THC se une en un 95-99% a proteínas plasmáticas. Un 70% es captado desde el plasma por los tejidos y el resto es metabolizado. La concentración plasmática de THC aumenta rápidamente después de la administración de cannabis por vía inhalada y también desaparece rápidamente del plasma a las 3-4 h.[15] Hay poca relación

entre

las

concentraciones

plasmáticas

de

THC

y

sus

efectos

neuropsicológicos, debido al patrón farmacocinético multicompartimental, con una fase de distribución y caída rápida de las concentraciones plasmáticas [3]. Cuando llega a la circulación sistémica, el THC se distribuye rápidamente por el organismo, primero a los tejidos más irrigados (cerebro, riñón, estómago, pulmones, hígado, corazón, bazo, etc.) y posteriormente se acumula en el tejido adiposo. El THC acumulado en el tejido adiposo se va liberando lentamente a la sangre, de forma que su eliminación completa puede necesitar 30 días, y pasa en parte al sistema nervioso central. Se ha dicho que este patrón farmacocinético explicaría la ausencia de síndrome de abstinencia [16].

Metabolización Los cannabinoides son metabolizados en gran parte al hígado por hidroxilación y oxidación microsomal por el citocromo P450 (sobre todo por la subunidad CYP2C9). Otros tejidos como el intestino y el pulmón también participan en menor grado en la metabolización de los cannabinoides [3].Se han identificado más de cien metabolitos del THC, algunos de ellos activos como el 11-hidroxi-THC (11-OH-THC) con una semivida de eliminación plasmática (t1/2) de 15 a 18 h. El retraso en la aparición de los efectos psicológicos y cardiovasculares (taquicardia) respecto a la elevación de las concentraciones plasmáticas de THC se ha atribuido a la aparición más tardía del 11-OH-THC en sangre (entre ½ hora y dos horas después de la administración por vía inhalada o oral, respectivamente) [3].Con la administración por vía oral se alcanzan concentraciones superiores de este metabolito, el cual se ha relacionado con el high (es decir, la sensación de estar bajo los efectos más o menos euforizantes del producto) secundario a la administración de THC por esta vía [15]. El 11-OH-THC puede sufrir varias modificaciones, siendo la más importante

la

oxidación

a

11-nor-9-carboxy-THC

(THC-COOH)

y

posterior

glucoronidoconjugación [3].El propio THC y algunos metabolitos activos son sometidos a recirculación enterohepática, y ello contribuye a alargar la duración de su efecto [16], [17]. El CBD, el CBN y el THC se metabolizan de forma similar. El CBD es un inhibidor de la subunidad CYP2C9 del citocromo P450. No obstante, también puede inducir otras subunidades de esta enzima cuando se administra durante largos períodos de tiempo [3].

Eliminación La mayoría de estudios sugieren que la t½ del THC es de 56 h en consumidores ocasionales y de 28 h en consumidores crónicos [17]. No obstante, en un estudio se registró una t½ en fumadores crónicos de 3 a 5 días [15].No

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queda clara la existencia de diferencias farmacocinéticas entre el uso ocasional y crónico de cannabis. Cuanto menos, es un tema controvertido [18]. Los metabolitos activos (11-OH-THC) e inactivos (THC-COOH) son eliminados por la orina (12%) y por las heces (68%). El THC-COOH es el metabolito urinario predominante; un 50% del mismo se excreta el primer día de la administración. El THC es reabsorbido al riñón y casi no se detecta en orina. El THC también aparece en otros líquidos biológicos como el sudor, la saliva y el cabello. La t½ del 11-OH-THC es de 12 a 36 h y la de THC-COOH de 25 a 55 h [3]. Los cannabinoides atraviesan la placenta y se excretan por la leche materna durante la lactancia. En estudios en animales gestantes se ha observado que el feto presenta unas concentraciones plasmáticas de aproximadamente un 10% de las maternas [19].La administración crónica de THC se acumula en el tejido mamario alcanzando concentraciones en leche de hasta ocho veces superiores a las plasmáticas (un lactante de una madre con un consumo de dos cigarrillos diarios de marihuana ingeriría aproximadamente de un 0,01 a un 0,1 mg de THC al día) [20]. Los cannabinoides comercializados actualmente presentan algunas diferencias farmacocinéticas respecto al cannabis administrado por vía oral. El dronabinol disuelto en aceite de sésamo tiene una biodisponibilidad de un 10-20%, su acción empieza entre media hora y una hora después de tomarlo, y el efecto dura entre 4 y 6 h [21]. La nabilona se absorbe bien por vía oral y es metabolizada a varios metabolitos, algunos de ellos activos. Su principal vía de eliminación (65%) es por las heces. La t1/2 es de 2 h, y la de sus metabolitos de 35 h [22].

Sistema cannabinoide Receptores cannabinoides En los años ochenta se empezó a trabajar experimentalmente con derivados cannabinoides marcados con isotopos radioactivos, de forma que se pudieron establecer mapas de sus receptores. En 1990 se describió por primera vez la estructura molecular del receptor CB1 [23] (véase la figura 1) que se encuentra principalmente en el sistema nervioso central (SNC). En 1993 se describió la estructura del receptor CB2 [24] (véase la figura 1), el cual se encuentra sobre todo en el bazo y las células inmunitarias, y no se encuentra en el tejido neuronal del SNC. No obstante, se han aislado receptores CB2 en la microglia de rata [25] Se ha observado que tendría un papel en el efecto inmunomodulador de los cannabinoides. No se puede descartar la existencia de otros tipos de receptores cannabinoides dado que no todos los efectos de los cannabinoides se pueden explicar por la unión a los receptores CB1 y CB2. [26]

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Figura 1. Estructura de los receptores cannabinoides. Los receptores cannabinoides son receptores transmembrana de siete segmentos acoplados a la proteina G

Distribución de los receptores CB1 El receptor CB1 se encuentra principalmente en el sistema nervioso central en regiones implicadas en funciones cognitivas, memoria, ansiedad, dolor, percepción visceral, coordinación motora y funciones endocrinas. También se han encontrado receptores cannabinoides CB1 en el sistema nervioso periférico, retina, testículos, corazón, intestino delgado, próstata, vegija urinaria, útero, esperma, amígdalas, timo, bazo y médula ósea, pero se desconoce cuáles son sus funciones precisas en la mayoría de estos tejidos y órganos [27]. En el SNC, el receptor CB1 se encuentra en concentraciones elevadas en los ganglios basales, el cerebelo, el hipocampo y el hipotálamo (el área preóptica, el hipotálamo lateral y los núcleos paraventricular y ventromendial). La corteza cerebral y la médula espinal tienen una densidad moderada de receptores y en el tronco cerebral la densidad es mínima [15] La concentració de receptors CB1 en l'organisme és molt superior a la d'altres receptors noradrenèrgics, dopaminèrgics o opiacis. Tanmateix, el mapa dels receptors CB1 no s'assembla a la d'altres receptors i és molt semblant d'una espècie a una altra, fet que suggereix que la seva funció fisiològica s'ha conservat durant l'evolució. Los receptores CB1 aparecen muy precozmente en el cerebro de la rata. Su distribución varía con el tiempo durante el período de maduración. Los receptores CB1 se han relacionado con la proliferación y migración celular, la elongación axonal y la sinpatogénesis durante el desarrollo embrionario.[28] En determinadas situaciones fisiológicas, como por ejempolo el estrés, [29] o durante el ciclo ovárico, [30] se puede producir una modificación pasajera del número de receptores cannabinoides. La tolerancia a algunos efectos de los cannabinoides que aparece con la exposición crónica también se ha atribuido a un fenómeno de desensibilización y disminución del número de receptores. [31] (véase el apartado Tolerancia y dependencia)

Cannabinoides endógenos 17/02/2013 20:19

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Se han identificado tres familias de lípidos endógenos que se unen con más o menos afinidad a los receptores CB1 y CB2 y producen los mismos efectos que el THC

en

modelos

de

experimentación

animal

(antinocicepción,

inmovilidad,

reducción de la actividad espontánea e hipotermia). Estas sustancias son los cannabinoides endógenos o endocannabinoides: a) La anandamida es un derivado del ácido araquidónico y es la etanolamida de ácidos grasos poliinsaturados más conocida [32] b) El 2-araquidonil-glicerol (2-ARA-G) es, hoy por hoy, el único endocannabinoide del grupo de los esteres del ácido araquidónico. [33] c) El éter de 2-araquidonil-gliceril o noladina es un tercer tipo de endocannabinoide que ha sido identificado recientemente. [34]

Anandamida y otras etanolamidas En 1992 se descubrió la anandamida (araquidoniletanolamina).[32] La palabra anandamida proviene del sánscrito y quiere decir felicidad o bienestar. La anandamida, estructuralmente diferente del THC, está formada por un ácido araquidónico unido por un enlace amida a la etanolamida (véase la figura 2). Comparada con el THC, tiene una afinidad moderada para el receptor CB1. Se degrada rápidamente por las amidasas y comparte la mayoría de los efectos del THC.[35] Tiene una duración de acción corta. La anandamida se ha aislado tanto en el SNC como en los tejidos periféricos de ratas y seres humanos. En el SNC hay concentraciones elevadas de anandamida en el hipocampo, el núcleo estriado y el cerebelo. La densidad de receptores CB1 también es elevada en estas áreas y ello hace pensar en un posible papel fisiológico de los cannabinoides endógenos en las funciones cerebrales controladas por las mismas, como las funciones motoras, cognitivas, del humor y la memoria. [27] En el tálamo, aunque la densidad de los receptores CB1 es baja, también se han detectado concentraciones elevadas de anandamida. En tejidos periféricos se ha aislado en el bazo, corazón y pulmones, plasma y líquido cefalorraquídeo.[15], [36]

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Figura 2. Estructura molecular del THC y los diferentes derivados cannabinoides. La

homo-&gamma-linoleiletanolamida

y

la

docosatetraeniletanolamida

son

etanolamidas aisladas posteriormente que también se unen a los receptores cannabinoides y tienen actividad cannabinomimética.[37] La palmitoiletanolamida ha mostrado efecto inmunomodulador y neuroprotector in vitro. [38] No se une al receptor CB1 y no está claro si lo hace al CB2. Se ha sugerido que podría actuar sobre otros receptores cannabinoides no identificados aún.[26] Otras amidas con estructuras similares son la linoleiletanolamida y la oleamida. Esta última ha sido aislada en el SNC de animales y seres humanos, y se ha relacionado con mecanismos de inducción del sueño.[39]

2-araquidonil-glicerol En 1995 se caracterizó un segundo endocannabinoide, el 2-araquinodil-glicerol (2-ARA-G) estructuralmente relacionado con la anandamida y con estructura de prostaglandina.[33] Es mucho más abundante que la anandamida, pero se desconoce la relevancia biológica de este hecho.[40] Se encuentra sobre todo en el SNC y el intestino. En el SNC hay concentraciones elevadas en el tronco cerebral, el núcleo estriado y el hipocampo, y concentraciones más bajas en la corteza cerebral y el cerebelo.[41] Se han identificado varias funciones, como por ejemplo que participa en la regulación de la sensación de apetito y de la temperatura corporal.[42] En los mismos tejidos en los que se ha aislado 2-ARA-G (sobre todo intestino y cerebro) se han encontrado 2-linoleilglicerol y palmitoilglicerol. Aunque estos compuestos no se unen al receptor cannabinoide, se ha sugerido que podrían inhibir la actividad de las amidasas y potenciar el efecto del 2-ARA-G por un

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mecanismo que se ha llamado efecto de retorno.[42] La oleiletanolamida es un análogo endógeno de la anandamida que no activa a los receptores cannabinoides. Aunque se desconoce su función biológica exacta, se sabe que su síntesis disminuye en el intestino delgado de ratas privadas de comida y produce una disminución de la ingesta cuando se administra periféricamente. [43]

Éter de 2-araquinodil-gliceril o éter de noladina Recientemente se ha identificado un tercer tipo de endocannabinoide, el éter de 2-araquidonil-gliceril,

también

llamado

éter

de

noladina.[34]

Este

endocannabinoide se une a los receptores CB1 y CB2 y ha mostrado efectos sedante, hipotérmico, analgésico e inhibidor de la motilidad intestinal en animales de experimentación.[44]

Síntesis y degradación de los cannabinoides endógenos Los endocannabinoides se sintetizan a partir de precursores fosfolípídicos de las membranas de las neuronas y otras células. Se liberan al espacio intersináptico por un

mecanismo

de

difusión

a

favor

de

gradiente,

activan

los

receptores

cannabinoides de las células vecinas y se inactivan rápidamente por transporte específico e hidrólisis enzimática. La amida hidrolasa de ácidos grasos (fatty acid amide hydrolase, FAAH).[45], [46], [47] degrada tanto la anandamida como el 2-ARA-G. Su distribución en el cerebro es similar a la del receptor CB1. El hecho de que los endocannabinoides se sinteticen por hidrólisis de un fosfolípido cerca de su lugar de acción y que se degraden rápidamente, ha sugerido que podrían actuar como intermediarios metabólicos moduladores de varias actividades biológicas, como las prostaglandinas o el factor activador de las plaquetas.[48] Los avances recientes en el conocimiento de la bioquímica y la farmacología del sistema cannabinoide incluyen el desarrollo de nuevos fármacos como los inhibidores del transportador de la anandamida y de la FAAH, los cuales actúan potenciando los efectos de los cannabinoides endógenos.[27], [49] Se han sintetizado varios compuestos más o menos potentes y selectivos que pueden inhibir in vitro e _in vivo_el transportador de anandamida. El primero fue el AM 404 [50] y más recientemente se ha sintetizado uno más potente y selectivo, el UCM 707.[51] Otros inhibidores del transportador son el VDM11, SKM4451 y el N-(3-piridil) araquidonamida [52] Los inhibidores de la FAAH más utilizados en investigación básica han sido el AM374 i el AM381.[52] Los inhibidores del transportador de anandamida han mostrado beneficios en modelos animales de esclerosis múltiple [53] y enfermedad de Huntington.[54] La inhibición de la FAAH en animales produce efectos ansiolíticos que se han atribuido a un aumento de la concentración de anandamida.[55] El CBD, el CBN y el THC también inhiben la actividad de la FAAH in vitro. Se ha sugerido que el cannabis podría aumentar las concentraciones de anandamida y alargar sus efectos.[56] Los cannabinoides endógenos y exógenos se unen a los receptores CB1 y CB2. Ambos receptores están asociados a la proteína G i/0. La unión de los cannabinoides a su receptor inhibe la síntesis de AMPc intracelular y puede activar la fosfolipasa

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A2 por la vía de las MAP quinasas (MAPKs). La fosfolipasa A2 activa la síntesis de ácido araquidónico precursor de eicosanoides (prostaglandinas y leucotrienos). Los eicosanoides se han relacionado con algunos de los efectos psicológicos y cardiovasculares del uso de cannabis.[57] Los receptores CB1 y CB2 también utilizan la vía de las MAPKs para aumentar el gen Krox-2 relacionado con el crecimiento.[58] Los receptores CB1, a diferencia de los CB2, también pueden

modular la actividad de los canales iónicos, bloqueando los canales de Ca + dependientes de voltaje y aumenta la conductancia de los canales de K + y su concentración intracelular. La disminución de Ca + y el incremento de K+ favorecen la hiperpolarización de la membrana y la disminución de la liberación de neurotransmisores en la terminal presináptica (véase la figura 3).[48] Los endocannabinoides son neurotransmisores, pero no se acumulan en vesículas sinápticas.

En

el

neuromoduladores

sistema

nervioso

inhibidores

de

la

se

comportan

propagación

mayoritariamente

del

impulso

como

nervioso,

la

transmisión sináptica y la liberación de neurotransmisores. Se han relacionado con la dopamina en la modulación de la actividad motora y la secreción de hormonas adenohipofisarias; con la adrenalina, la serotonina, el glutamato y el GABA en mecanismos de aprendizaje y memoria, y con los péptidos opioides en el control del dolor y los mecanismos de recompensa.[15]

Figura 3. Mecanismo de acción de los cannabinoides. El resultado final de la estimulación del receptor depende del tipo de célula, el ligando y de la presencia de otras moléculas que pueden competir con el receptor.[40] Se ha sugerido que la andamida, además de ser un ligando endógeno del receptor CB1, podría actuar sobre el receptor vaniloide VR1 de la capsaicina. Su acción sobre los receptores VR1 se ha relacionado con mecanismos de analgesia y con los efectos cardiovasculares de los cannabinoides. La unión de la anandamida al receptor VR1 de fibras sensoriales induciría relajación vascular en preparados de arterias aisladas, a través de la liberación de un péptido relacionado con el gen de la calcitonina. No está claro si los demás cannabinoides como el THC también

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pueden activar los receptores vaniloides de la capsaicina.[59] No obstante, la posibilidad de que la anandamida sea un ligando endógeno del receptor VR1 ha sido puesta en duda por algunos autores.[60]

Funciones del sistema cannabinoide Aunque se desconoce actualmente cuáles son las funciones fisiológicas precisas del sistema cannabinoide, la distribución subregional de sus receptores, así como los resultados de varias investigaciones básicas, sugieren que participaría en la regulación de varias funciones del sistema nervioso central y periférico, [61], [62] el sistema inmunológico, [63], [64] cardiovascular [65] i en la reproducción. [66] En el SNC, participaría en la coordinación y el control del movimiento, [67] en funciones cognitivas superiores (sobre todo relacionadas con el aprendizaje y la memoria, y, en el ser humano, con la creatividad), [68], en la respuesta al estrés y al dolor, [27] en la regulación del sueño[39], [69],y los mecanismos de recompensa[70]. También interviene en la regulación de la temperatura corporal, del apetito,[71], [72] y en los mecanismos que determinan el reflejo de succión y el crecimiento de los recién nacidos.[73] Los efectos sobre el sistema inmunológico no están bien establecidos. Estudios experimentales muestran

que la anandamida y el

2-ARA-G

tienen

efecto

inmunomodulador, de forma que pueden incrementar ciertas respuestas humorales y celulares (proliferación de los linfocitos B, linfocitos T y liberación de citoquinas) según el modelo experimental

y el tipo de célula inmunitaria. El efecto

inmunomodulador está mediado sobre todo por los receptores CB2. En el sistema cardiovascular, participaría en la regulación de la presión arterial. Los endocannabinoides

se

comportan

como

vasodilatadores

sistémicos

y

vasoconstrictores pulmonares.[74], [75] No obstante, se desconoce la relevancia clínica de estos efectos. Se han propuesto dos mecanismos vasodilatadores: la liberación de adrenalina desde los nervios simpáticos y la activación directa de los receptores endoteliales CB1.[76] El mecanismo por el que puede producir vasoconstricción pulmonar no está del todo claro. Se ha sugerido un mecanismo mediado por la vía de la ciclooxigenasa 2. En el sistema reproductor participaría en mecanismos de fertilidad durante el período de preimplantación embrionaria.[66] En un estudio observacional con 120 mujeres embarazadas de 8 semanas, de las que 7 abortaron posteriormente, se observó que la actividad de la FAAH hidrolasa de la anandamida era menor en las 7 mujeres que abortaron. Estos resultados sugieren que el sistema cannabinoide participaría de alguna forma en la regulación de la fertilidad humana y la gestación a término.[77] En definitiva, parece que el sistema cannabinoide es un complejo modulador que es paralelo, en algunas funciones, al sistema opioide, pero análogo, por sus propiedades bioquímicas, a otros mediadores lipídicos como los eicosanoides.[60]

Investigaciones recientes Actualmente se está realizando una amplia investigación básica para averiguar las funciones precisas de los receptores cannabinoides y sus ligandos en los diferentes órganos y tejidos. Entre las investigaciones más recientes destacan el papel del

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sistema cannabinoide en la neuroprotección, [78], [79] la proliferación celular,[80] en la circulación, [65], [75], [81], [82] aparato digestivo, [83] en la formación del hueso [84] y en el ejercicio. [85]

Neuroprotección Algunos

endocannabinoides

como

la

anandamida

han

mostrado

efecto

neuroprotector in vitro en cultivos de células del hipocampo de rata.[78]La neurotoxicidad cerebral secundaria a traumatismos o lesiones vasculares se produce por un exceso de ácido glutámico, el cual al unirse al receptor NMDA

(N-metil-D-aspartato) favorece la entrada de Ca + al interior de la célula. La anandamida reduce el flujo de entrada de Ca +mediado por el receptor NMDA y este efecto se puede bloquear con un antagonista del receptor CB1.[78] Otros estudios in vitro sugieren que el CBD tiene un efecto protector frente a la toxicidad secundaria al beta-amiloide,[86] lo que sugiere un posible papel en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Circulación En cultivos de células endoteliales de vasos sanguíneos de pacientes cirróticos, se ha observado un aumento de los receptores CB1 tres veces superior al de los controles no cirróticos.[82] Se ha sugerido que el sistema cannabinoide estaría implicado en la vasodilatación generalizada que presentan estos pacientes. En estudios en animales se ha observado que en determinadas situaciones, como la hemorragia o shock cardiogénico, los endocannabinoides pueden contribuir a disminuir la presión arterial al activar los receptores CB1. [77], [87] Se ha sugerido que en estas patologías los antagonistas de los receptores CB1 podrían constituir una opción terapéutica.[74], [82] Otros estudios sugieren que las concentraciones elevadas de endocannabinoides que presentan las ratas a las que se les ha inducido un infarto agudo de miocardio participarían en la reducción del tamaño del infarto.[81]

Proliferación celular En cultivos de células de tejido neoplásico y tejido normal procedente de pacientes con cáncer de colon se ha observado un aumento de la expresión de los receptores CB1 y CB2. No obstante, en el tejido neoplásico se han identificado concentraciones de anandamida y 2-ARA-G superiores a las identificadas en el tejido normal. La anandamida ha mostrado un efecto antiproliferativo dosis-dependiente que se puede

bloquear

con

antagonistas

del

receptor

CB1.[80]

Estos

resultados

preliminares sugieren que el sistema endocannabinoide participaría en la inhibición del crecimiento del cáncer de colon en el ser humano. Resultados similares se han obtenido en estudios in vitro de células tumorales de mama y próstata, así como en estudios in vitro de adenocarcinomas de pulmón, tiroides y piel.[88]

Aparato digestivo Varios estudios de

experimentación

en

animales sugieren

que el

sistema

cannabinoide tendría un papel en la inhibición del vaciamiento gástrico y el peristaltismo intestinal.[83] Los efectos sobre la motilidad gastrointestinal estarían mediados por los receptores CB1. Los endocannabinoides inhiben la transmisión de neurotransmisores del sistema nervioso entérico. Los agonistas cannabinoides también inhiben la secreción gástrica por un mecanismo no del todo conocido.[89]

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Algunos endocannabinoides como la anandamida han mostrado efecto antidiarreico en modelos animales al inhibir la secreción de acetilcolina desde las neuronas mientéricas mediante la activación de los receptores CB1.[90] También se han implicado en procesos de inflamación intestinal. [91] En modelos animales de enfermedad inflamatoria intestinal se ha observado que los endocannabinoides son más activos al inhibir la motilidad gastrointestinal que en las ratas control. Se ha sugerido que durante la inflamación se produciría un aumento de la expresión de los receptores CB1 en el intestino.[91] El CBD y algunos de sus análogos también han mostrado estos efectos y se han propuesto para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal.[84]

Formación ósea Se ha sugerido que los endocannabinoides estimularían la formación ósea mediante su

unión

a

los

receptores

CB2

de

los

osteoclastos.

En

un

estudio

de

experimentación animal, los ratones normales tratados con 2-ARA-G o un agonista CB2 mostraron un aumento de la formación ósea respecto a los controles. [84]

Exejercio En

un

estudio

americano

en

24

voluntarios

sanos

se

han

encontrado

concentraciones plasmáticas aumentadas de anandamida una hora después de haber estado haciendo ejercicio con intensidad moderada (ir en bicicleta o correr). A partir de los resultados de este estudio se ha sugerido que la sensación de bienestar

después de

hacer

ejercicio

sería

secundaria

a

la

liberación

de

endocannabinoides más que de opioides endógenos. [85]

Cannabinoides sintéticos En 1964 se aisló por primera vez el THC de la planta del cáñamo.[92]Desde entonces ha habido una amplia investigación básica con la intención de sintetizar análogos del THC más potentes (la afinidad del THC por sus receptores es débil), así como de compuestos más hidrosolubles (para favorecer vías de administración intravenosa y en aerosol) y selectivos (para evitar los efectos psicoactivos del THC). También se han sintetizado centenares o miles de moléculas agonistas y antagonistas de los receptores cannabinoides. Algunas han sido comercializadas para uso terapéutico y otras se han reservado para hacer investigación básica y han permitido identificar algunas de las funciones del sistema cannabinoide (véase la tabla 2). Taula 2. Moléculas con estructura cannabinoide o que se unen al receptor cannabinoide. Cannabinoides naturales THC Δ8 THC CBD

Cannabinoide más psicoactivo del cannabis Cannabinoide psicoactivo menos potente pero más abundante que el THC Cannabinoide no psicoactivo. Poca afinidad por el receptor cannabinoide

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Extracto estandarizado de cannabis de administración por vía Sativex ®

sublingual con razones de THC:CBD 1:1 y un 5% de otros cannabinoides Extracto estandarizado de cannabis de administración por vía oral

Cannador ®

con razones de THC:CBD 1:1 y un 5% de otros cannabinoides

Cannabinoides endógenos Estructura química diferente a la de los cannabinoides naturales; Anandamida

relacionada estructuralmente con las prostaglandinas Estructuralmente similar a la anandamida

2-ARA-G

Es más abundante pero menos potente

Éter de 2-araquidonil-

Endocannabinoide aislado recientemente

gliceril Cannabinoides sintéticos THC sintético dissuelto en aceite de sésamo. Comercializado para el tratamiento

Dronabinol

de la anorexia-caquexia en pacientes con sida y para el

(Marinol®)

tratamiento de las náuseas y vómitos secundarios a la quimioterápia antineoplásica

Nabilona

(Nabilone

®) Levonantradol

Análogo del THC comercializado para el tratamiento de las náuseas y vómitos secundarios a la quimioterápia antineoplásica Cannabinoide

tetracíclico.

Se

administra

por

vía

intramuscular. Cannabinoide

no

psicotrópico.

Inhibidor

del

TNF

y

HU-211(dexanabinol) antagonista NMDA. Ensayos clínicos en fase III como neuroprotector CP55,940

Cannabinoide bicíclico. Estructuralmente relacionado con el THC

HU-210

Análogo del THC 100-800 veces más potente

HU-308

Agonista selectivo CB2

AM1241

Agonista CB2

PRS-211,092

Agonista no selectivo

Win-55,212-2

No relacionado estructuralmente con los cannabinoides. Se une a CB1 y CB2

Antagonistas cannabinoides SR141716A (Rimonabant) SR145228

Antagonista selectivo CB1. Ensayos clínicos en fase III para el tratamiento de la obesidad y la deshabituación a la nicotina Antagonista selectivo CB2

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Hay dos derivados sintéticos del THC comercializados en varios países para uso terapéutico. El dronabinol es THC sintético. La nabilona es un análogo del THC, con una estructura química muy similar (véase la figura 2). El levonantradol es un

cannabinoide

sintético

tetracíclico

que

se

puede

administrar

por

vía

intramuscular. Se ha evaluado en el tratamiento del dolor [93] y como antiemético. [94] El NIB y la benzopiranoperidina (BBP) son análogos sintéticos nitrogenados del THC que han sido evaluados como analgésicos pero no se han llegado a comercializar.[95], [96] El CP55,940 es un cannabinoide sintético bicíclico con una estructura similar a la del THC. Se ha utilizado sobre todo en investigación básica para la caracterización del receptor cannabinoide (véase la figura 2). [26] El HU-210 es un análogo del THC de 100 a 800 veces más potente; es el cannabinoide sintético más potente de entre los conocidos actualmente.[26] El HU-211 (dexanabinol) y el PRS-211,092 no tienen efectos psicoactivos; son moléculas estructuralmente relacionadas con los cannabinoides pero que no se unen a sus receptores. [97], [98] El dexanabinol actúa inhibiendo el factor de necrosis tumoral y es un antagonista NMDA. Está actualmente en desarrollo clínico, y se está evaluando en ensayos clínicos como neuroprotector. [97] El PRS-211,092 se está desarrollando (fase preclínica) como inmunomodulador. [98] El HU-308 es un agonista selectivo CB2 con efecto antiinflamatorio, analgésico periférico, hipotensor e inhibidor de la defecación en ratas. [99] El AM1241 es un agonista CB2 con efecto analgésico en modelos de dolor neuropático en ratas y en ratones y que no tiene efectos psicoactivos. [100] Otras moléculas utilizadas en la investigación básica de los cannabinoides son el Win-55,212-2, un agonista con una estructura diferente del THC pero que se une tanto al receptor CB1 como CB2 y dos antagonistas selectivos, uno del receptor cannabinoide CB1 (SR 141716A).[101] i l'altre sobre el receptor CB2 (SR144528) [102], respectivament. Ambdós són també agonistes inversos, de manera que en unir-se al receptor produeixen per ells mateixos efectes contraris als produïts pels agonistes cannabinoides. [26] El SR 141716A està actualment en fase III de desenvolupament clínic (Sanofi) per al tractament de l'obesitat i la deshabituació al tabac.

Recentment

s'ha 8

sintetitzat

un

agonista

hidrosoluble

del

receptor

cannabinoide, l'àcid Δ -THC-11-oic (O-1057), que es pot administrar per via parenteral o en aerosol.[25] Taula 3. Cronología de la investigación básica sobre los cannabinoides 1990 [23] Se clona por primera vez el receptor CB1 1992 [32] Se descubre la anandamida 1993 [24] Se clona por primera vez el receptor CB2 1995 [33] Se descubre el 2-ARA-G 1994

Se sintetiza el primer antagonista específico del receptor CB1; SR

[101]

141716A

1998

Se sintetiza el primer antagonista específico del receptor CB2; SR

[102]

144528

2000 [34]

Se descubre el tercer endocannabinoide y el éter de 2-araquidonilgliceril

Efectos farmacológicos del cannabis y los cannabinoides

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Efectos sobre els sistema nervioso central Efectos neuropsiquiátricos Los términos con los que se describen los efectos del consumo recreativo de cannabis sobre el sistema nervioso son ligera euforia, relajación, aumento de la sociabilidad, y potenciación de las percepciones sensoriales y de la creatividad. Otros efectos habituales, no tan deseados o buscados con su consumo son alteración

de

la

percepción

del

paso

del

tiempo,

alucinaciones,

psicosis,

despersonalización, fragmentación del pensamiento y ansiedad. La mitad de los usuarios habituales han tenido como mínimo un episodio de ansiedad consecuente a su consumo, generalmente a dosis altas.[17] La vía de administración (oral, inhalada o intravenosa) no modifica la naturaleza de estos efectos, pero sí la rapidez de su aparición, su intensidad y su duración, porque la velocidad de absorción y la biodisponibilidad dependen de la vía de de administración.[103] En otras especies animales, dosis bajas de THC pueden producir tanto efectos estimulantes como depresores del SNC. En ratas el THC a dosis altas produce unos movimientos anormales en forma de “rotación en barril”. En ratones produce un comportamiento típico llamado “en palomitas de maíz”. Inicialmente presentan sedación, pero cuando se las estimula saltan (hiperreflexia) y al caer unas sobre otras se estimulan mutuamente. El conjunto da lugar a un efecto que recuerda al maíz cuando se hacen palomitas.[40]

Efecto sobre la memoria La marihuana altera la memoria a corto plazo.[104] Este efecto se ha relacionado con la concentración elevada de receptores cannabinoides CB1 en el hipocampo. En estudios en animales se ha observado que los cannabinoides disminuyen la actividad neuronal

del

hipocampo. Las ratas presentan

tolerancia a estos

efectos.[105] También se ha observado que estos efectos son reversibles. [106] En estudios experimentales se ha observado que ratones transgénicos sin receptores cerebrales CB1 (ratones Knock out) presentan un aumento de la memoria [107] y tienen dificultad para olvidar la sensación de miedo asociada a un estímulo aversivo en comparación con los ratones controles. [108]

Efecto sobre la actividad motora La

marihuana

afecta

a

la

actividad

motora.

Los

cannabinoides

son

mayoritariamente inhibidores de la transmisión y de la coordinación motora a través de su acción en los ganglios basales y el cerebelo, donde hay una densidad elevada de receptores CB1. [109] Este efecto depende del tipo de trabajo y la experiencia previa con la marihuana. En general se afectan trabajos motores que requieren atención como escribir a mano, conducir o el uso de maquinaria. El consumo de cannabis (dosis superiores a 300 mg/kg) puede alterar la conducción en condiciones de laboratorio (ejercicios simulados de conducción de vehículos). [110] No obstante, los estudios epidemiológicos en los que se ha evaluado la asociación causal entre el consumo y accidentes de tráfico no son concluyentes. Mientras algunos encuentran una relación dosis-dependiente entre el riesgo de accidente y las concentraciones plasmáticas de THC (a partir de 5 ng/ml de THC),[111] otros no lo confirman. [112], [113] Por otra parte, existe una clara asociación entre el consumo conjunto de cannabis y alcohol y el riesgo de sufrir un

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accidente de tráfico.[110]

Efecto sobre el apetito El consumo de cannabis aumenta el apetito.[40] El THC y las anandamidas tienen efecto hiperfágico en modelos animales, que se revierte con antagonistas cannabinoides. [114] Hay una densidad elevada de receptores CB1 en los núcleos paraventricular y ventromedial del hipotálamo, áreas cerebrales implicadas en la regulación del apetito. [15] Por otra parte, se ha observado que ratones transgénicos sin receptores CB1 (knockout)comen menos que los controles. [115] A pesar de que el mecanismo exacto se desconoce, estos hallazgos sugieren un mecanismo mediado por receptores cannabinoides. Recientemente se ha observado que los receptores CB1 periféricos tendrían también un papel en la regulación del apetito y la alimentación. [116], [117] En el hipotálamo se integran señales procedentes del sistema nervioso central y de tejidos periféricos a través de un sistema complejo de neurotransmisores y neuropéptidos. [118] En ratas privadas de comida se ha observado una disminución de la síntesis de la oleiletanolamida en el intestino delgado. Cuando se administra periféricamente este endocannabinoide en modelos animales experimentales se produce una disminución

de

la

ingesta

que

no

se

observa

cuando

se

administra

la

oleiletanolamida directamente al núcleo paraventricular del hipotálamo. [43] El sistema cannabinoide también se ha relacionado con la conducta alimenticia de ratas neonatas. La administración del antagonista cannabinoide CB1 SR141716A produce una inhibición de la ingesta de leche de los recién nacidos que mueren a los 4-8 días porque dejan de lactar. La administración de THC revierte estos efectos. [119]

Efectos sobre la temperatura El THC a dosis altas disminuye la temperatura en animales normotérmicos e hipertérmico. [40]

Efecto antiemético El mecanismo antiemético exacto del cannabis y sus derivados se desconoce. Se han identificado receptores CB1 en el núcleo del tracto solitario en el SNC. Este núcleo, situado en el tronco cerebral, se ha implicado en la regulación de la emesis. Estudios recientes han mostrado que los cannabinoides inhiben el vómito por acción sobre los receptores CB1 situados en el tronco cerebral del hurón.[120] Esta área cerebral está implicada en la regulación de la emesis. También se ha observado que los agonistas cannabinoides inhiben la activación del receptor 5-HT3 en neuronas ganglionares de la rata. [121] Por otra parte, tanto el CB, que tiene muy poca afinidad para los receptores cannabinoides, como el THC y el cannabinoide sintético HU-210 han mostrado efecto antinauseoso y antiemético en modelos experimentales de náuseas y vómitos en ratas. [122], [123], [124] En un estudio realizado en musarañas, tanto el ondansetrón como el THC suprimieron las náuseas y los vómitos de forma dosis-dependiente. El tratamiento combinado de ambos fármacos a dosis infraterapéuticas suprimió completamente los vómitos y las náuseas. El CBD mostró un efecto antiemético bifásico suprimiendo los vómitos a dosis bajas y agravándolos a dosis altas.[125] Estos estudios sugieren que varios cannabinoides tendrían efecto antinauseoso y antiemético y que estos efectos

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estarían mediados por mecanismos diferentes y tendrían un efecto antiemético aditivo con los inhibidores de la serotonina.

Efecto analgésico El efecto analgésico es uno de los mejor caracterizados del cannabis y de sus derivados. Está mediado por receptores cannabinoides CB1 en el SNC y CB1 y CB2 en el sistema nervioso periférico (SNP). En la médula espinal el sistema cannabinoide interactúa con el sistema opioide en la modulación de la percepción del dolor.[25] El CBD ha mostrado efecto antiinflamatorio y analgésico en modelos de inflamación aguda inducida por la administración de carragenina en ratas. El mecanismo de acción sugerido ha sido la reducción de las concentraciones de prostaglandina E2, la actividad de la ciclooxigenasa, de óxido nítrico y de radicales libres que aparecen durante el proceso inflamatorio. [126]

Efecto anticonvulsivante El THC, D8-tetrahidrocannabinol, el CBD y el CBN tienen efecto anticonvulsivo en animales, aunque por diferentes mecanismos de acción. Paradójicamente, en algunos estudios animales también se han descrito convulsiones por THC.[127]

Efecto neuroprotector El THC y el CBD tienen efecto antioxidante e inhiben el receptor NMDA en modelos animales de neurotoxicidad in vitro [48] El bloqueo del receptor NMDA reduce “el área de penumbra” de las lesiones por isquemia cerebral y traumatismo cráneoencefálico por inhibición de la entrada de Ca + al interior de la célula.[128]

Efectos sobre los mecanismos de recompensa Se sabe que el mecanismo cannabinoide participa como el dopaminérgico y el opioide en los mecanismos de recompensa del SNC.[70]

Efectos cardiovasculares El THC produce taquicardia (la cual puede contribuir a producir angustia) y aumenta el volumen cardíaco de expulsión y la demanda de oxígeno. Puede incrementar la frecuencia cardíaca en un 20 a un 100% durante 2 a 3 h y también puede aumentar el flujo sanguíneo hasta en un 30%. [129] También produce hipotensión postural y vasodilatación periférica. El CBD contribuye poco al efecto taquicardizante y puede aumentar el flujo coronario. El CBD disminuye la frecuencia cardíaca y no afecta al flujo coronario.[76] Se ha descrito tolerancia a los efectos cardiovasculares del cannabis.[40]

Efectos sobre la inmunidad Los efectos sobre la inmunidad no están bien establecidos. Estudios in vitro y experimentales en modelos animales y en consumidores de cannabis muestran que algunos cannabinoides tienen efecto inmunomodulador, de forma que pueden incrementar o disminuir ciertas respuestas celulares y humorales (proliferación de los linfocitos B, linfocitos T y liberación de citoquinas) según el

modelo

experimental y el tipo de célula inmunitaria. [64], [130] Estos efectos se producen a unas dosis de THC in vitro superiores a 5 mM e in vivo superiores a 5 mg/kg (en la especie humana una dosis de 0,02 a 0,04 mg/kg ya produce efectos

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psicoactivos).[64] Otros estudios in vitro e in vivo sugieren que el efecto inmunomodulador del THC se puede atribuir en parte a la inducción de la apoptosis sobre las celulas inmunitarias.[131] No está clara la relevancia clínica de estas acciones en lo relativo a los posibles efectos beneficiosos (efecto antiinflamatorio, antialérgico o sobre el curso clínico de enfermedades autoinmunes) ni a los efectos indeseados que se derivan de la depresión de la inmunitat. [132] No obstante, en dos estudios en pacientes con sida, el uso del cannabis no aceleró la progresión de la enfermedad ni incrementó la tasa de infecciones interrecurrentes.[133], [134]

Efectos sobre el sistema respiratorio El

THC

tiene

efecto

broncodilatador

en

animales de

experimentación,

en

voluntarios sanos y en asmáticos. [135]

Efectos sobre el aparato gastrointestinal Los agonistas cannabinoides inhiben la motilidad intestinal, el vaciamiento gástrico y la secreción ácida. Estos efectos están mediados por los receptores CB1. El efecto sobre la motilidad y el vaciamiento gástrico estaría producido por la inhibición de l a liberación de actilcolina desde las neuronas del plexo mientérico. [83] El mecanismo sobre la secreción ácida no está tan claro. En voluntarios sanos el THC

(10 mg/m3 administrado por vía oral) produce un retraso en el vaciamiento gástrico superior al placebo. [136]

Efectos sobre el ojo El cannabis produce hiperemia conjuntival y disminución de la presión intraocular. Aunque el mecanismo exacto se desconoce, la presencia de receptores CB1 en la cámara anterior del ojo, la retina y el epitelio corneal hace pensar en un mecanismo mediado por los receptores cannabinoides. [137]

Efectos sobre el sistema reproductor y endocrino El cannabis y los derivados cannabinoides pueden disminuir la espermatogénesis y las concentraciones plasmáticas de testosterona (TST), prolactina (PL), hormona foliculoestimulante (FSH), luteoestimulante (LH) y del crecimiento (GH) en los primates, pero se desconoce actualmente la relevancia clínica de estos efectos. El uso crónico de marihuana se ha asociado a alteraciones en la movilidad y el número de espermatozoides. En las muestras de semen de 22 fumadores crónicos se encontró que los espermatozoides se movían más rápido y se morían antes que los de los 59 controles fértiles no fumadores. No obstante, no se ha demostrado que ésto tenga repercusiones directas sobre la fertilidad. [138]

Efecto sobre la proliferación celular Los efectos de los cannabinoides sobre la proliferación celular no está clara. Mientras algunos estudios muestran que el THC a dosis muy superiores a las utilizadas en humanos puede inhibir la síntesis de ADN, ARN y proteínas y puede modificar el ciclo celular in vitro,[15] otros estudios no lo confirman. [139] El THC, el CBD y otros cannabinoides también han mostrado efecto antineoplásico en modelos animales de tumores cerebrales (gliomas) i cutáneos en ratas.[140], [141] Taula 4. Efectos farmacológicos del cannabis y del THC.

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SISTEMA

NERVIOSO

CENTRAL:

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Neuropsiquiátricos:

Euforia,

disforia,

aumento de la creatividad, relajación, ansiedad, despersonalización, aumento de la percepción sensorial, alucinaciones, alteración de la percepción del tiempo, psicosis, fragmentación del pensamiento. Memoria: Afectación de la memoria a corto plazo. Actividad motora: menor rendimiento en trabajos motores que requieren atención. Temperatura corporal: descenso.

Apetito:

aumento.

Otros:

efecto

antiemético,

analgésico,

anticonvulsivante, neuroprotector y participación en mecanismos de recompensa SISTEMA CARDIOVASCULAR: Taquicardia, aumento del caudal cardíaco y de la demanda de oxígeno, vasodilatación, hipotensión ortostática, inhibición de la agregación plaquetaria OJO: Inyección conjuntival, disminución de la presión intraocular SISTEMA RESPIRATORI0: broncodilatacióN APARATO GASTROINTESTINAL: Sequedad de boca, disminución de la motilidad intestinal, el vaciamiento gástrico y la secreción ácida SISTEMA ENDOCRINO: Disminución de las concentraciones plasmáticas de LH, FSH, TST, PL, GH, reducción del número y la motilidad de los espermatozoides SISTEMA INMUNITARIO: Efecto inmunomodulador y antiinflamatorio MATERIAL GENÉTICO: Actividad antineoplásica. Inhibición de la síntesis de ADN, ARN y proteínas

Interacciones entre cannabinoides Se han publicado pocos estudios sobre la relación entre las concentraciones plasmáticas de los diferentes cannabinoides y sus efectos, y es difícil extraer conclusiones, porque las dosis han sido diferentes en cada estudio y la evaluación de los efectos no se ha realizado con técnicas equivalentes. [40] Los 8

cannabinoides

más

estudiados

han

sido

el

THC,

el

CBD

y

el

Δ -tetrahidrocannabinol, y se dispone de poca información sobre las propiedades farmacológicas del resto de cannabinoides de la planta. Con la información actualmente disponible es difícil predecir de qué forma (sinérgica, aditiva o antagónica) los diferentes cannabinoides podrían interferir en el efecto final del THC y cómo determinan el efecto del consumo del conjunto de la planta. El CBD potencia los efectos analgésicos del THC, antagoniza los efectos depresores y disminuye la hipotermia y la taquicardia, así como la agresividad causada por THC en ratas privadas de sueño. [15] Varios estudios en animales han mostrado una interacción farmacocinética entre el CBD y el THC y sus metabolitos. El CBD es un inhibidor enzimático del citocromo P-450 y puede aumentar el efecto del THC. [142] El CBD y el CBN pueden aumentar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica en ratas. A partir de estos resultados se ha sugerido que el paso de los diferentes cannabinoides al SNC sería superior cuando se administran preparados

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de cannabis que cuando se administra THC solo.[143] También potencian la inhibición de la liberación de hormona luteizante (LH) por parte del THC y contribuyen a la disminución de las concentraciones de testosterona en plasma en ratas macho.[144] Algunas de estas interacciones, sobre todo entre el THC y el CBD, podrían explicar las preferencias de algunos pacientes por el cannabis entero, frente a los derivados sintéticos o el THC solo.

Conclusiones La planta del cáñamo contiene más de 400 sustancias, de las que 61 tienen estructura 9

de

cannabinoide,

el

más

importante

de

los

cuales

es

el

Δ -tetrahidrocannabinolD, principal responsable de los efectos psicoactivos de la planta. La

cantidad

Δ9 -tetrahidrocannabinol

de

absorbida

depende

de

la

vía

de

administración. Por inhalación de humo, la absorción es rápida y los efectos son

inmediatos. Por vía oral, la biodisponibilidad del Δ 9 -tetrahidrocannabinol es de un 25-30%, los efectos se inician entre ½ y 2 h después de su ingestión y duran de 2 a 6 h. La administración por vía inhalada y por vía sublingual en forma de espray sublingual y de comprimidos de extractos estandarizados de cannabis es objeto de investigación. El Δ9 -tetrahidrocannabinol se distribuye rápidamente a los tejidos más irrigados (cerebro, pulmones, hígado); se acumula en el tejido adiposo de donde es liberado lentamente

a

9

la

sangre.

Se

han

identificado

veinte

metabolitos

del

Δ -tetrahidrocannabinol y de sus derivados, algunos de ellos activos. El principal es el 11-OH-Δ9 -THC. Los metabolitos inactivos son eliminados por la orina y las heces.

Hasta el momento se han identificado dos receptores cannabinoides: el CB1 (principalmente en SNC) y el CB2 (bazo y células inmunitarias) y se han identificado tres familias de endocannabinoides (anandamida, 2-araquinodil-glicerol y

9

éter

de

2-araquinodil-gliceril)

con

efectos

similares

a

los

del

Δ -tetrahidrocannabinol. Los endocannabinoides se sintetizan por hidrólisis de un fosfolípido de las membranas de las neuronas y otras células cerca de su lugar de acción y se degradan rápidamente, lo que sugiere que podrían actuar como intermediarios metabólicos moduladores de varias actividades biológicas. En el sistema

nervioso

se

comportan

mayoritariamente

como

neuromoduladores

inhibidores de la propagación del impulso nervioso, la transmisión sináptica y la liberación de neurotransmisores. Se han relacionado con la dopamina (actividad motora y secreción de hormonas adenohipofisarias), la adrenalina, la serotonina, el glutamato y el GABA (mecanismos de aprendizaje y memoria) y los péptidos opioides (dolor y mecanismos de recompensa). También se ha sugerido que pueden activar la fosfolipasa A2 y la síntesis de ácido araquidónico y actuar sobre el receptor vaniloide de la capsaicina, acciones potencialmente relacionadas con mecanismos de analgesia y el último con los efectos cardiovasculares de los endocannabinoides. Las funciones fisiológicas precisas del sistema cannabinoide no son del todo conocidas pero varios estudios sugieren que participaría en la regulación de varias funciones del sistema nervioso central y periférico (coordinación y control del

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movimiento, aprendizaje, memoria y creatividad, respuesta al estrés y el dolor, regulación del sueño, de la temperatura corporal, del apetito y mecanismos que determinan el reflejo de succión y crecimiento de los recién nacidos), el sistema inmunológico (efecto inmunomodulador de incremento de algunas respuestas humorales y celulares), el aparato cardiovascular (regulación de la presión arterial) y la reproducción (fertilidad durante la preimplantación). En la actualidad se está investigando su papel en la neuroprotección (traumatismos o lesiones vasculares cerebrales), la proliferación celular, en la circulación (regulación de la presión arterial en situaciones patológicas y acontecimientos cardiovasculares), en el aparato digestivo, en la formación del hueso y en el ejercicio. Los efectos descritos del cannabis sobre el sistema nervioso son ligera euforia, relajación, aumento de

la sociabilidad y potenciación

de las percepciones

sensoriales. Otros efectos habituales, menos deseables, son afectación de la memoria, alteración de la percepción del paso del tiempo y menor rendimiento de algunas actividades de coordinación motora. Puede producir episodios de ansiedad, sobre

todo

a

dosis

altas.

El

Δ9-tetrahidrocannabinol

produce

taquicardia,

hipotensión ortostática y tiene efecto broncodilatador después de su administración por vía oral o en aerosol. También tiene efecto antinauseoso y antiemético, estimulante del apetito y analgésico. Puede disminuir la presión intraocular, inhibir la motilidad gastrointestinal, el vaciamiento gástrico y la secreción gástrica. Los efectos inmunitarios y sobre el sistema reproductor gástrico y endocrino no están bien establecidos. Hay dos derivados comercializados en varios países para uso terapéutico; el

dronabinol es Δ9 -tetrahidrocannabinol sintético y la nabilona es un derivado análogo del Δ9 -tetrahidrocannabinol.

Bibliografía 1. Lindgren JE, Ohlsson A, Agurell S, Hollister L, Gillespie H. Clinical effects and plasma levels of delta 9-tetrahydrocannabinol (delta 9-THC) in heavy and light users of cannabis. Psychopharmacology 1981; 74: 208-12. 2. Hollister LE, Gillespie HK, Ohlsson A, Lindgren JE, Wahllen A, Agurell S. Do plasma concentrations of 9-tetrahydrocannabinol reflect the degree of intoxication? J Clin Pharmacol 1981; 21: 171S-77S 3. Grotenhermen F. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cannabinoids. Clin Pharmacokinet 2003; 42: 327-60. 4. Pertwee RG, Gibson TM, Stevenson LA, Ross RA, Banner WK, Saha B i col·ls. O-1057,

a

potent

water-soluble

cannabinoid

receptor

agonist

with

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