Frida Kahlo, “Hospital Henry Ford”, 1932

Dra. Lorenia Beatriz de la Cruz Becerra Servicio de Reumatologìa Hospital Universitario “Dr. Josè E. Gonzàlez” U. A. N. L.

SAF. Diagnóstico y Manejo

C a s o C l ì n ic o

-3 Abortos -Amputaciòn ortejos -Amputaciòn de extremidad por “Grangrena” -ECV

The Harrison Ford Hospital, 1932

SAF. Diagnóstico y Manejo

Definición.  Trastorno trombótico vascular recurrente y/o pérdidas obstétricas recurrentes asociadas a niveles persistentemente elevados de anticuerpos antifosfolípidos.

E. Nigel Harris y Nunther A. Khamashta. Hochberg Rheumatology Fourth Edition.

SAF. Diagnóstico y Manejo Historia.

 1906: VDRL falsos positivos.  1941: Identificación del antígeno fosfolipìdico mitocondrial, cardiolipina.  1952. Inhibidor inusual de la coagulciòn en LES.

E. Nigel Harris y Nunther A. Khamashta. Hochberg Rheumatology Fourth Edition. J. Cabiedes. Tratado Hispanoamericano de Reumatología.

SAF. Diagnóstico y Manejo Historia.  Prueba estándar para sífilis biológicamente falsa positiva. (PES-BFP).  1955. Mujer embarazada con síntomas sugestivos de LES, anticoagulante circulante y PES-BFP; el producto presentó anticoagulante circulante + por tres meses y PES-BFP - por los seis meses posteriores al nacimiento.

E. Nigel Harris y Nunther A. Khamashta. Hochberg Rheumatology Fourth Edition. J. Cabiedes. Tratado Hispanoamericano de Reumatología.

1960: Asociación: anticoagulantes circulantes, tromboembolismo, pérdidas gestacionales.

En 1983 Graham Hughes describió el Síndrome Antifosfolípido “Síndrome de Hughes” En 1992, “highest award in international rheumatology” ILAR prize (International League Against Rheumatism)

SAF. Diagnóstico y Manejo

Historia.  1983-1986 Dr. Hughes: Asociación entre los anticuerpos antifosfolípidos (aPL) con trombosis arterial y venosa. ECV Hipertensión pulmonar Livedo Trombocitopenia Pérdidas gestacionales recurrentes. Síndrome antiCardiolipinas, SAF primario. E. Nigel Harris y Nunther A. Khamashta. Hochberg Rheumatology Fourth Edition. J. Cabiedes. Tratado Hispanoamericano de Reumatología.

SAF. Diagnóstico y Manejo

OBJETIVOS

Objetivos:  Conocer las generalidades de la patofisiología del Síndrome Antifosfolípido (SAF).  Analizar los criterios diagnósticos y de clasificación, más recientes.  Evaluar las características generales del manejo.  Evaluar la terapia en pacientes con SAF y embarazo.  Conocer las controversias en el diagnóstico y manejo de los diferentes escenarios clínicos.

SAF. Diagnóstico y Manejo

EPIDEMIOLOGIA

SAF. Diagnóstico y Manejo

Epidemiología. Estudio, año

No. de Tipo de controles controles

aCL-IgG aCLIgM

Harris et al, 1991

1449

Mujeres 1.8 embarazadas

Pattison et al, 1993

933

Mujeres 1 embarazadas

Bruce et al, 2000

129

sanos

Nunther A. Khamashta Hughes Syndrome. Second Edicion.

A L

AntiB2GPI

4.3 1. 2 3

SAF. Diagnóstico y Manejo

Epidemiología. Estudio, año

No. px. LES

Mayumi et al 1991

106

Cervera et al 1993

1000

Tsutsumi et al 1996

308

Tubach et al 2000

102

aCL

AL

Anti B2 GPI

16 24

15 10.1

23.5

Nunther A. Khamashta Hughes Syndrome. Second Edicion.

18.6

SAF. Diagnóstico y Manejo

Epidemiología.  Prevalencia aPL en sanos: 1% 5% adultos mayores  Prevalencia aPL LES:

aCL IgG 24% aCL IgM 13% AL 15%

Nunther A. Khamashta Hughes Syndrome. Second Edicion.

SAF. Diagnóstico y Manejo

Epidemiología. Poblaciòn general

0.5%

LES Mujeres jòvenes en edad fèrtil

30% 70%

Mayores >50 años Rel H:M en SAF primario Rel H:M en SAF secundario Niños 10 años de edad Rel H:M

12% 1:3.5 1: 7 1:1

SAF catastròfico

1% (la mitad primera manifestaciòn). Nunther A. Khamashta Hughes Syndrome. Second Edicion. Diagnosis and managment of the SAF. Clinical Review 2010

ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOS

SAF. Diagnóstico y Manejo

Anticuerpos antifosfolípidos:

 Familia de inmunoglubulinas presentes en un individuo por diversas circunstancias. • Están dirigidos contra fosfolípidos aniónicos, neutros o ambos o contra proteínas que participan en los mecanismos de coagulación-anticoagulación.

Nunther A. Khamashta Hughes Syndrome. Second Edicion.

Anticuerpos Antifosfolípidos. Los anticuerpos anti fosfolípidos modifican las pruebas para la determinación de la funcionalidad de la cascada de la coagulación, aumentan los tiempos de coagulación

Anticoagulante lúpico In vitro tiene una actividad anticoagulante contradictoria con lo que sucede in vivo que es pro coagulante

Los anticuerpos antifosfolípidos se unen también a otra proteína, de la cascada de la coagulación, cofactor. Anticuerpos dirigidos al fosfolípido + cofactor Anticuerpos dirigidos sólo al fosfolípido

Anticuerpos dirigidos sólo al cofactor

Los antígenos fosfolípidicos más comunes: • cardiolipina (difosfatidil glicerol) • fosfatidilserina • fosfatidilcolina • fosfatidil inositol • fosfatidil etanolamina.

fosfolipidos 11

Cofactores • β2 glicoproteína I (apolipoproteína H). El más

estudiado, tiene actividad anticoagulante natural in vitro.

• protrombina • anexina V • proteína C • proteína S

SAF. Diagnóstico y Manejo

PATOGÉNESIS

Patofisiologìa APL

Cel. Endoteliales Plaquetas

aPL APL

Cel. Trofoblàstica

-Estado Pròcoagulante -Activaciòn del complemento -Factor tisular Daño Endotelial TROMBOSIS

SAF. Diagnóstico y Manejo

MANIFESTACIONES CLÍNICAS.

SAF. Diagnóstico y Manejo

Caso

C lìnico

Manifestaciones Clìnicas

Manifestaciones Clìnicas

SAF. Manifestaciones clìnicas

• Pacientes con SAF: IM hasta 5.5% 2.8% manifestaciòn inicial Asintomàticos signos CI (RMC) 29% Asintomàticos signos IM (RMC) 11%

Asymptomatic myocardial ischemic disease in SAF. Arthritis and Rheumatism, Jul 2010

SAF y embarazo

SAF. Diagnóstico y Manejo

SAF y embarazo.

 Múltiples mecanismos causan patología placentaria.  Defecto placentario. B2 GPI  Anexinas  Activación complemento. PROMISSE

Predictors of Pregnancy Outcome in Systemic Lupus Erythematosus and Antiphospholipid Syndrome

SAF. Diagnóstico y Manejo

SAF y embarazo.

 75-80% embarazos sin complicaciones.  Riesgo complicaciones serias: hipertensión/ preeclampsia, producto prematuro, trombosis.

Contraindicaciones para embarazo en SAF: -Hipertensión Pulmonar -HTA no controlada -Evento trombótico reciente (55 en hombres >65 en mujeres Riesgo CV Trombofilias heredadas Uso de anticonceptivos orales Sd. Nefrótico Neoplasias Inmovilización Cirugía.

b) Sin factores de riesgo.

SAF. Clasificaciones Consenso SAF, Sidney 2006 Sugiere eliminar estas definiciones

   

SAF secundario. Asociado a ECT. SAF primario. Sin características de ETC. SAF y enf. Lupus like SAF y otras causas: neoplasias, medicamentos, infecciones.

Criterios de Exclusión para SAF primario Exantema malar o discoide Úlceras orles o nasales Artritis Pleuritis/Pericarditis Proteinuria persistente >0.5gr/24hrs, por GMN por depósitos de complejos inmunes Linfopenia 1:320 Medicamentos Seguimiento menor a 5 años a partir de la primera manifestación clínica.

-aPL asociados a Enf. valvular cardíaca

SAF. Clasificaciòn

-aPL asociados a Livedo reticularis -aPL asociados a Nefropatía -aPL asociados a Trombocitopenia.

Probable SAF (pre-SAF)  Pacientes con características clínicas de SAF y serología negativa.  Pacientes con serología positiva y sin caracteríticas clínicas. Síndromes de fosfolípidos microangiopáticos:  PTT  SHU  HELLP  SAF catastrófico

SAF. Subclasificaciòn

 I. Más de 1 criterio de laboratorio.  IIa. AL presente únicamente  IIb. aCL únicamente  IIc. anti-B2 GPI únicamente.

William F. Baker. Hematol Oncol Clin N Am 22 (2008) 155-171. S. Miyakis et al. Sidney 2006.

SAF. Clasificaciòn I II III I V V V I

TVP + TEP T. Arterial Eventos intracraneales Mixto Complicaciones obstétricas aPL +

William F. Baker. Hematol Oncol Clin N Am 22 (2008) 155-171. .

SAF. Diagnóstico y Manejo

Caso Clìnico

Antecedentes • Paciente femenino de 32 años de edad. • AGO: Menarquìa 12 años, G4, A2 (1er trimerstre), C2, P0, FUM 3 meses. • APP: Dx LES a los 27 años de edad Motivo de consulta: • Disnea sùbita + dolor toràcico.

Paraclìnicos: • TP prolongado, TTP normal, INR normal, Dìmero D positivo • aCL IgM 80U, aCL IgG 75U tomados en consulta 3 meses previos. • aCL IgM 70U, aCL IgG 47U realizadas durante internamiento • AL positivo (62.5, confirmatorio 1.94) realizado en consulta 3 meses previos. • antiB2GPI: No realizado

Reune criterios para SAF? • • • • • •

Antecedente de LES Antecedente de 2 Abortos Antecedente de 2 cesàreas Anticardiolipidinas positivas TEP Anticoagulante Lùpico positivo

Reune criterios para SAF? • • • • • •

Antecedente de LES Antecedente de 2 Abortos Antecedente de 2 cesàreas Anticardiolipidinas positivas TEP Anticoagulante Lùpico positivo

SAF. Diagnóstico y Manejo

SAF CATASTRÓFICO

SAF catastrófico.

 Asociado a múltiples oclusiones vasculares y títulos altos de los aPL.  1% de los pacientes con SAF.  6% de los casos de SAF se presentan durante el embarazo o puerperio.  Involucro: Renal, pulmonar, cerebral, GI.  Inusual TVP.  Infección, intervención quirúrgica, medicamentos, interrupción de un tratamiento anticoagulante.

William F. Baker. Hematol Oncol Clin N Am 22 (2008) 155-171.

SAF catastrófico.

 Hay 280 casos reportados.  72% mujeres, 37 años±14

SAF primario

46%

SAF + LES

40%

Lupus-like

5%

ETC

9%

 En 129 (46%), primera manifestación de SAF.  43% fallecieron. THE CAPS REGISTRY 2

MANEJO

SAF. Manejo  Profilaxis Trombótica primaria  Profilaxis Trombótica secundaria  Síndrome antifosfolípidos Catastrófico  Complicaciones Obstétricas  Otras complicaciones.

Ricard Cervera. Tratado Hispanoamericano de Reumatología. 1era Edición

SAF. Diagnóstico y Manejo

Manejo SAF catastrófico.  Factor descencadenante  Manejar los continuos accidentes trombóticos  Suprimir el exceso de la cascada de citocinas.

SAF. Cuidados en el embarazo

Monitorización signos vitales. TA, 2do y 3er trimestre. No se requiere repetir determinación de aPL. Cuidados obstétricos: ultrasonido/doppler. Postparto riesgo alto de trombosis. Si anticoagulación previa, reiniciar lo antes posible.

G. Ruiz Irastorza/M. Khamashta. SAF in Pregnancy. Rheum Dis N Am 2007

SAF. Diagnóstico y Manejo

CONCLUSIONES

En la población general los aPL se encuentran 1-5%. En pacientes con LES se ha encontrado la mayor

prevalencia: 30%. Pacientes con un evento de trombosis presentan una prevalencia de aPL entre 24-47%. Los anticuerpos antifosfolípidos están dirigidos contra proteínas que participan en los mecanismos de coagulación: Fosfolípidos y/o cofactores (Anexina V, B2 GPI).

Servicio de Reumatología, H.U., U.A.N.L.

SAF. Diagnóstico y Manejo

CONCLUSIONES Se ha documentado la participación muy importante en la activación de SAF del Complemento. La manifestación clínica más frecuente TVP. El SAF catastrófico se presenta en el 1% de los casos de SAF. y de estos 6% son durante el embarzo o puerperio.

Servicio de Reumatología, H.U., U.A.N.L.

SAF. Diagnóstico y Manejo

CONCLUSIONES Los anti-B2 GPI se encuentra 3-10% de los casos con aCL y AL negativos. Relacionados con complicaciones Obstétricas y trombosis. El AL es el mayor predictor de trombosis. Recurrencias 69% de los pacientes no tratados. Anticoagulación indefinida.

Servicio de Reumatología, H.U., U.A.N.L.

DATOS IMPORTANTES 1.-Reconocimiento temprano en SAF ayuda a prevenir la trombosis recurrente y morbilidad materno-feta. 2.-Diagnòstico retrasado puede causar discapacidad permantente, como resultado de trombosis y/o muerte. 3.-Cuando se decide solicitar paraclìnicos (det . APL) se deben realizar los 3 estudios sugeridos. 4.-Se debe tratar de obtener resultados previo al inicio de anticoagulantes. 5.-Referir a pacientes con resultados positivos con especialista 6.-Embarazos de alto riesgo, se deben enviar con especialista. 7.-Factores de riesgo tradicional para Enf. CV aumentan en riesgo de trombosis, aùn en px jòvenes. Se debe educar sobre el riesgo con: tabaquismo, obesidad, anticonceptivos orales, reemplazo hormonal.

SAF. Controversias Pre-SAF Reemplazar aCL por anti B2GPI. Anticuerpos anti-IgA ACL, anti-protrombina, anti-anexinaV. Intensidad y duración de la anticoagulación. Mejor método para evaluar la eficacia del tratamiento. Manejo óptimo durante embarazo y postparto. Terapia: corticosteroides, Rituximab.

Servicio de Reumatología, H.U., U.A.N.L.