Drogas vegetales en el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata (y II) María Emilia Carretero Accame Continuando con la presentación de drogas con principios activos de naturaleza lipídica y dentro de ellas, con aquellas que pueden ser empleadas en el tratamiento de las alteraciones en el tracto urinario inferior que son consecuencia del incremento no maligno del tamaño de la próstata, se incluye en este artículo la monografía de una de las drogas mas utilizadas en la actualidad para su tratamiento. Se trata de la palmera de Florida. Palmera de Florida Serenoa repens (Bartram) Small o Sabal serrulata (Michaux) Nichols, perteneciente a la familia Palmae, es una especie botánica originaria de Estados Unidos conocida con la denominación común de saw palmetto o Palmera de Florida en castellano debido a su procedencia geográfica, pues crece en zonas arenosas desde Carolina hasta Florida. En la actualidad se encuentra también en el sur de Europa y el norte de África. Se trata de una palmera de pequeña talla con las hojas de color verde azulado dispuestas en forma de abanico. La droga está constituida por los frutos maduros desecados de color oscuro.

Los frutos y semillas de la palmera de Florida contienen una concentración elevada de aceite constituido por triglicéridos que contienen aproximadamente un 50 % de ácidos grasos de 14 o menor número de átomos de carbono. Los ácidos grasos se encuentran también en forma libre, ácidos laurico, caproico, caprílico, cáprico, oleico, linoleico, linolénico, esteárico, mirístico y palmítico. Contienen además aceite esencial,

fitosteroles (beta-sitosterol y su glucósido en 3, campesterol, estigmasterol), flavonoides, alcanos y alcanoles. Tradicionalmente la palmera de Florida se ha utilizado en casos de cistitis, bronquitis crónica, asma, disentería, etc. En la actualidad es la droga vegetal mas utilizada para el tratamiento sintomático de la hiperplasia benigna de próstata (HBP) y en síntomas en general del tracto urinario inferior. Una publicación del 2006 indicaba que en Estados Unidos, mas de dos millones de hombres habían utilizado la droga para tratar la HBP y que su uso, recomendado como alternativa a otros fármacos, está aprobado por la FDA. Síntomas urinarios durante el mes anterior 1.¿Cuántas veces ha tenido la sensación de no vaciar completamente la vejiga al terminar de orinar? 2.¿Cuántas veces ha tenido que orinar mas de una vez en menos de dos horas? 3.¿Cuántas veces ha notado que, al orinar, paraba y comenzaba de nuevo? 4.¿Cuantas veces le ha resultado difícil aguantarse las ganas de orinar? 5.¿Cuantas veces ha observado que el chorro de orina es poco fuerte? 6. ¿Cuántas veces ha tenido que apretar o esforzarse para empezar a orinar?

Nunca

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1 vez cada 3

1 vez cada 2

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Casi siempre

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7. ¿Cuántas veces suele tener que levantarse para orinar desde que se va a la cama por la noche hasta que se levanta por la mañana?

Baremo sintomático (IPSS) = Calidad de vida derivada de los síntomas urinarios 1.Si tuviese que pasar el resto de su vida orinando como lo suele hacer ahora, ¿Cómo se sentiría?

Encantado

Contento

Mas bien satisfecho

Indiferente

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Índice de valoración de calidad de vida( L-Quality of Life) = Tabla 1. Valoración Internacional de la sintomatología prostática. IPSS: 0 a 7 leve; 8 a 19 media; >20 grave. Modificado de la Asociación Española de Urología (http://www.aeu.es)

ESCOP indica esta droga para el tratamiento de distintas alteraciones de la funcionalidad del tracto urinario inferior de tipo obstructivo o irritativo (polaquiuria, disuria, nicturia, retención urinaria) en casos de HBP de gravedad media a moderada (estados I y II Alken, o II y III de Vahlensiec, o síntomas de severidad similar evaluados según la IPSS (International Prostatic Symptom Score) (Tabla 1). Se comercializa un extracto lípido-esterólico obtenido por extracción de los frutos con hexano, aunque en algunos trabajos de investigación también se emplean el extracto etanólico y el obtenido con fluídos supercríticos (CO2 ). El extracto hexánico contiene principalmente ácidos grasos, sobre todo en forma libre, siendo los mayoritarios los ácidos oleico y laurico (65 %), y linoleico y mirístico (15 %). El extracto está indicado en el tratamiento de la sintomatología de la HBP.

Una importante cantidad de trabajos de investigación publicados (en alguna ocasión contradictorios), realizados mayoritariamente con el extracto, tanto sobre animal (in vitro e in vivo), como en humanos (cultivos celulares y clínicos), intentan demostrar la actividad de la droga, así como el mecanismo de acción de la misma y cuales son los componentes principales responsables de la actividad. El extracto hexánico de S. serrulata inhibe la formación de DHT (di-OH-testosterona) a partir de testosterona al actuar sobre la 5-alfa-reductasa, como se ha comprobado en ensayos in vitro. Así por ejemplo, sobre tejido prostático humano, epitelio y estroma, se comprobó cómo dicho extracto produjo una inhibición no competitiva y dosisdependiente de la actividad de la 5-alfa-reductasa, con una inhibición media del 29 y 45 % respectivamente. En este trabajo, la acción inhibitoria se atribuye principalmente a la fracción saponificable del extracto y en concreto, a los ácidos grasos siendo los ácidos laurico y mirístico los mas activos y el oleico y el palmítico, prácticamente inactivos. La subfracción insaponificable constituida mayoritariamente por fitosteroles mostró un efecto inhibitorio bajo y, la subfracción hidrofílica (hidratos de carbono, aminoácidos y polisacáridos) resultó inactiva. Se comprobó que el extracto hexánico inhibe de forma no competitiva las dos isoformas (tipo 1 y tipo 2) del enzima 5-alfa-reductasa a diferencia de lo que ocurre con fármacos inhibidores de este enzima, como la finasterida que inhibe de forma competitiva ambas isoformas, aunque especialmente la de tipo 2. Para verificar este mecanismo de acción se clonaron y expresaron ambas isoenzimas en la línea celular Sf9. La DHT formada a partir de testosterona, en presencia de diversas concentraciones del extracto o de componentes aislados, se midió por HPLC. Únicamente los ácidos grasos libres fueron capaces de inhibir las dos isoenzimas con diferentes grados de inhibición entre ellos. Los ácidos oleico y linoleico fueron activos sobre la isoenzima tipo 1 y muy poco sobre la tipo 2. El ácido mirístico solo se evaluó sobre tipo 2 mostrando actividad inhibitoria y el ácido laurico mostró una marcada actividad sobre ambas isoenzimas. Los ácidos palmítico y esteárico fueron inactivos en los dos casos. La disminución de los niveles de DHT también fue demostrada en un ensayo ex vivo, en pacientes tratados con el extracto registrado, administrado durante tres meses a una dosis de 320 mg/día. Se observó una reducción significativa en las tres regiones de la próstata, subcapsular, intermedia y periuretral, con una media de reducción de la concentración de DHT del 50 %. Pero el extracto hexánico de sabal no solo inhibe la formación de DHT sino también la de otros metabolitos de la testosterona como androstenediona y 5-alfa-androstano-3,17diona por lo que también podría actuar inhibiendo otros enzimas como la 17-beta-OHesteroide deshidrogenasa. Tanto el extracto hexánico como el etanólico han demostrado in vitro ser capaces además de inhibir la aromatasa. Por otra parte, algunos trabajos de investigación indican que el extracto de esta droga impide de forma no competitiva la activación de los receptores alfa1-adrenérgicos prostáticos e interfiere en la producción de metabolitos proinflamatorios. Se ha comprobado que inhibe la síntesis de eicosanoides, a través de la inhibición de enzimas como clicloxigenasa y 5- lipoxigenasa. La actividad antiinflamatoria de esta droga, tanto del extracto hexánico como metanólico o acuoso (fracción polisacarídica), se ha confirmado empleando distintos modelos de animales in vivo. También se ha verificado que los extractos de esta droga tienen actividad espasmolítica pues son capaces de producir relajación de musculatura lisa frente a contracciones inducidas por distintos agonistas (acetilcolina, noradrenalina, etc) o por estimulación eléctrica en distintos modelos animales.

Por otra parte, se han realizado algunos ensayos farmacológicos sobre líneas celulares de cáncer de próstata. Los resultados parecen indicar que los extractos de esta droga inducen apoptosis en dichas células y podrían interferir en la fijación al receptor androgénico. La mayor parte de los ensayos clínicos llegan a validar el empleo del extracto lípidicoesterólico de los frutos de palmera de Florida así como su buena tolerabilidad, aunque algunos concluyen que su eficacia no es superior al placebo. Se han publicado diferentes metanálisis. En 1998 Wilt et al realizaron una recopilación de todos los ensayos publicados entre 1966 y 1997 controlados frente a placebo, con una duración del tratamiento de al menos 30 días. En ellos se evaluaba la eficacia y seguridad del extracto de palmera de Florida para el tratamiento de la sintomatología de HBP, administrado solo o en combinación con otras drogas. Posteriormente, en el año 2000 Boyle et al realizaron otro metanálisis incluyendo además dos estudios abiertos con mayor tamaño de muestra. De las 24 publicaciones incluidas en ambos, 18 cumplen las condiciones de Wilt, correspondiendo a 2939 pacientes. Aunque los resultados no mostraron una reducción del tamaño de la próstata, si se mejoraron significativamente algunos de los síntomas del tracto urinario inferior. Entre los ensayos positivos, uno de los mas antiguos (1984) se llevó a cabo sobre 110 pacientes de HBP a los que se administró 160 mg/dos veces día, de un extracto estandarizado. Fue un estudio doble ciego y controlado frente a placebo en el que se pudo observar una mejoría significativa de síntomas como nicturia, disuria, volumen de orina residual, etc. Otros ensayos también antiguos fueron igualmente positivos describiendo los pacientes su sensación de mejoría sintomatológica como “excelente” en un elevado porcentaje de casos y como “buena” en un número de casos menor. Mas recientemente (2002) se publicó un estudio abierto realizado durante dos años en el cual se administró dos veces al día, 160 mg del extracto comercial registrado. El estudio incluyó a 155 hombres con HBP y molestias de síntomas prostáticos. Cada seis meses se midieron y registraron los síntomas empleando la escala I-PSS (International Prostate Symptom Score), la calidad de vida (QL –Quality of Life-), la escala de función sexual, los niveles urodinámicos y los biológicos. También se registraron los efectos adversos cada tres meses, llegando al final del estudio a la conclusión de que el extracto registrado constituye una opción terapéutica de primera línea en el tratamiento de la sintomatología de la HBP sin complicaciones, ya que quedó demostrada su eficacia y tolerabilidad a largo plazo. Entre los ensayos realizados en los que se compara la eficacia de esta droga frente a otro tipo de tratamientos, cabe destacar el realizado por Carraro et al en 1996. En este ensayo, aleatorizado y doble ciego, sobre 1098 pacientes diagnosticados con HBP moderada (IPSS), se comparó la eficacia del extracto de palmera de Florida (320 mg/día) con un fármaco inhibidor de 5-alfa-reductasa como finasterida (5 mg/día). Tras seis meses de tratamiento los síntomas de HBP mejoraron significativamente de forma similar en ambos grupos, observándose una mayor reducción del tamaño de la próstata en el grupo tratado con finasterida. Muy recientemente se ha publicado un trabajo de revisión sobre la fitoterapia en el tratamiento de los síntomas secundarios a la HBP. Los autores han realizado una búsqueda en Medline y The Cochrane Library incluyendo los datos publicados hasta junio de 2007, valorando la importancia y la inclusión de ensayos controlados frente a placebo. En lo que se refiere a palmera de Florida, examinaron dos revisiones sistemáticas y tres ensayos clínicos. De las dos revisiones han llegado a la conclusión de que el extracto mejora el flujo y los síntomas. Uno de los ensayos clínicos ofrece resultados dudosos y los otros dos muestran resultados equivalentes al placebo.

También se ha analizado la eficacia y seguridad de combinaciones de esta droga con otros productos naturales de reconocida actividad antiinflamatoria como es el caso de la raíz de ortiga (Urtica dioica). En un ensayo realizado con 257 pacientes ancianos con alteraciones del tracto urinario asociados a HBP, se observó una reducción del 53% en la escala IPSS y un incremento del flujo urinario del 19%, tras 96 semanas de tratamiento (dosis: 160 mg de extracto etanólico de frutos de Serenoa y 120 mg de extracto etanólico de raíz de ortiga, dos veces al día). Los preparados de palmera de Florida se pueden encontrar en diversas formas farmacéuticas tales como cápsulas que contienen frutos desecados pulverizados o extracto, infusión, etc. Una de las formas mas empleadas, y como tal figura en el catálogo de especialidades farmacéuticas, dentro del grupo de “otros fármacos usados en hipertrofia prostática benigna”, es el extracto lípido-esterólico con un 85-95 % de ácidos grasos y fitosteroles. La dosis diaria recomendada según figura en la monografía de ESCOP es 1-2 g de droga pulverizada o 320 mg del extracto lip ídico o preparados equivalentes, administrados por vía oral, y repartidos por lo general en dos dosis diarias de 160 mg. Respecto a la seguridad de esta droga, la mayoría de los autores coinc iden en evidenciar la escasa incidencia de efectos adversos y su levedad. Aunque en la bibliografía consultada se ha encontrado un trabajo en el que se describía un caso de hepatitis colestática por consumo de un preparado que contenía S. serrulata, un estudio publicado recientemente ha demostrado en rata, la ausencia de hepatotoxicidad utilizando dosis dos y cinco veces superiores a la recomendada para uso humano. En opinión de los autores del trabajo, el caso de hepatitis reportado podría ser debido a algún otro componente del preparado administrado, o mas posiblemente a la presencia de contaminantes derivados del procesado de la droga. En este mismo sentido, este año (2008), se han publicado los resultados sobre la seguridad de la administración de un extracto de esta droga, a una dosis de 160 mg/dos veces al día, durante un año, derivados de un ensayo clínico realizado con anterioridad. El estudio se realizó con 225 pacientes con sintomatología de HBP moderada a grave. Los resultados evidenciaron la ausencia de efectos adversos graves diferentes a los encontrados en el grupo placebo. Únicamente se observaron pequeñas diferencias en algunos índices analíticos de poca importancia respecto al grupo placebo. Tal como indica ESCOP, la DL50 del extracto hexánico de frutos de palmera de Florida es de 54 ml/kg en ratas macho. Dosis de 10 ml/kg administradas por vía oral no causaron efectos tóxicos en dichos animales. No se han observado contraindicaciones, interacciones con otros medicamentos, ni efectos adversos graves en los estudios realizados en comparación con placebo o con finasterida, únicamente se han reportado ligeras molestias gastrointestinales. Sin embargo, en casos de dificultad en la micción conviene descartar otras posibles enfermedades de carácter sistémico, diferentes a la HBP, que puedan incidir en la función urinaria como por ejemplo diabetes mellitus, litiasis o una modificación en el funcionamiento de la vejiga consecuencia de algún tratamiento farmacológico (anticolinérgicos). Bibliografía • • • •

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