DRUGS OF TODAY REPRINTED FROM DRUGS OF TODAY 2012, 48(SUPPLEMENT A)

RECUPERACIÓN ACELERADA DE LAS LESIONES CEREBRALES AGUDAS: EFICACIA CLÍNICA DEL TRATAMIENTO NEUROTRÓFICO EN EL ICTUS Y LAS LESIONES ENCEFÁLICAS TRAUMÁTICAS

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DRUGS OF TODAY

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AIMS & ORGANIZATION Drugs of Today is a peer-reviewed journal with a solid reputation of over 40 years in the scientific publications market. It is a valuable source of information on drugs introduced into the international market. Its updated monographs and articles keep the medical community abreast of the latest developments in diagnosis and treatment across therapeutic areas. This journal includes the following sections: Monographs, up-to-date reviews on recently approved and launched drugs prepared by leading specialists after a rigorous review of the literature and from information provided by pharmaceutical companies. Review articles, highlighting the latest developments in diagnosis and treatment. Biomarkers Today, reviews on biomarkers in late clinical development or that are approved/recommended for diagnosing disease, monitoring treatment response/toxicity and identifying patients for targeted therapy. Meeting reports, conference reports providing highlights from key congresses and symposia around the world. Updates, focusing on recent clinical developments (e.g., novel formulations, extended therapeutic scope, new indications, relevant post-marketing clinical data, etc.) of launched products for which preclinical and initial clinical profiles have already been published in Drugs of the Future and/or Drugs of Today.

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The Editorial Board comprises major authorities in their field who are selected to ensure that a wide variety of therapeutic areas are covered. The Board members recommend reviews from authorities within their field to guarantee that all topics are covered comprehensively and that all issues of current importance are emphasized. Submitted articles are peer reviewed before publication. Supplementary issues devoted to recently marketed drugs and symposia proceedings are periodically published. Supplements are written by leading specialists on the basis of current scientific literature and their own experience.

SCIENTIFIC ADVISORY BOARD M. Aminoff (University of California, San Francisco, USA) R. Cacabelos (EuroEspes, Spain) S. Chrysant (University of Oklahoma, USA) G. Escolar (Hospital Clinic i Provincial, Spain) F.W. Fraunfelder (Casey Eye Institute, USA) R. Fromtling (Merck Research Laboratories, USA) A. Jimeno (University of Colorado School of Medicine, USA) P. Lücker (PLC Prof. Dr. Lücker Consulting GmbH, Germany) J. Monés (Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Spain)

R. Owen (UK) J.T. Pento (University of Oklahoma Health Sciences Center, USA) B. Ramaswamy (Arthur G. James Cancer Hospital and Richard J. Solove Research Institute, Wexner Medical Center at The Ohio State University, USA)

E.N. Schachter (Mount Sinai Medical Center, USA) T. Strack (Takeda Global Research & Development, USA) Z. Temesgen (Mayo Clinic, USA) M.B.H. Youdim (Technion-Israel Institute of Technology, Israel)

Reprinted from Drugs of Today 2012, 48(Supplement A): 43-61

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Copyright © 2012 Prous Science, S.A.U. or its licensors. All rights reserved. CCC: 1699-3993/2012

MONOGRAFÍA

RECUPERACIÓN ACELERADA DE LAS LESIONES CEREBRALES AGUDAS: EFICACIA CLÍNICA DEL TRATAMIENTO NEUROTRÓFICO EN EL ICTUS Y LAS LESIONES ENCEFÁLICAS TRAUMÁTICAS Natan M. Bornstein1 y Wai S. Poon2 1Tel

Aviv Medical School, Tel Aviv University, Department of Neurology, Tel Aviv Sourasky Medical Center, Tel Aviv, Israel; 2Prince of Wales Hospital, The Chinese University of Hong Kong, Hong Kong, China

ÍNDICE Resumen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1 Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2 Cerebrolysin en el tratamiento del ictus isquémico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3 Cerebrolysin en el tratamiento del ictus hemorrágico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .12 Cerebrolysin en el tratamiento de la lesión encefálica traumática . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .13 Conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .17 Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .18

RESUMEN El ictus es una de las vasculopatías más devastadoras en todo el mundo y causa casi cinco millones de muertes al año. Cerca del 90% de los ictus son isquémicos y principalmente debidos a aterosclerosis, embolia cardiaca y microvasculopatía. La hemorragia intracerebral o subaracnoidea puede producir un ictus hemorrágico, que suele tener

Correspondence: Natan M. Bornstein, MD, Department of Neurology, Tel Aviv Sourasky Medical Center, 6 Wiezmann St., Tel Aviv 64239, Israel. E-mail: [email protected].

el peor pronóstico. Cerebrolysin es un preparado de péptidos que imita la acción de un factor neurotrófico, protegiendo a las neuronas lesionadas por el ictus y estimulando la neuroplasticidad y la neurogénesis. Cerebrolysin se ha estudiado ampliamente como instrumento terapéutico en el ictus tanto isquémico como hemorrágico, así como en la lesión encefálica traumática. En el ictus isquémico, Cerebrolysin administrado como tratamiento complementario de antiagregantes plaquetarios y de fármacos con actividad reológica produjo una mejoría acelerada de las funciones globales, neurológicas y motoras, del rendimien1

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to cognitivo y de las actividades cotidianas. Cerebrolysin también fue seguro y bien tolerado cuando se administró a pacientes con ictus hemorrágico. La lesión encefálica traumática ocasiona alteraciones transitorias o crónicas de las funciones físicas, cognitivas, emocionales y conductuales. Esto se acompaña de déficit en el reconocimiento de emociones básicas, la capacidad de interpretar el estado mental de los demás y la función ejecutiva. Estudios clínicos piloto con Cerebrolysin como adyuvante en las fases agudas y posagudas de la lesión han demostrado una recuperación más rápida, que se traduce en un inicio más precoz de la rehabilitación y en un acortamiento del tiempo de hospitalización. INTRODUCCIÓN El ictus es una de las principales causas de discapacidad y mortalidad en todo el mundo y es la causa de unos cinco millones de muertes anuales (1). Se calcula que su incidencia es de unas 150 por 100.000 personas por año en los países desarrollados (2). Es la segunda causa de muerte en todo el mundo. La gran repercusión del ictus aumenta por la naturaleza a largo plazo y a menudo debilitante de sus efectos en la función física y mental y por su elevada tasa de recidivas. Un año después de un infarto total de la circulación anterior, el 60% de los pacientes habrá fallecido y el 35% sufrirá déficits neurológicos graves que afectan a su autonomía en las actividades cotidianas. De los pacientes con ictus más leves, en torno al 40% fallece o sigue siendo dependiente, el 10% presenta nueva demencia después de un primer ictus y un tercio padece demencia después de un ictus recurrente (3). Se prevé que la carga del ictus aumente en los próximos años porque la proporción de ancianos subirá del 13% al 20%, tanto en los países desarrollados como en los países en vías de desarrollo (4). El 80-85% de todos los ictus son isquémicos y secundarios a aterosclerosis de arterias de gran calibre, embolia cardiaca, oclusión microvascular y otras causas o causas indeterminadas (5, 6). El 15% restante de los ictus son hemorrágicos en localizaciones intracerebrales o subaracnoideas y causan con más frecuencia la muerte que el ictus isquémico. La oclusión tromboembólica de una arteria situada en el cerebro o que conduce a él provoca una rápida disminución del flujo sanguíneo en la zona vascular correspondiente. Las neuronas son muy sensibles a una disminución del flujo sanguíneo constante. Cuando este desciende desde valores normales de aproximadamente 55 hasta menos de 10-15 ml/100 g/min, se produce 2

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rápidamente la muerte de neuronas en la zona afectada y el tejido cerebral se infarta. El tejido cerebral con un flujo sanguíneo de 10 a 20 ml/100 g/minuto puede sobrevivir durante unas horas, aunque es probable que muera si no se restablece dicho flujo. La gravedad de un ictus isquémico depende, por tanto, del grado de alteración del flujo sanguíneo cerebral y del tiempo transcurrido hasta la reperfusión (7). Se han destinado considerables esfuerzos al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para las víctimas de ictus agudo. La trombólisis fue el primer tratamiento basado en pruebas científicas para el ictus isquémico agudo, dirigido a limitar la lesión neurológica y mejorar el resultado clínico (8). Por desgracia, el valor práctico de este método terapéutico se limita a una pequeña población de pacientes, debido al estrecho margen terapéutico y al riesgo evidente de hemorragia intracerebral (9). No obstante, la trombólisis y los éxitos recientes de estrategias neuroprotectoras que actúan en diversas etapas de la cascada isquémica (10-16) han significado el comienzo de una nueva era en el tratamiento del ictus. Cerebrolysin es un preparado de péptidos producido mediante una degradación enzimática normalizada de proteínas cerebrales sin lípidos y que consta de péptidos de bajo peso molecular y aminoácidos libres (17). Estos péptidos remedan la acción de factores neurotróficos y confieren neuroprotección a las neuronas en riesgo frente a las lesiones celulares citotóxicas provocadas por el ictus. Los péptidos contenidos en Cerebrolysin también favorecen la neuroplasticidad (17-19) y la neurogénesis (20, 21), lo que facilita la recuperación neuronal después del ictus. En modelos animales de ictus, Cerebrolysin redujo el volumen del infarto, favoreció la recuperación funcional y disminuyó la mortalidad (22-24). Las actividades de Cerebrolysin, similares a las de los factores neurotróficos, en la neuroprotección, así como la mejoría de la neuroplasticidad y la neurogénesis, también hacen de este fármaco un recurso terapéutico prometedor para la lesión encefálica traumática. El traumatismo craneoencefálico es una de las primeras causas de discapacidad y muerte de adultos jóvenes en los países industrializados (25). Los efectos del tratamiento en la lesión encefálica traumática dependen de la intensidad de la lesión primaria y también del tipo, la intensidad y la frecuencia de las lesiones secundarias intracraneales o extracraneales (p. ej., por infección o hipoxia) (26). Estudios in vitro e in vivo han demostrado que Cerebrolysin atenúa la lesión neuronal iniciada por las cascadas que se activan en respuesta a la lesión cerebral, entre

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ellas la lesión excitotóxica, la isquemia y la apoptosis (27-29). Esta revisión resume los ensayos clínicos controlados que han investigado la eficacia de Cerebrolysin como tratamiento del ictus isquémico y hemorrágico y el traumatismo craneoencefálico. CEREBROLYSIN EN EL TRATAMIENTO DEL ICTUS ISQUÉMICO Todos los ensayos clínicos con Cerebrolysin en el ictus isquémico que se describen en esta revisión se diseñaron como ensayos prospectivos, aleatorizados, controlados y doble ciego. Dos estudios tenían un diseño abierto (30, 31). La evaluación de la eficacia de Cerebrolysin se realizó mediante escalas de evaluación normalizadas y validadas de la función motora, las actividades cotidianas, el rendimiento cognitivo y la función global y neurológica. Los datos de seguridad de estos estudios se comentan en otro lugar de esta revisión. En todos los ensayos de ictus isquémico excepto uno (31), Cerebrolysin se administró como tratamiento complementario de fármacos antiagregantes plaquetarios y con actividad reológica como el ácido acetilsalicílico o la pentoxifilina. Las dosis empleadas en estos estudios oscilaron entre 10 y 50 ml (10 [32], 20 [33], 30 [30, 34-36], 50 [31, 32, 37-39]) y se administraron durante 10 (31, 32, 34, 35, 39), 20 (33), 21 (37, 38) o 30 (30) días. Como control se utilizó solución salina; en un ensayo (31), los pacientes de los grupos de control recibieron únicamente tratamiento convencional. La duración de los estudios fue de 28 (31, 39), 30 (30, 32) o 90 días (33-36), y en dos ensayos se realizaron exploraciones clínicas el día 21 y un estudio de seguimiento el día 90 (37, 38). Un ensayo (32) estaba diseñado como de respuesta a la dosis. En la mayoría de estos ensayos, la población de pacientes tenía 40-85 años, había sufrido un primer ictus isquémico con síntomas clínicos de oclusión de la arteria cerebral media, tenía síntomas neurológicos leves a moderados y había ingresado en el hospital a las 3 (34), 12 (32, 33, 35, 36, 39), 24 (30, 38) o 48 (31, 37) horas. En un estudio multicéntrico doble ciego y controlado con placebo realizado por Ladurner y cols. (38), se distribuyeron aleatoriamente 146 pacientes de 45-85 años con un primer ictus isquémico y síntomas clínicos de ictus de la arteria cerebral media (no se demostró oclusión), así como síntomas neurológicos moderados según la escala neurológica canadiense y la escala del coma de Glasgow, para recibir tratamiento intravenoso con

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Cerebrolysin 50 ml/día (n = 78) o placebo (n = 68) durante 21 días. Todos los pacientes recibieron además pentoxifilina intravenosa 300 mg/día y AAS oral 250 mg/día hasta el día 21, seguidos de pentoxifilina oral 2 × 400 mg/día y AAS oral 250 mg/día hasta el final del estudio (día 90). El tratamiento se inició en las 24 horas siguientes a la aparición de los primeros síntomas (media en el grupo de Cerebrolysin, 12,3 ± 6,5 h; media en el grupo de placebo, 13,5 ± 9,6 h). El estudio concluyó el día 21 y se efectuó una investigación de seguimiento el día 90. Las características demográficas y clínicas iniciales eran similares entre los grupos de tratamiento. Se demostró que Cerebrolysin tenía un inicio de acción rápido que produjo una mejoría acelerada de las funciones motoras según la escala neurológica canadiense (sección A1) (Fig. 1). Las diferencias más pronunciadas del tratamiento en comparación con los controles se observaron en las primeras semanas. Se notificaron mejorías significativas con respecto al valor inicial durante la fase de tratamiento activo, e incluso se observó una tendencia (P < 0,10) en el seguimiento del día 90. Se demostró un patrón similar de recuperación acelerada con Cerebrolysin en la impresión clínica global, aunque solo se apreció una mejoría significativa perdurable cuando el tratamiento se inició en las 6 horas siguientes a la aparición del ictus. En las actividades cotidianas, los pacientes mostraron un mejor rendimiento a lo largo del tiempo (P < 0,001) en el índice de Barthel si el ictus se producía en el hemisferio cerebral derecho (Figs. 2 y 3). Esto podría explicarse por la ausencia de afasia en los pacientes con ictus del lado derecho y porque la mayoría de los pacientes eran diestros, lo que facilita las actividades cotidianas. Se observaron resultados parecidos en el miniexamen del estado-mental (MMSE), que mide funciones cognitivas. Teniendo en cuenta la población total de pacientes, las puntuaciones del MMSE fueron mejores con Cerebrolysin y, en la prueba abreviada de rendimiento cognitivo, que es menos sensible a los trastornos del habla, las puntuaciones mejoraron significativamente a lo largo del tiempo con Cerebrolysin en comparación con el placebo, incluso en el seguimiento del día 90. No se demostraron diferencias significativas con el tratamiento en la escala de coma de Glasgow, quizá porque las puntuaciones iniciales ya estaban próximas al máximo. En general, las puntuaciones iniciales de la escala de coma de Glasgow, la escala neurológica canadiense y

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Figura 1. Mejoría de las funciones motoras después del ictus. Variación media con respecto al inicio en la escala neurológica canadiense (CNS) en los grupos de Cerebrolysin y placebo. Unas puntuaciones más altas corresponden a un mejor resultado. La diferencia de puntuación a favor de Cerebrolysin fue más pronunciada en los 14 días siguientes a la aparición del ictus. Datos de Ladurner y cols. (38).

Figura 2. Mejoría de las actividades cotidianas después del ictus. Puntuaciones del índice de Barthel (BI) con Cerebrolysin y placebo en todas las visitas del estudio. Unas puntuaciones más altas indican un mayor nivel de funcionamiento. Datos de Ladurner y cols. (38). 4

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Figura 3. Diferencias medias de la función cognitiva entre el tratamiento con Cerebrolysin y placebo después del ictus. Las puntuaciones de la prueba abreviada del rendimiento cognitivo (SST) mostraron una mejoría significativa a favor de Cerebrolysin en comparación con placebo (P < 0,05; Mantel-Haenszel; n = 146) (A). Las puntuaciones del miniexamen del estado mental (MMSE) mostraron una mejoría significativa a favor de Cerebrolysin en comparación con placebo en el subgrupo de ictus del lado derecho (P < 0,001; Mantel-Haenszel; n = 73) (B). Datos de Ladurner y cols. (38).

el índice de Barthel fueron indicativas de una afectación muy ligera en los pacientes de este estudio. Esto redujo considerablemente la posibilidad de detectar un efecto más nítido del tratamiento en la población de pacientes. No se observaron efectos en la escala de evaluación de la depresión de Hamilton ni en la escala de autoevaluación. En conclusión, los resultados de este estudio demuestran que el resultado clínico, medido con la escala neurológica canadiense, el índice de Barthel y la impresión clínica global, fue favorable a Cerebrolysin. Los efectos observados fueron más pronunciados cuando el tratamiento se inició precozmente, en las 6 primeras horas. No obstante, Cerebrolysin mostró un inicio rápido de la acción en la fase aguda, produjo las mayores mejorías durante los primeros días después del ictus y dio lugar a un tiempo de recuperación acelerado. El ensayo de Haffner y cols. (33, 40) fue un estudio doble ciego y controlado con placebo al que se incorporaron 48 pacientes afectados por un primer ictus isquémico con síntomas clínicos de ictus de la arteria cerebral media y síntomas neurológicos leves a moderados según la escala neurológica graduada y la escala de evaluación del ictus. Pacientes de 45 a 75 años se distribuyeron aleatoriamente para recibir tratamiento intravenoso con Cerebrolysin 20 ml/día (n = 24) o placebo (n = 24)

durante 20 días. Cada paciente recibió además tratamiento con ácido acetilsalicílico oral 300 mg/día. El tratamiento se inició en las 12 horas siguientes a la aparición de los primeros síntomas (media en el grupo de Cerebrolysin, 8,2 ± 3,9 h; media en el grupo de placebo, 7,7 ± 4,1 h). El estudio concluyó el día 20 y se realizó una investigación de seguimiento el día 90. Las características demográficas y clínicas iniciales eran similares entre los grupos de tratamiento, excepto por el hecho de que los pacientes tratados con placebo tenían un número significativamente mayor de ictus del lado izquierdo. La evaluación neurológica el día 20 mostró una tendencia a un resultado más favorable con Cerebrolysin en la escala neurológica graduada, especialmente en los subapartados “nivel de consciencia”, “lenguaje”, “otra función cortical” y “función motora y sensitiva” (Fig. 4). En la escala de evaluación del ictus, Cerebrolysin fue superior a placebo en la muestra total y en los pacientes con ictus del lado izquierdo. El déficit motor mejoró significativamente con Cerebrolysin los días 10 y 20, medido según la evaluación fisiológica de la hemiplejía, y todavía se observaba una tendencia en el seguimiento del día 90. En las actividades cotidianas (índice de Barthel), los pacientes de ambos grupos se recuperaron

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Figura 4. Variaciones en la consciencia de la escala neurológica graduada (GNS) durante 20 días de tratamiento con Cerebrolysin y hasta 70 días después del tratamiento (corresponde a la escala de coma de Glasgow invertida; GCS). Una puntuación más baja indica mejoría. La evaluación neurológica el día 20 reveló una tendencia (P < 0,1) a favor de Cerebrolysin en la puntuación global de la GNS, así como en la mayoría de sus subapartados (consciencia, habla, nervios cerebrales corticales, actividad motora y sensitiva). Datos de archivo.

hasta prácticamente el mismo nivel. Se obtuvieron resultados parecidos en las pruebas cognitivas (MMSE y prueba abreviada del rendimiento cognitivo). Aunque el grupo tratado era bastante pequeño, el estudio reveló un resultado clínico mejor y un efecto beneficioso claro de Cerebrolysin en la recuperación de las funciones motoras (evaluación fisiológica de la hemiplejía). Muresanu (30) publicó los resultados de un ensayo aleatorizado y controlado con un diseño abierto. Se distribuyeron aleatoriamente 60 pacientes de 40 a 75 años que habían sufrido un ictus de la arteria cerebral media sin alteraciones graves de la consciencia para recibir Cerebrolysin 30 ml/día durante 30 días añadido al tratamiento convencional (n = 30) o solo el tratamiento convencional (n = 30). El tratamiento se inició en las 24 horas siguientes a la aparición del ictus. Al final del estudio, el día 30, los pacientes tratados con Cerebrolysin mejoraron significativamente en la impresión clínica global. La fuerza muscular aumentó más que en los controles, con mejoras significativas en los apartados “flexión del antebrazo y el brazo” y “prensión pulgar-índice”. Además, Cerebrolysin mejoró las altera6

ciones de la sensibilidad en lo que respecta a sensibilidad vibratoria, estereognosia y dermolexia. Los análisis electroencefalográficos (EEG) informatizados revelaron una razón de potencia significativamente disminuida y, por tanto, un ritmo EEG acelerado en el grupo de Cerebrolysin a partir del día 7. El día 30, el nivel de consciencia fue ligeramente mayor en el grupo de Cerebrolysin que en el de control. Se observó un rendimiento significativamente mejor en el MMSE en el grupo de Cerebrolysin en lo que respecta a los subapartados de “registro”, “recuerdo” y “atención y cálculo”. Además, los pacientes del grupo de Cerebrolysin mostraron mejores puntuaciones de la función cognitiva en la prueba de afasia de Van Allen, tanto en la fase expresiva como en la receptiva. En esta población de estudio, Cerebrolysin mejoró las funciones motoras, el estado clínico general, el rendimiento cognitivo y los parámetros electrofisiológicos. Herrschaft llevó a cabo un ensayo doble ciego y controlado con placebo (37) en 69 pacientes de 40-85 años. Pacientes con un primer ictus isquémico agudo con síntomas clínicos de infarto supratentorial o infartos en vasos terminales o en la zona límite, y síntomas neuroló-

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gicos moderadamente intensos según la escala neurológica canadiense, se distribuyeron aleatoriamente para recibir Cerebrolysin 50 ml/día (n = 35) o placebo (n = 34) durante 21 días. Todos los pacientes recibieron además pentoxifilina intravenosa 300 mg/día durante los 10 primeros días y pentoxifilina oral 600 mg dos veces al día y ácido acetilsalicílico oral 500 mg dos veces al día hasta el día 90. El tratamiento se inició en las 48 horas siguientes a la aparición de los primeros síntomas (media con Cerebrolysin, 10,8 ± 10,4 h; media con placebo, 11,3 ± 10,5 h). El estudio terminó el día 21, y se hizo una investigación de seguimiento el día 90. La variable principal de la eficacia fue la variación entre el momento inicial y el día 21 en la subpuntuación de “función motora” de la escala neurológica graduada. La eficacia del tratamiento medida el día 21 reveló una mejoría de las funciones motoras en la escala neurológica graduada, que dio lugar a una variación del 54,1% en el grupo de Cerebrolysin y del 46,4% en el grupo de placebo. Sin embargo, las diferencias no fueron estadísticamente significativas. La evaluación de la eficacia el día 90 reveló una mejoría más acentuada de la función motora en la escala neurológica graduada. Las mejoras en el tiempo de la puntuación en la escala neurológica graduada total, el índice de Barthel, la impresión clínica global y la prueba abreviada del rendimiento cognitivo fueron similares en los dos grupos de tratamiento. Se observó una tendencia evidente a mejoras significativas después del tratamiento con Cerebrolysin en los pacientes con ictus del lado izquierdo y en los que presentaban mayor gravedad en la evaluación inicial. Hong y cols. (31) publicaron los resultados de un ensayo abierto, multicéntrico y controlado con 287 pacientes con ictus isquémico en el territorio de la arteria carótida y con síntomas neurológicos moderados o graves según la escala de ictus de los National Institutes of Health (NIH). Se distribuyeron aleatoriamente pacientes de 45 a 75 años para recibir Cerebrolysin por vía intravenosa 50 ml/día durante 10 días (n = 147) o sólo tratamiento convencional (n = 140). El tratamiento se inició en las 48 horas siguientes al comienzo del ictus. El fin del estudio fue el día 28. Al inicio del estudio, las características demográficas y clínicas eran similares en los dos grupos de tratamiento. En general, se observaron tendencias descendentes en la escala del ictus de los NIH en ambos grupos de tratamiento desde el inicio hasta el día 28, con diferencias significativas entre los tratamientos a favor de Cerebrolysin en todas las visitas del estudio (Fig. 5). Al

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final del estudio, los pacientes tratados con Cerebrolysin también obtuvieron resultados significativamente superiores en las actividades cotidianas (estado de vida total) que los tratados con placebo. Skvortsova y cols. estudiaron los efectos de Cerebrolysin sobre el volumen del infarto observado mediante resonancia magnética (RM) (32) en un ensayo multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo en el que participaron 60 pacientes. Los pacientes eran de edades comprendidas entre 40 y 85 años, habían sufrido un primer ictus isquémico agudo con síntomas clínicos de oclusión de la arteria cerebral media y tenían lesiones con un volumen de 1 a 60 ml. Los pacientes se distribuyeron aleatoriamente para recibir tratamiento intravenoso durante 10 días con 10 (n = 20) o 50 ml (n = 20) de Cerebrolysin al día o placebo (n = 20). Todos los pacientes recibieron además 100 mg/día de ácido acetilsalicílico por vía oral durante 10 días. El tratamiento se inició en las 12 horas siguientes a la aparición de los primeros síntomas. El criterio de valoración principal fue la variación porcentual del volumen del infarto en la RM desde el día 3 hasta el día 30. Las características demográficas y clínicas iniciales eran semejantes en todos los grupos de tratamiento. En resumen, la dosis de 50 ml de Cerebrolysin fue la más eficaz y redujo el volumen del infarto en un 37%, en comparación con el 27% en el grupo de placebo y el 26% en el grupo de Cerebrolysin 10 ml (Fig. 6). Se obtuvieron resultados parecidos en la evolución neurológica (escala del ictus de los NIH) y en las actividades cotidianas (índice de Barthel), con la máxima variación porcentual desde el análisis inicial hasta el día 30 con la dosis de 50 ml de Cerebrolysin. Además, el 12% de los pacientes del grupo de 50 ml y el 11% del grupo de 10 ml alcanzaron un 0 en la puntuación de Rankin, que indica ausencia de déficit residual, mientras que ninguno de los del grupo de placebo mejoró hasta ese nivel. Aunque ninguna de estas mejoras ni las puntuaciones de los criterios de valoración globales (escala de valoración de Glasgow, impresión clínica global) alcanzaron significación estadística, estos datos indican un efecto de Cerebrolysin dependiente de la dosis, ya que la de 50 ml fue descriptivamente superior en todos los aspectos al grupo placebo, superioridad que no se observó en el grupo de 10 ml. Además, la evolución temporal de los efectos del tratamiento también indica que Cerebrolysin en una dosis de 50 ml produce una recuperación más rápida de la función neurológica (escala del ictus de los NIH) y de las actividades cotidianas (índice de Barthel).

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Figura 5. Mejoría de las funciones neurológicas después del ictus en la escala de ictus de los National Institutes of Health (NIHSS). La variación media con respecto al inicio fue significativamente mayor en el grupo de Cerebrolysin que en el grupo de control los días 11, 21 y 28 (P ≤ 0,001). Los resultados indican una recuperación neurológica más rápida de los pacientes tratados con Cerebrolysin. Datos de Hong y cols. (31).

Figura 6. Variación porcentual del tamaño del infarto en la resonancia magnética (RM) desde el día 3 al día 30 en pacientes con un primer ictus isquémico. Los pacientes recibieron Cerebrolysin 10 ó 50 ml/día o placebo, además del tratamiento convencional. La mayor reducción del tamaño del infarto (37%) se consiguió en los pacientes tratados con Cerebrolysin 50 ml/día durante 10 días. Datos de Skvortsova y cols. (32). 8

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En conclusión, los resultados de este estudio demuestran un posible efecto beneficioso dependiente de la dosis de Cerebrolysin en el ictus agudo, ya que Cerebrolysin 50 ml tuvo los máximos efectos beneficiosos en el volumen del infarto y el resultado clínico y logró una recuperación más rápida. Sin embargo, debido al pequeño tamaño de la muestra, los efectos del tratamiento con Cerebrolysin no fueron estadísticamente significativos. En un estudio de seguimiento doble ciego y controlado con placebo, Skvortsova y cols. (39) investigaron las variaciones producidas por Cerebrolysin en la RM en pacientes con un volumen ligeramente mayor del infarto. Se aleatorizó a 47 pacientes de 45-85 años con un primer ictus isquémico agudo y síntomas clínicos de ictus de la arteria cerebral media, con un volumen de lesión de 7 a 70 ml, para recibir 50 ml/día de Cerebrolysin por vía intravenosa (n = 24) o placebo (n = 23) durante 10 días. Todos los pacientes recibieron además 100 mg/día de ácido acetilsalicílico por vía oral durante 10 días. El tratamiento se inició en las 12 horas siguientes a la aparición de los primeros síntomas. El criterio de valoración principal fue la variación porcentual del volumen del infarto en la RM desde el día 3 hasta el día 28.

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Las características demográficas y clínicas iniciales eran similares en ambos grupos de tratamiento, excepto la edad, que era de 73,0 años en el grupo de Cerebrolysin y de 66,8 años en el grupo de placebo. Las variaciones porcentuales medias del volumen del infarto en la RM desde el día 3 al día 28 fueron del 43,6% en el grupo de Cerebrolysin y del 45,4% en el grupo de placebo. Sin embargo, con el tiempo se observó una reducción significativa del volumen en la RM en el grupo de Cerebrolysin en comparación con placebo. Se obtuvieron pruebas descriptivas de la superioridad de Cerebrolysin sobre el placebo en el índice de Barthel, la escala del ictus de los NIH y la impresión clínica global, sobre todo en los 10 primeros días, lo que indica una recuperación más rápida con Cerebrolysin. En conclusión, los resultados de este estudio confirman los resultados previos en el ictus isquémico agudo, ya que Cerebrolysin tuvo efectos beneficiosos en el volumen del infarto y logró una recuperación clínica más rápida. Sin embargo, debido al pequeño tamaño de la muestra, los efectos del tratamiento con Cerebrolysin no fueron estadísticamente significativos. Lang (34) investigó la eficacia de Cerebrolysin en combinación con activador del plasminógeno tisular recombinante (rt-PA) en un ensayo multicéntrico, aleatorizado,

Figura 7. Tasas de respuesta, definida como pacientes sin síntomas o solo con síntomas leves sin discapacidad significativa, en los 90 días siguientes al ictus en pacientes tratados con Cerebrolysin o placebo (datos de archivo).

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doble ciego y controlado con placebo. Se trató con rt-PA a 119 pacientes de 18 a 80 años con ictus hemisférico isquémico y síntomas leves a moderados en las 3 horas siguientes a la aparición de los síntomas (tiempo medio en el grupo de Cerebrolysin: 142,4 minutos, tiempo medio en el grupo de placebo: 133,4 min). El tratamiento con 30 ml/día de Cerebrolysin intravenoso (n = 60) o placebo (n = 59) durante 10 días se inició en la hora siguiente al tratamiento trombolítico. Se prohibieron los medicamentos antiagregantes y con actividad reológica en las 24 horas siguientes al ictus. El criterio de valoración principal fue la escala de Rankin modificada el día 90. Las características demográficas y clínicas iniciales eran similares en los dos grupos de tratamiento. La distribución de las puntuaciones de la escala de Rankin modificada fue semejante en ambos grupos en todas las visitas del estudio; sin embargo, el número de pacientes sin síntomas aumentó con mayor rapidez en el grupo de Cerebrolysin y fue más pronunciado en los días 5 y 10. Estos resultados quedaron confirmados por la proporción de respondedores (pacientes sin síntomas), o con síntomas pero sin discapacidad significativa, que también fue mayor con el transcurso del tiempo en el grupo de Cerebrolysin, sobre todo en los días 5 y 10 (Fig. 7). También se observó una mejoría más rápida a lo largo del tiempo en el grupo de Cerebrolysin en la escala de ictus de los NIH. El día 90, los pacientes mejoraron en 6,0 puntos con respecto al valor inicial en el grupo de Cerebrolysin y 4,9 puntos en el grupo de placebo. Las tasas de pacientes con respuesta, definida por una puntuación de 0 ó 1 o por una mejoría de al menos 6 puntos con respecto al valor inicial de 42, fueron significativamente mayores en el grupo de Cerebrolysin en todas las visitas del estudio hasta el día 30 (Fig. 8). No se observaron diferencias significativas entre los tratamientos en el índice de Barthel. El día 90, la puntuación media fue de 76 en ambos grupos de tratamiento. Hubo más respondedores (pacientes con una puntuación ≥ 95 sobre 100) en el grupo de Cerebrolysin los días 5 y 10. Las puntuaciones en la escala de resultados de Glasgow fueron similares en todos los grupos de tratamiento. Hong y cols. llevaron a cabo un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (Cerebrolysin in patients with Acute ischaemic Stroke in Asia – CASTA) (35, 36) en 1.067 pacientes (población por intención de tratar) con un diagnóstico clínico de ictus isquémico hemisférico agudo. Los pacientes tenían entre 18 y 85 años de edad, déficits neurológicos focales y una 10

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puntuación inicial de 6-22 en la escala de ictus de los NIH. Se los distribuyó aleatoriamente para recibir tratamiento intravenoso con Cerebrolysin 30 ml/día (n = 527) o placebo (n = 540) durante 10 días. Todos los pacientes recibieron también ácido acetilsalicílico oral 100 mg/día hasta el final del estudio (día 90). El tratamiento se inició en las 12 horas siguientes a la aparición de los primeros síntomas (media en el grupo de Cerebrolysin, 7,7 ± 6,0 h; media en el grupo de placebo, 7,6 ± 3,7 h). El criterio de valoración principal fue el resultado combinado de la prueba direccional global del índice de Barthel, la escala de Rankin modificada y la escala del ictus de los NIH el día 90. Los análisis preliminares demostraron características demográficas y clínicas similares al inicio en los distintos grupos de tratamiento. Sorprendentemente, esta población de pacientes se caracterizó por un elevado número de casos de intensidad leve a moderada, con una mediana de 9 puntos en la escala de ictus de los NIH en ambos grupos de tratamiento. En concordancia, se observó un efecto techo en el criterio de valoración principal el día 90, que proporcionó un resultado neutro al ensayo. Es de destacar que los análisis de subgrupos estratificados según la escala de ictus de los NIH al inicio del estudio indicaron una ligera superioridad en el subgrupo con valores iniciales > 12 (RP = 1,2724; IC del 95%: 0,9719 a 1,6657), incluso con un pequeño número de pacientes (Cerebrolysin: n = 126; placebo: n = 126) (Fig. 9). Además, el tiempo hasta el ingreso hospitalario fue inesperadamente corto, con una media de 5,6 horas en ambos grupos. En resumen, muchos casos leves, hospitalización muy precoz y tratamiento óptimo en el ámbito clínico dieron lugar a resultados neutros en el estudio CASTA. Sin embargo, más allá del ámbito de los estudios clínicos, Cerebrolysin también está indicado en los casos leves, sobre todo a la luz de la excelente experiencia clínica en este grupo de pacientes. Además, el efecto beneficioso de Cerebrolysin sobre la recuperación después del ictus lo convierte en una alternativa excelente, incluso en casos de hospitalización tardía. En resumen, los resultados de estos ensayos clínicos indican que los pacientes con ictus isquémico se benefician del tratamiento adyuvante con Cerebrolysin tanto en casos de hospitalización precoz como tardía. Se ha demostrado que Cerebrolysin acelera la mejoría de las funciones globales, neurológicas y motoras, el rendimiento cognitivo y las actividades cotidianas. También se ha demostrado que tiene un inicio de acción rápido, como indican la notable diferencia entre los pacientes que reci-

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Figura 8. Evolución de los pacientes con respuesta en la escala del ictus de los National Institutes of Health (NIHSS) en los grupos de Cerebrolysin (n = 49) y placebo (n = 51). Análisis conforme al protocolo. *P < 0,05 frente a placebo (datos inéditos de archivo).

Figura 9. Evolución de las puntuaciones en la escala de ictus de los National Institutes of Health (NIHSS) en los grupos de Cerebrolysin y placebo en pacientes con puntuaciones al inicio ≤ 7 o > 12. Los resultados en el grupo de NIHSS al inicio > 12 indican una tendencia firme hacia unos efectos beneficiosos de Cerebrolysin en el subgrupo con afectación más grave (RP = 1,2724; IC del 95%: 0,9719 a 1,6657; Cerebrolysin, n = 125; placebo, n = 121). THOMSON REUTERS – Reprinted from Drugs of Today 2012, 48(Supplement A)

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ben tratamiento activo y los controles, ya en los primeros días, y los efectos persistentes de este durante las semanas siguientes. Estos resultados dan a entender que el tratamiento prolongado o intermitente con Cerebrolysin después del ictus ayuda más a la recuperación de los pacientes. A este respecto, es importante señalar que, en todos estos ensayos, el tratamiento con Cerebrolysin fue seguro y bien tolerado, también cuando se administra como tratamiento complementario con rt-PA. CEREBROLYSIN EN EL TRATAMIENTO DEL ICTUS HEMORRÁGICO Se llevaron a cabo tres ensayos clínicos piloto (41-43) para investigar la eficacia y la seguridad de Cerebrolysin en pacientes con ictus hemorrágico. Los pacientes incluidos tenían entre 35 y 85 años y recibieron Cerebrolysin en las 6-12 horas (42), 48 horas (43) o 1-3 días (41) siguientes al ictus. Shi y cols. (41) publicaron los resultados de un ensayo multicéntrico, abierto, prospectivo, aleatorizado y controlado para evaluar la eficacia y la seguridad de Cerebrolysin en pacientes con hemorragia cerebral aguda demostrada mediante tomografía computarizada (TC). Los pacientes se distribuyeron aleatoriamente para

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recibir por vía intravenosa placebo (n = 41) o Cerebrolysin 30 ml/día (n = 41) durante 10-15 días. Todos los pacientes recibieron además tratamiento para la deshidratación y la homeostasis y tratamiento de sostén. El tratamiento se inició 1-3 días después de la aparición del ictus. Se realizaron exploraciones clínicas antes y después del tratamiento. La eficacia del tratamiento en lo que respecta a los déficits funcionales se evaluó mediante el National Uniform Standard, y se demostró la superioridad significativa de Cerebrolysin sobre el placebo. Los pacientes tratados con Cerebrolysin también mejoraron más en las actividades cotidianas, lo que dio lugar a una respuesta clínica global en el 68,3% de los pacientes tratados con Cerebrolysin, en comparación con el 51,2% de los pacientes que recibieron placebo. Bajenaru llevó a cabo un ensayo prospectivo, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (42) en pacientes de 40-85 años con un primer ictus hemorrágico en los ganglios basales. Los pacientes se distribuyeron aleatoriamente para recibir tratamiento intravenoso con Cerebrolysin 50 ml/día (n = 51) o placebo (n = 49) durante 10 días. El tratamiento se inició entre 6 y 24 horas después de la aparición de los primeros síntomas, y el criterio de valoración principal se evaluó el día 21. Los resultados demostraron que los pacientes del grupo de

Figura 10. Variación de la volumetría de la hemorragia con el tiempo. Datos de Bajenaru y cols. (42). 12

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Cerebrolysin mejoraron con más rapidez en la escala neurológica unificada de ictus y en la prueba abreviada del rendimiento cognitivo de la batería de pruebas neuropsicológicas en comparación con los tratados con placebo. Cerebrolysin también produjo una reducción más pronunciada del volumen de la hemorragia medido con TC convencional el día 21 en comparación con placebo (Fig. 10), lo que podría contribuir a la recuperación más rápida en los pacientes con ictus hemorrágico.

El 20% de los pacientes con lesión encefálica traumática padece lesiones de intensidad moderada o grave y en su mayoría son jóvenes, lo que implica que la mayoría de los casos graves corresponde a personas al comienzo del período productivo de su vida (47). Por tanto, una proporción variable pero elevada (12-80%) de estos pacientes no puede reincorporarse a los procesos económicos productivos, ni siquiera después de una rehabilitación prolongada (48).

En un estudio publicado recientemente (n = 38), Maksimova y cols. (43) demostraron que infusiones intravenosas de Cerebrolysin 30 ml durante 14 días son eficaces en el tratamiento de la hemorragia intracraneal supratentorial. Los autores describieron una gran eficacia y una buena tolerabilidad de Cerebrolysin, con una diferencia estadísticamente significativa entre los tratamientos en comparación con placebo en la escala total de ictus de los NIH, el índice de Barthel y la escala de Rankin modificada. Además, se observó una tendencia a una disminución del volumen de la hemorragia intracraneal en los pacientes tratados con Cerebrolysin (13-15 cm3 en el grupo de Cerebrolysin en comparación con 1825 cm3 en el grupo de placebo, evaluada mediante RM en modo T1, T2 o FLAIR).

En consecuencia, la gestión del riesgo, la optimización de la atención primaria y la reducción del deterioro postraumático en la lesión encefálica traumática deberían ser los objetivos principales para mejorar las oportunidades del paciente en lo que respecta a su recuperación y rehabilitación, así como para reducir el sufrimiento individual y la carga económica personal y pública (49). El tratamiento de la lesión encefálica traumática no sólo depende de su gravedad, sino también del tipo, la intensidad y la frecuencia de las lesiones craneales secundarias. Para controlar los efectos tardíos de la lesión encefálica traumática, se han probado diferentes fármacos (p. ej., esteroides, anticolinérgicos, diuréticos o nootrópicos) con resultados desalentadores. En algunos casos, como ocurre con los moduladores del receptor del Nmetil-D-aspartato (NMDA), los fármacos no se toleraron bien por sus efectos adversos (50). El mejor método terapéutico para la lesión encefálica traumática es la contención de la lesión primaria y la identificación precoz de posibles efectos secundarios nocivos. Las medidas terapéuticas necesarias de esta estrategia se caracterizarían por la neuroprotección, que es precisamente lo que ejerce Cerebrolysin.

El uso de Cerebrolysin en el ictus hemorrágico es seguro y bien tolerado, y se necesitan estudios con muestras mayores para confirmar los datos estadísticos de la eficacia de Cerebrolysin en el ictus hemorrágico. CEREBROLYSIN EN EL TRATAMIENTO DE LA LESIÓN ENCEFÁLICA TRAUMÁTICA La lesión encefálica traumática está causada por una contusión en la cabeza o por un traumatismo craneoencefálico penetrante que altera la función normal del cerebro y ocasiona una alteración transitoria o crónica de las funciones físicas, cognitivas, emocionales y conductuales. Algunos estudios han demostrado recientemente que las lesiones encefálicas traumáticas se asocian a déficits en el reconocimiento de emociones básicas, en la capacidad de inferir los estados mentales de otros (teoría de la mente) y en la función ejecutiva, lo que podría explicar la prevalencia de disfunción social en esta enfermedad (44). En general, estas alteraciones guardan relación con la intensidad del traumatismo craneoencefálico (26). La principal causa de lesión encefálica traumática refleja el contexto cultural y económico de un país, y está encabezada por accidentes de tráfico, caídas y agresiones en Europa y los Estados Unidos (45), y por accidentes con bicicletas en los países asiáticos (46).

Se han llevado a cabo varios ensayos clínicos piloto con Cerebrolysin en la lesión encefálica traumática (46, 5156). Todos ellos se diseñaron como ensayos prospectivos, aleatorizados, controlados con placebo y doble ciego, excepto los ensayos abiertos de Álvarez y cols. (54, 55) y Wong y cols. (56). En todos los casos, excepto He y cols. (53) y Wong y cols. (56), Cerebrolysin se administró como tratamiento complementario del tratamiento habitual. En el ensayo de Zhou y Yang (51) se distribuyeron aleatoriamente pacientes de ambos sexos (n = 60) con lesión encefálica aguda traumática para recibir tratamiento intravenoso con Cerebrolysin 20-30 ml (n = 30) o placebo (n = 30) durante 10-15 días. Todos los pacientes recibieron además 250 ml de manitol al 20% 2-4 veces al día y dexametasona 10-20 ml/día durante el mismo periodo. El tratamiento se inició en las 24 horas siguien-

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tes a la lesión. Con el tratamiento farmacológico, los pacientes tratados con Cerebrolysin experimentaron una mejoría significativa en la escala de coma de Glasgow en comparación con los que recibieron el placebo. Se observaron resultados similares en los potenciales evocados, más acusados en caso de lesión leve.

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coma de Glasgow, con una diferencia significativa en comparación con placebo. Se obtuvo una imagen similar en un análisis de seguimiento 6-9 meses después. En ambos grupos se apreció una disminución de las concentraciones de radicales libres el día 7, aunque más pronunciada en el grupo de Cerebrolysin (P < 0,05). La actividad de la superóxido dismutasa, otro indicador de la concentración de radicales libres, también disminuyó significativamente después del tratamiento en ambos grupos.

Además de la escala de coma de Glasgow, Fei y cols. (52) investigaron los efectos terapéuticos de Cerebrolysin sobre los radicales libres en el plasma de pacientes con lesión encefálica traumática. A los pacientes se les asignó aleatoriamente tratamiento intravenoso con Cerebrolysin 10 ml diarios y medicación convencional (n = 20) o sólo medicación convencional (n = 20) durante 7 días. El tratamiento convencional consistió en fármacos deshidratadores, psicoactivos y neurotrópicos generales. El tratamiento se inició en las 24 horas siguientes a la lesión. El final del ensayo fue el día 7, y se realizó una investigación de seguimiento 6-9 meses después de la lesión.

He y cols. (53) publicaron los resultados obtenidos en pacientes (n = 63) tratados con Cerebrolysin 10-30 ml al día (n = 48) o con fármacos convencionales (n = 34) durante 4 semanas. El tratamiento convencional consistió en embolización, citidina difosfato colina y mezclas energéticas. El tratamiento se inició en las 2-8 horas siguientes a la lesión. El final del ensayo fue el día 28. Las variables de eficacia fueron las variaciones sintomáticas de las alteraciones nerviosas y de la afasia.

Al final del tratamiento, la mayoría de los pacientes tratados con Cerebrolysin habían mejorado en la escala de

Los resultados indicaron una mejoría clínica más acentuada en el grupo de Cerebrolysin que en el grupo de

Figura 11. Resultados clínicos obtenidos en pacientes con lesión encefálica traumática tratados con Cerebrolysin 10-30 ml/día mediante infusión intravenosa, 5 días/semana durante 4 semanas. El grado de mejoría se clasificó según la escala de coma de Glasgow (GCS). Mucho mejor: desaparecen los síntomas clínicos (la GCS aumentó más de 2 puntos); Mejor: disminuyen los síntomas clínicos (la GCS aumentó un 1 punto); Sin cambios: síntomas clínicos no modificados. Datos de He y cols. (53). 14

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control, con efectos significativos en la recuperación de la consciencia, la parálisis, la afasia y otros trastornos de la función cerebral. Después de 4 semanas de tratamiento mejoró un número significativamente mayor de pacientes en el grupo de Cerebrolysin (93,7%) que en el grupo de control (80,0%) (Fig. 11). En el ensayo realizado por König y cols. (46) se aleatorizó a los pacientes para recibir tratamiento intravenoso con Cerebrolysin 50 ml al día (n = 22) o placebo (n = 22) durante 21 días. Todos los pacientes recibieron además manitol al 15% 500 ml/día y dexametasona (dosis inicial de 100 mg/día, que disminuyó hasta 40 y 0 mg/día a lo largo del tiempo). El tratamiento se inició en las 6 horas siguientes a la lesión. Las variables de eficacia se evaluaron 9 semanas después de la lesión. En la evaluación inicial, los pacientes a los que se asignó aleatoriamente tratamiento con Cerebrolysin presentaban en general menor gravedad. Según las puntuaciones en la escala de coma de Glasgow y la impresión clínica global, la recuperación de los pacientes fue más pronunciada y más rápida con Cerebrolysin que con placebo (P = 0,059) (Fig. 12). Se observaron diferencias terapéuticas significativas a favor de Cerebrolysin en los

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apartados de “apertura de los ojos” de la escala de coma de Glasgow durante la primera semana y de “mejor respuesta verbal” y “mejor respuesta motora” durante la fase de tratamiento activo. En cuanto al rendimiento cognitivo, los pacientes tratados con Cerebrolysin evolucionaron significativamente mejor con el tiempo en comparación con los tratados con placebo, y los efectos terapéuticos más pronunciados se apreciaron en las 2 semanas siguientes a la lesión (Fig. 13). En un ensayo realizado por Wong y cols. se observaron efectos beneficiosos de Cerebrolysin en la recuperación funcional cuando se administró en la fase aguda después de un traumatismo craneoencefálico moderado o grave (56). Los pacientes (n = 21) recibieron Cerebrolysin (50 ml/día) durante 20 días, y el tratamiento se inició en las 48 horas siguientes a la lesión. La duración del estudio fue de 6 meses en cada paciente. Los datos se compararon con una cohorte histórica de pacientes de la base de datos del hospital. A pesar de que esta cohorte representa una población más joven (35 frente a 64 años en el grupo de Cerebrolysin), el 42% de los pacientes obtuvo un buen resultado funcional (puntuación de 3-5 en la escala de valoración de Glasgow) en ambos grupos en la evaluación realizada 6 meses después de la lesión.

Figura 12. La puntuación global de la escala de coma de Glasgow (GCS) en los pacientes tratados en las 6 horas siguientes a la lesión y que recibieron dosis diarias de 50 ml durante 21 días fue mejor en el grupo de Cerebrolysin que en el de placebo (P = 0,059). Datos de Köning y cols. (46). THOMSON REUTERS – Reprinted from Drugs of Today 2012, 48(Supplement A)

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En un estudio exploratorio, Álvarez y cols. (54) investigaron los efectos de Cerebrolysin sobre las actividades EEG, el rendimiento cognitivo y el resultado clínico en la lesión encefálica traumática postaguda. Los pacientes (n = 20) recibieron una dosis oral estable de citicolina 500-1000 mg/día y piracetam oral 2,4-4,8 g/día y se sometieron a un programa normalizado de neurorrehabilitación a largo plazo. Se administró Cerebrolysin (30 ml/día) durante 4 semanas, y el tratamiento se inició 231.107 días después de la lesión. La duración del estudio fue de 32 días en cada paciente. La puntuación media al inicio en la escala de coma de Glasgow era de 6,1 puntos. Las variables de eficacia fueron las variaciones en la prueba abreviada del rendimiento cognitivo, la escala de valoración de Glasgow y el EEG, y se evaluaron al inicio y después del tratamiento con Cerebrolysin, una media de 3 meses después del tratamiento. La administración de Cerebrolysin disminuyó significativamente la razón de potencia del EEG ((δ+ϑ)/(α+β)). Este efecto activador fue independiente de la duración y la gravedad de la enfermedad y retornó de nuevo al valor inicial 3 meses después. También se observó una mejo-

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ría significativa respecto al inicio en el resultado clínico (escala de valoración de Glasgow) y el rendimiento cognitivo (prueba abreviada del rendimiento cognitivo) al actuar específicamente sobre la velocidad de ejecución y de procesamiento, las funciones más afectadas en los pacientes con traumatismo craneoencefálico. Se observaron correlaciones significativas entre las funciones cognitivas (prueba abreviada del rendimiento cognitivo) y el EEG (puntuaciones de la razón de potencia) en estos pacientes con traumatismo craneoencefálico, y mejoras en ambos con Cerebrolysin. En otro ensayo de Álvarez y cols. se investigaron las variaciones en el EEG cuantitativo, la razón de potencia y su correlación con la gravedad de la lesión encefálica traumática a lo largo del tiempo (55). Se trató a 39 pacientes con una dosis oral estable de citicolina 500 mg/día y piracetam oral 2,4-3,2 g/día y se les sometió a un programa normalizado de neurorrehabilitación a largo plazo. Se administró Cerebrolysin (30 ml/día) durante 4 semanas; el tratamiento se inició en promedio 21 meses después de la lesión. La duración del estudio fue de 30 días en cada paciente. La puntuación inicial

Figura 13. Puntuaciones de la razón de potencia (RP) electroencefalográfica (EEG) (media ± DE) antes y durante 4 semanas de tratamiento con Cerebrolysin en pacientes con lesión encefálica traumática. Las barras muestran valores absolutos en cada punto temporal; la línea que los conecta indica la variación porcentual relativa frente a los valores previos al estudio. Datos de Álvarez y cols. (55). 16

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media de la escala de coma de Glasgow era de 5,4 puntos. El rendimiento cognitivo se evaluó mediante la prueba abreviada del rendimiento cognitivo. En un subgrupo de estos pacientes (n = 20; puntuación inicial en la escala de coma de Glasgow: 5,3) se evaluó la actividad EEG cuantitativa antes del inicio del estudio (promedio de 2 meses), al inicio, inmediatamente después de la administración de Cerebrolysin, y 3 meses después. Se compararon los datos EEG cuantitativos con observaciones al cabo de 1 año de un grupo de control (n = 20) que recibió citicolina o piracetam pero no Cerebrolysin (puntuación inicial en la escala de coma de Glasgow: 5,5). Los análisis EEG cuantitativos mostraron variaciones a largo plazo significativamente mejores de las frecuencias y una reducción de la razón de potencia en los pacientes con lesión encefálica traumática aguda tanto moderada como grave durante el periodo de recuperación, que fueron más pronunciadas 2 años después de la lesión (Fig. 13). Los pacientes tratados con Cerebrolysin presentaron mejorías de la actividad bioeléctrica cerebral ya al mes de tratamiento, y este hecho fue independiente de la duración y gravedad de la enfermedad. Lo más importante es que estos efectos de activación guardaron relación con un mejor rendimiento cognitivo en las tareas de atención y de memoria, lo que indica un margen de tiempo para el éxito terapéutico de la intervención en la lesión cerebral traumática mayor que los 6-12 meses previstos generalmente. Según los resultados de estos estudios, se puede llegar a la conclusión de que los pacientes con lesión encefálica traumática se benefician del tratamiento adyuvante con Cerebrolysin en la fase aguda de la lesión, pero también en la fase postaguda. En cuanto a las funciones neurológicas, los pacientes tratados con Cerebrolysin experimentaron efectos significativos en la recuperación de la consciencia, la parálisis, la afasia y otros trastornos de la función cerebral (53). Además, Cerebrolysin activó el cerebro y mejoró el rendimiento cognitivo (prueba abreviada del rendimiento cognitivo), con independencia de la gravedad y del tiempo transcurrido entre la lesión y el tratamiento (54, 55). Se ha demostrado que Cerebrolysin mejora significativamente el resultado clínico de los pacientes (54, 56), de una forma más rápida y más pronunciada que en los pacientes de control (46, 51, 52). Estos datos demuestran que Cerebrolysin facilita una recuperación más rápida después de una lesión encefálica traumática, lo que permite un inicio más precoz de la rehabilitación y, por tanto, reduce el número de días de hospitalización.

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CONCLUSIONES Diversos ensayos clínicos controlados han investigado la seguridad y la eficacia de Cerebrolysin en el tratamiento del ictus isquémico o hemorrágico y de la lesión encefálica traumática. Cerebrolysin tiene un inicio rápido de la acción, lo que se traduce en una mejoría acelerada de las funciones motoras medidas con la escala neurológica canadiense y la impresión clínica global. Cerebrolysin también mejoró la recuperación del rendimiento en las actividades cotidianas (índice de Barthel) a lo largo del tiempo y mejoró la evolución neurológica (escala del ictus de los NIH), el rendimiento cognitivo (MMSE y prueba abreviada del rendimiento cognitivo) y los parámetros electrofisiológicos. El efecto beneficioso de Cerebrolysin en el ictus agudo fue proporcional a la dosis; la mejor respuesta se obtuvo con la dosis de 50 ml y consistió en disminución del volumen de infarto y una recuperación más rápida. En el caso del ictus hemorrágico, los estudios refirieron una gran eficacia y una buena tolerabilidad de Cerebrolysin, con un resultado significativo en la escala total del ictus de los NIH, el índice de Barthel y la escala de Rankin modificada, y una tendencia demostrada a reducir el volumen de la hemorragia. Se han utilizado sin éxito muchos fármacos para las lesiones cerebrales totales y se siguen precisando tratamientos para controlar el elevado riesgo de recidiva de estos pacientes y para optimizar la atención primaria y reducir el deterioro cerebral postraumático. En muchos de los estudios en que se utilizó Cerebrolysin para contener la lesión primaria en pacientes con traumatismo craneoencefálico se administró como tratamiento complementario del tratamiento habitual. Cerebrolysin produjo una mejoría significativa en la escala de coma de Glasgow y en el resultado clínico (impresión clínica global). También se observaron efectos importantes en la recuperación de la consciencia, la parálisis, la afasia y otros trastornos cerebrales. Se necesitan más datos clínicos con poblaciones de pacientes más amplias, pero hasta ahora los resultados permiten concluir que las actividades de tipo neurotrófico de Cerebrolysin lo convierten en un medicamento seguro y potencialmente eficaz para el ictus agudo, la hemorragia intracerebral y la lesión encefálica traumática. DECLARACIÓN DE INTERESES La elaboración de este trabajo fue financiada por EVER Neuro Pharma, el fabricante de Cebrolysin.

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N.M. Bornstein ha recibido honorarios como conferenciante de EVER NeuroPharma. W.S. Poon declara no tener conflictos de interés. BIBLIOGRAFÍA 1. World Development Report. Investing in Health. Oxford University Press: Oxford 1993.

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