ECOTOXICOLOGÍA Y ACCIÓN TOXICOLOGICA DEL MERCURIO Antonio L. Doadrio Villarejo Académico de Número de la Real Academia Nacional de Farmacia

Resumen Se realiza una revisión de la presencia del mercurio en las cadenas tróficas, a partir de sus fuentes de contaminación, tanto naturales como antropogénicas, su metabolismo en el ser humano, así como de los efectos tóxicos que producen las distintas especies de mercurio, su interés como contaminante y su tratamiento.

Summary This work is a revision of the presence of mercury in the nutritional chains, from its sources of contamination, their metabolism, as well as of the poisonous effects that produce the different mercury species, their interest like polluting agent and its treatment. Palabras clave: Mercurio, toxicidad, contaminación. Keywords: Mercury, toxicity, pollution.

Características químicas de interés biológico El mercurio, se presenta en las cadenas tróficas, en dos grupos de especies químicas, inorgánicas y orgánicas, con características toxicológicas diferentes, como después veremos. Las especies inorgánicas dentro de las cadenas tróficas, están constituidas por el propio Hg metal, el óxido de mercurio HgO y dos especies iónicas, el catión mercúrico Hg2+ y el mercurioso Hg22+; mientras que las especies orgánicas son habitualmente tres: el dimetil mercurio (CH3)2Hg, el metil mercurio CH3Hg+ y el fenil mercurio C6H5Hg+.

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La especie de Hg2+, muy ácida y soluble en agua, está presente en las aguas de bebida. Una vez absorbido, por su característica de ácido blando, forma complejos con ligandos biológicos, preferentemente con átomos dadores de azufre, siendo el aminoácido preferido, la cisteína, con el cual forma un complejo estable, para su metabolización. El catión mercurioso Hg22+ (Hg+-Hg+), se oxida con facilidad a mercúrico, Hg2+, y no es fácil que entre dentro de las cadenas tróficas, aunque sí que está presente en algunos procesos industriales. Por su parte, tanto el Hg metal, como el HgO, en forma de partículas, se encuentran en la atmósfera, y son fuentes continuas de contaminación. De las especies orgánicas, la que más interés tiene es el metil mercurio (CH3)Hg+, que es acumulado por los animales marinos, y por tanto incorporado a las cadenas tróficas con facilidad. El descubrimiento de esta especie en los peces, dio lugar al esclarecimiento del ciclo biológico del mercurio. También son interesantes las propias sales del metilmercurio (CH3)Hg X(Cl,Fosfatos) y el fenilmercurio y sus sales C6H5Hg X(Cl, acetato), usados en el tratamiento de semillas. Estas especies orgánicas, son liposolubles y fácilmente absorbibles, acumulándose en glóbulos rojos y producen alteraciones importantes en el sistema nervioso central.

Principales compuestos de mercurio1,2 Óxidos de mercurio HgO Se conocen dos especies de óxidos de mercurio, la amarilla y la roja. Se han utilizado en terapéutica y a veces, con fines criminales por su solubilidad en ácidos orgánicos. No son muy interesantes desde el punto de vista toxicológico. Cloruros de mercurio Hg2Cl2, HgCl2 El cloruro mercurioso Hg2Cl2 o calomelano, es un sólido blanco, insoluble en agua, alcohol y éter. Se descompone por la luz y el calor en HgCl2 y Hg. Los agentes alcalinos, como el bicarbonato, aumentan su toxicidad, al transformarlo en HgCl2.

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El cloruro mercúrico HgCl2 es corrosivo, fácilmente soluble en agua (mejor en fría), alcohol, éter y glicerina. El cloruro sódico aumenta su solubilidad en agua. Reductores como el SO2 o el ácido fosforoso, lo reducen a calomelano. El sublimado de HgCl2 es cáustico e irritante de las mucosas, por formación de albuminatos solubles. Los polvos de HgCl2 pueden perforar la córnea por este motivo. Yoduros de mercurio Hg2I2, El yoduro mercurioso Hg2I2, es un sólido verdoso, muy poco soluble en agua, alcohol y éter y se descompone fácilmente en Hg y HgI2. Por su parte, el yoduro mercúrico HgI2 es un polvo rojo, casi insoluble en agua fría, pero soluble en medio ácido o débilmente alcalino, o en presencia de otras sales mercúricas. Es soluble en aceite, lo que se ha utilizado como vehículo para aplicaciones terapéuticas de esta especie. Nitratos de mercurio. Hg2(NO3)2.2H2O, Hg(NO3)2.8H2O El nitrato mercurioso Hg2(NO3)2.2H2O, ha sido utilizado en farmacia, con el nombre de turbit nitroso. Presenta poco interés toxicológico. El nitrato mercúrico Hg(NO3)2.8H2O es empleado en forma de solución nítrica en terapéutica, con el nombre de ácido de mercurio, para cauterizar ulceraciones. Esta solución es cáustica, de acción tóxica intensa y hay que manejarla con mucha precaución. Este compuesto, se emplea también en el curtido de pieles, donde no se elimina por completo y en el fieltro de los sombreros. Cianuro de mercurio Hg(CN)2 Es un sólido cristalino, que no da las reacciones de cianuros. Las proteínas se ligan al Hg y se libera CN-. Oxicianuro de mercurio Hg (CN)2O Se emplea en cirugía, urología y en oftalmología como antiséptico. Tiocianato de mercurio Hg(SCN)2 Es un polvo blanco de propiedades eméticas.

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Fulminato de mercurio Hg (CN)2O2 Muy utilizado en la fabricación de explosivos como detonante. Soluble en agua y alcohol. Es un polvo cristalino, que explota fácilmente en seco. Compuestos orgánicos Se absorben por vía cutánea. El empleo de jabones antisépticos de organomercuriales, es por tanto una fuente de entrada de mercurio. Algunas especies orgánicas, se han empleado como diuréticos o antisépticos. El Novasurol (Mercuriclorofenoxiacetato de sodioveronal) o el Neptal, se utilizan como diuréticos en inyección intramuscular. En ambos casos, el mercurio es fácilmente liberado, pero su acción tóxica está disminuida por su unión a la molécula orgánica. Como antiséptico, el más utilizado es el Mercurocromo, polvo rojo, poco irritante, que puede causar reacciones de hipersensibilización. Contiene un 27% de mercurio y es soluble en agua. Se utiliza en concentraciones de 0,5-2% en agua. También se usa para estos fines, el borato de fenilmercurio, veinte veces más activo y menos tóxico que el anterior. El Mercurofeno, Tiomersol o Mertiolate, Nitromersol o el Nitrato de fenilmercurio, también son de acción antiséptica, y aunque son poco irritantes, producen reacciones de sensibilización. Ph-COONa Br

Br

ONa

O

HgO-B(OH)2

O

Borato de fenilmercurio

HgOH MERCUROCROMO

C6H3

ONa NO2 HgOH

MERCUROFENO

CH3

COONa

O

SHgCH2CH3

NO2Hg NO2

Hg

TIOMERSOL NITROMERSOL

Nitrato de fenilmercurio

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Como fungicidas, se emplean el cloruro de etilmercurio o Ceresán, el fosfato de etiomercurio

o

Samesán,

el

cloruro

de

metoxietilmercurio,

el

silicato

de

metoxietilmercurio y el metilmercurediciandiamida o Panógeno.

Presencia en la Naturaleza: Biodisponibilidad y biomovilización El mercurio, está en la naturaleza en forma de mineral cinabrio, que es un sulfuro de mercurio, o principalmente, en grandes bolsas de mercurio metal. El sulfuro de mercurio, es prácticamente inatacable por los agentes atmosféricos (CO2, O2 y H2O) y no entra en el ciclo del agua, por lo que la incorporación del mercurio a las cadenas tróficas por esta vía, es insignificante. La principal incorporación de mercurio a las cadenas tróficas, es a partir del propio Hg metal, ya que es volátil y a temperatura ambiente se está sublimando, con lo que se incorpora a la atmósfera en forma de vapor, sufriendo procesos posteriores de transformación, en la especie soluble de Hg2+. El mercurio, no es un metal abundante en la corteza terrestre, su concentración se estima en unas 0,5 ppm, aunque su distribución es muy irregular, y se acumula en grandes bolsas, donde la concentración de mercurio es muy elevada. Además, hay que destacar, que dentro de las cadenas tróficas, el mercurio sufre procesos de bioconcentración, principalmente en los animales marinos y en los cereales, lo que hay que tener muy en cuenta como fuente de contaminación accidental.

Fuentes de contaminación Las fuentes de contaminación, pueden ser naturales o antropogénicas, como es habitual en estos metales tóxicos. La fuente natural de contaminación más importante es debida a la sublimación del propio Hg metal, como hemos indicado anteriormente, y por tanto se crea un ciclo atmosférico como vía de entrada a las cadenas tróficas.

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Las fuentes antropogénicas son varias; la utilización del mercurio como fungicida, herbicida y conservante de semillas en agricultura; las papeleras, la industria electroquímica, su uso en pinturas y pilas, la industria de los catalizadores, la combustión de carbones, los vertidos industriales y por las alcantarillas, son las más importantes3. Cabe destacar, sobre todo la fuente de contaminación industrial, ya que supone aproximadamente el 83 % de la contaminación total de mercurio por este tipo de fuente. En la figura 1, se muestra un gráfico del uso industrial del mercurio, con los porcentajes que corresponden a cada sector.

AMALGAMAS PAPELERAS 1% 4% FU G N A ID IC S 6%

ELECTRO QUÍMICA 30% INSTRUMENTAL 12%

PINTURAS BARCOS 18%

APARATOS ELECTRICOS 24%

Figura 1.- Fuentes de contaminación industrial del mercurio.

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Ciclo natural del mercurio Un esquema de este ciclo lo podemos ver en la figura 2. En él se puede apreciar, que es un ciclo atmosférico, y que la principal incorporación del mercurio a la atmósfera es debida al vulcanismo y al proceso de desgasificación del mercurio metal, por sublimación. A partir de la atmósfera, o bien se inhala directamente, o se incorpora a las cadenas tróficas, mediante el ciclo del agua.

Ciclo antropogénico del mercurio En la figura 3, se muestra un esquema de este ciclo, donde se puede ver que la incorporación del mercurio a las cadenas tróficas, por esta vía, es más variada que la anterior. El mercurio, puede entrar en un ciclo atmosférico, por los vertidos industriales atmosféricos o por la combustión de carbones, desde donde se introduce en las cadenas tróficas por el ciclo del agua, o bien se inhala directamente. También entra directamente en el ciclo del agua, mediante el vertido de residuos a las aguas de los ríos y mares, y a través de vertidos industriales o domésticos (alcantarillado). Por último, debido al uso agrícola del mercurio, está presente como contaminante del suelo, desde donde se incorpora a las cadenas tróficas.

Ciclo de biotransformación El mercurio es biotransformado, en especial en el agua de los ríos por microorganismos, e incorporado a las cadenas tróficas como metilmercurio, muy tóxico. En la figura 4, se muestra un esquema simple de los procesos de biotransformación del mercurio. En la atmósfera, la especie predominante es la de Hg2+, formada a partir de otras especies de mercurio, como el dimetilmercurio, el HgO o el propio Hg metal, en diferentes procesos químicos; mientras que en el agua, como hemos dicho, se biotransforma a metilmercurio.

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CICLO NATURAL DEL Hg

ATMÓSFERA VULCANISMO DESGASIFICACIÓN

RIOS OCÉANOS

SUELO

PECES

CICLO DEL AGUA

PLANTAS GANADO

INHALACIÓN

Figura 2.- Ciclo natural del mercurio.

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CICLO ANTROPOGÉNICO DEL Hg ATMÓSFERA

dVERTIDOS

cUSO INDUSTRIAL CARBONES RIOS OCÉANOS

PECES METILMERCURIO

eUSO AGRÍCOLA SEMILLAS GRANOS FENILMERCURIO Figura 3.- Ciclo antropogénico del mercurio.

CICLO DE BIOTRANSFORMACIÓN

FUENTES DE CONTAMINACIÓN Hg HgO

ATMÓSFERA Hg2+

CH3

Hg+

PECES

RIOS (CH3)2HgÅ

HOMBRE

Figura 4.- Ciclo de biotransformación del mercurio.

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El ciclo acuático de biotransformación, merece un tratamiento más amplio. En el esquema de la figura 5, podemos apreciar que la especie predominante es la de Hg2+, muy soluble y que puede ser bioacumulado directamente por los peces, o seguir un proceso de biotransformación, realizado por microorganismos acuáticos, dando lugar a dos especies orgánicas, el dimetilmercurio volátil, que se recicla a la atmósfera y el metilmercurio, que se bioacumula en los peces, y por tanto es incorporado a las cadenas tróficas. A su vez, el metilmercurio formado, puede transformarse en Hg22+, el cual se oxida a Hg2+, siguiendo su ciclo de biotransformación, o en Hg metal, que se deposita en forma de sedimentos.

CICLO ACUÁTICO (CH3)2Hg Hg0 ATMÓSFERA

INSECTOS

CH3

Hg+

AVES ACUÁTICAS

CH3Hg+

PLANTAS

BIOTRANSFORMACIÓN

PECES

(CH3)2HgÅ

CH3Hg+

MICROORGANISMOS

CH3Hg+

Hg0

Hg2+

Hg2

2+

Hg2+

SEDIMENTOS

Figura 4.- Biotransformación del mercurio en los ríos.

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Podemos establecer las siguientes pautas de comportamiento del mercurio en las aguas: •

Todas las formas de Hg se transforman en Hg2+ en el agua por reacción con O2. Además existe Hg 2+ de su propia incorporación por el ciclo del agua.

•

Las especies oxidadas de mercurio se reducen a Hgº, por la acción de bacterias pseudomonas en un proceso anaeróbico, y se sedimenta.

•

El Hg2+ se metila en aguas continentales o litorales, bien por metilación aeróbica en numerosos microorganismos y bacterias, producida por metilación del complejo homocisteina-Hg en los procesos celulares que normalmente producen metionina, o por metilación anaerobia de bacterias metanogénicas o por derivados de metilcobalamina. Un esquema básico4 de este último tipo de metilaciones, lo podemos ver en la figura 6.

METILACIONES ANAEROBIAS CH3 CH3 N N

Co2+ N PROTEINA

N N N 2+ +Hg +H2O

Co2+ N

N OH2

PROTEINA Hg2+

OH2 N N

Co2+ N PROTEINA

N

+

(CH3)2Hg pH básico CH3Hg+ pH menos básico

Figura 5.- Acción de la metilcobalamina en la metilación del mercurio.

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La formación de metilmercurio o del dimetilmercurio, es función del pH del medio, siendo la especie predominante a pH muy básico el dimetil.

Concentración de mercurio en las cadenas tróficas Como consecuencia de las fuentes de contaminación, el mercurio se va incorporando a las cadenas tróficas, estimándose una concentración en las aguas de bebida de 5-100 ng/L, con un valor medio de 25 ng/L, principalmente en forma de Hg2+, mientras que en alimentos, la concentración es muy baja, en general no detectable, y que puede se del orden de unos 20 ng/g, en forma de metil mercurio. Por último, en la atmósfera, las concentraciones que se registran son de tipo estacional, con valores en verano de 2-3 ng/m3 y en invierno de 3-4 ng/m3. No obstante, como hemos dicho anteriormente, el mercurio se bioconcentra y puede dar a intoxicaciones de tipo accidental. Los peces depredadores, que necesitan mucho O2, para su metabolismo, son capaces de bioconcentrar mercurio del orden de 30-180 µg/Kg. Por ejemplo, si un atún absorbe 2,8 L de agua/Kg/min, y la concentración de mercurio presente en el agua es de 0,1 ppb, se irían metabolizando 0,28 µg/min/Kg de mercurio, lo que suponen 403 µg/día/Kg. Aún suponiendo una baja absorción, del 1%, se acumularían 4 µg/día/Kg. Los cereales pueden bioconcentrar hasta 3 µg/Kg, y en la leche y derivados se pueden encontrar hasta 6 µg/Kg, mientras que en las carnes, la concentración de mercurio puede ser del orden de10-20 µg/Kg.

Metabolismo del mercurio5,6,7 El mercurio, se absorbe por tres vías, la gastrointestinal, la respiratoria y la dérmica. Las especies químicas que entran por la vía gastrointestinal, son el Hg metal, Hg2+ y las especies orgánicas de mercurio. La absorción del primero, por esta vía es por ingesta accidental, y no se absorbe más del 0,01%, por lo que sus efectos tóxicos son prácticamente inexistentes. El Hg2+, sin embargo, se puede absorber hasta un 15%, y las especies orgánicas hasta el 80%, por lo que potencialmente son muy 12

tóxicas. Vía respiratoria, por inhalación directa, se absorben dos especies presentes en la atmósfera, el Hg metal en forma de vapor y el HgO; este último en forma de partículas. La absorción de éstas es del orden de un 80-90%, por lo que aquí si que suponen un peligro toxicológico los vapores de Hg, por su alta absorción. Por último, destacar la difícil absorción dérmica de las especies inorgánicas de mercurio8. Las especies orgánicas de mercurio son de metabolización intracelular, mientras que las inorgánicas, se disuelven fácilmente en el plasma, sobre todo el Hg2+. En la tabla I, vemos la relación medio intra/extracelular de diferentes especies de mercurio, subrayando el alto valor del metilmercurio y el más bajo del Hg2+, de acuerdo con la afirmación anterior. Tabla I.- Relaciones de mercurio intra/extracelulares.

Especie

Hematíes/Plasma

CH3Hg+

10

Hg2+

0,4

Hg

2

Por tanto, las especies inorgánicas, deben ser más fáciles de eliminar, ya que se unen en el plasma a cisteína, formando un complejo plasmático, que se elimina por riñón, en forma de acetil cisteinato soluble. Sin embargo, las especies orgánicas R-Hg, son de muy difícil eliminación, con periodos de semieliminación muy largos, de hasta 69 días. Además, pueden atravesar la barrera hematoencefálica, y producen encefalopatías graves9. En la figura 7 se muestra el t½ del metilmercurio, en sangre y en un capilar. La cantidad acumulada crece rápidamente al principio de la exposición y se sostiene a los 69 días (tiempo de semieliminación). En el mercurio metal la vida plasmática media es más baja, de 23-40 días10. En la figura 8, se muestra un esquema completo del proceso LADME del mercurio, en donde se aprecia, que los sitios de almacenaje preferidos del mercurio, son el hueso, donde la especie inorgánica Hg2+ puede sustituir isomórficamente al 13

Ca2+ en la hidroxiapatita, el pelo, el hígado, donde se une a una metalotioneína de almacenaje, y en el cerebro y placenta, donde penetran las especies mercuriales orgánicas y producen efectos muy tóxicos, como hemos comentado anteriormente. La presencia del mercurio en la placenta es indicativo de los efectos teratógenos que presenta.

Hg mg/Kg 1200

69 DÍAS

1000 800 CAPILAR

600

SANGRE

400 200 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Días

Figura 6.- Periodos de semieliminación (t½) del metilmercurio en sangre y en un capilar. Para una ingesta diaria de 10 µg.

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METABOLISMO DEL Hg VIA RESPIRATORIA

VIA GASTROINTESTINAL

Hg2+ R-Hg

METABOLISMO

Hg HgO

PLASMA CISTEINATO Hg2+ ERITROCITOS-RHg RIÑÓN

PLACENTA

ACETIL CISTEINATOHg2+

TERATÓGENO

ELIMINACIÓN

CEREBRO

PARTE DE Hg

HIGADO

METALOTIONEINA

HUESO PELO

ALMACENAJE

R-Hg

Hg2+

Figura 7.- Proceso LADME para el mercurio.

Toxicología del mercurio La toxicología del mercurio es diferente, según su especie química, y si la intoxicación es aguda o crónica. Intoxicaciones agudas11,12,13 El Hg metal presenta un cuadro clínico de debilidad, escalofríos, sabor metálico, nauseas, vómitos, diarrea, tos y opresión torácica. Basta una exposición breve al vapor de Hg para producir los síntomas en pocas horas. El Hg2+ precipita proteínas de las mucosas y da un aspecto ceniciento a la boca, faringe e intestino, con dolor intenso y vómitos por el efecto corrosivo sobre la mucosa del estómago, que produce shock y muerte. La recuperación se produce solo con un tratamiento rápido. Los derivados orgánicos no suelen producir intoxicaciones agudas, y cuando éstas tienen lugar son irrecuperables y producen la muerte del individuo. 15

Intoxicaciones crónicas14,15,16 El Hg metal, produce efectos neurológicos y el llamado síndrome vegetativo asténico, cuyos efectos son: bocio, taquicardia, pulso lábil, gingivitis, irritabilidad, temblores, pérdida memoria y salivación intensa. Estos efectos son reversibles. El Hg2+, presenta un cuadro clínico de fuerte sabor metálico, estomatitis, gingivitis, aflojamiento de dientes, aliento fétido, así como una toxicidad renal grave, por necrosis tubular renal. Típica de los efectos tóxicos de este catión, y de los calomelanos es la llamada enfermedad rosa o acrodinia17, que es una reacción de hipersensibilidad, con eritema en extremidades tórax y cara, fotofobia, taquicardia y diarrea. Estos cuadros clínicos presentan una buena recuperación. Los derivados orgánicos producen una reducción del campo visual irreversible, dificultad auditiva, así mismo irreversible, ataxia, parálisis y muerte. Los efectos, dependen de la dosis, produciéndose los dos primeros a bajas concentraciones, y los últimos a altas concentraciones del tóxico. Además son teratógenos, y afectan al feto, con retardo mental y deficiencias neuromusculares.

El mercurio como contaminante del medio ambiente El mercurio, es un reconocido contaminante doméstico. Es un contaminante de las ciudades, eliminándose por las alcantarillas del orden de 200-400 Kg/hab/año. También es un contaminante agrícola, habiéndose utilizado el fenilmercurio, como conservante de granos de cereales, lo que dio lugar a una conocida tragedia en Iraq18 por consumo de pan contaminado con fenilmercurio, con miles de afectados. Es un importante contaminante atmosférico, sobre todo en zonas altamente industrializadas, donde hay una muy fuerte contaminación por la combustión de carbón y combustibles fósiles, lanzándose a la atmósfera hasta 3.000 T/año de Hg. La contaminación más importante proviene de las industrias electrolíticas de producción de cloro y álcalis, lo que da lugar a una concentración atmosférica de Hg elevada, del orden de 20 ng/m3. Sin embargo, las especies de Hg presentes en la atmósfera, son 16

inorgánicas y por tanto, de menor toxicidad que las orgánicas, aunque por el ciclo del agua pasan a la litosfera y son biotransformadas a metil mercurio, muy tóxico. La contaminación atmosférica de Hg, es un problema global, ya que por los movimientos atmosféricos, se transfiere desde los focos de contaminación, a otras partes del planeta. Este hecho, se puede apreciar en la figura 9, donde se muestra la concentración de mercurio en el hemisferio norte, un día de agosto y 15 días después, observando que la zona roja (mayor concentración de Hg), varía del primer día al día 15. Es por tanto un peligroso contaminante ambiental19.

Figura 8.- Concentraciones de Hg en el hemisferio norte, tomadas por el satélite Nimbus 7 de la NASA. En rojo, las concentraciones mayores y en verde las menores.

La contaminación de las aguas por el mercurio también es importante, bien debido a los vertidos residuales de las industrias productoras de cloro y álcalis, o por residuos procedentes de papeleras e industrias de celulosa, donde se utiliza el fenilmercurio como protector de la pulpa de celulosa, además del arrastre de la contaminación atmosférica por el ciclo del agua. Se estima que la concentración de 17

mercurio, por esta última fuente es del orden de 0,02-1 ng/mL, en ríos y lagos, y de 0,3 ng/mL, en las aguas marinas; siendo mucho mayores, en las mediaciones de las industrias de cloro o álcalis y en las papeleras. Las intoxicaciones masivas en Japón, en la bahía de Minamata son un ejemplo de vertidos industriales que contaminan a las aguas de Hg y su bioconcentración en los peces20.

Análisis y localización de la contaminación por mercurio La primera identificación de metilmercurio en pescado, se produjo en un lucio del báltico en 1965, realizando su análisis por espectrografía de masas, lo que supuso de hecho, el descubrimiento de la cadena trófica del Hg. El límite máximo de Hg encontrado en pescado fresco es de 1.000 ng/g de Hg. La bioconcentración en peces, supone el traslado al hombre por las cadenas tróficas del metilmercurio. En una dieta normal, podemos encontrar hasta 5ng/g de Hg, que se incrementa en una dieta alta en pescado hasta 650 ng/g de Hg, el cual es concentrado en tejidos y órganos. El análisis por activación neutrónica supuso una revolución, ya que permite detectar concentraciones de Hg