El tratamiento con estatinas reduce el riesgo de convulsiones post-ictus

Jiang Guo, MD* Jian Guo, MD* Jinmei Li, MD Muke Zhou, MD Fengqin Qin, MD Shihong Zhang, MD Bo Wu, MD Li He, MD Dong Zhou, MD

Dirección para correspondencia al Dr. Zhou: [email protected] o al Dr. He: [email protected]

RESUMEN Objetivo: Analizar la potencial eficacia del tratamiento con estatinas en la reducción del riesgo de convulsiones post-ictus.

Métodos: En este estudio de cohorte, se enrolaron pacientes con un primer ictus isquémico y sin antecedentes de epilepsia previo al accidente cerebrovascular. Después de un período de seguimiento medio de 2.5 años, una evaluación de seguimiento fue llevada a cabo para identificar la epilepsia post-ictus. La regresión logística y análisis de regresión de Cox se utilizaron para evaluar la relación entre el uso de estatinas y convulsiones post-ictus de inicio temprano o epilepsia post-ictus. Resultados: De los 1832 pacientes incluidos, 63 (3,4%) pacientes tuvieron convulsiones post-

ictus de inicio temprano y 91 (5,0%) pacientes tuvieron epilepsia post-ictus. El uso de estatinas se asoció con un menor riesgo de convulsiones post-ictus de aparición temprana (odds ratio [OR] 0,35; 95% intervalo de confianza [IC] 0,20-0,60; p < 0,001), y este riesgo reducido se observa principalmente en pacientes que utilizaron estatinas sólo en la fase aguda (OR 0,36; IC 95% 0,20-0,62; p < 0,001). No se encontró asociación significativa entre el uso de estatinas y la epilepsia post-ictus (OR 0,81; IC del 95%: 0,52-1,26; p = 0,349). En 63 pacientes que se presentaron con crisis de inicio temprano, el uso de estatinas se asoció con un menor riesgo de epilepsia post-ictus (OR 0,34; IC del 95%: 0,13-0,88; p = 0,026).

Conclusiones: El uso de estatinas, especialmente en la fase aguda, puede reducir el riesgo de convulsiones tempranas post ictus. Además, el tratamiento con estatinas puede prevenir la progresión de la neurodegeneración inicial post-ictus inducida por convulsiones en la epilepsia crónica. Debido a la naturaleza observacional del estudio, se necesitan más estudios para confirmar los resultados. Clasificación de la evidencia: Este estudio proporciona evidencia de Clase III que en pacientes con un primer accidente cerebrovascular isquémico, el uso precoz de estatinas reduce el riesgo de convulsiones tempranas post-ictus. Neurology® 2015; 85:701-707. GLOSARIO ES = convulsiones post-ictus de inicio temprano; HDL-C = lipoproteína de colesterol de alta densidad; IC = intervalo de confianza; NIHSS = NIH Stroke Scale; OR = odds ratio; PSE = epilepsia post-ictus; TOAST = Ensayo de Org 10172 en el tratamiento del accidente cerebrovascular agudo.

El accidente cerebrovascular es una causa frecuente de epilepsia en personas de edad avanzada, y representa el 45% de las convulsiones después de los 60 años de edad.1 El tratamiento de las convulsiones después de un accidente cerebrovascular es un tema difícil. Las guías actuales recomiendan que las convulsiones recurrentes después del accidente cerebrovascular sean tratadas con drogas antiepilépticas2,3; sin embargo, el momento óptimo de su inicio, así como la duración y el tipo de terapia antiepiléptica con medicamentos, es controversial.4 Como medida preventiva, no hay evidencia suficiente para apoyar el uso rutinario de fármacos antiepilépticos profilácticos en pacientes con ictus reciente5. Se carecen de estudios sobre la prevención y el tratamiento de las crisis post-ictus y la epilepsia, y es necesaria más investigación en esta área. Las estatinas se han utilizado ampliamente en la prevención del ictus durante muchos años. En años recientes, se ha encontrado que las estatinas tienen efectos neuroprotectores en el ictus 6 y se recomiendan como agentes neuroprotectores en tratamiento del accidente cerebrovascular agudo.3 Como agentes neuroprotectores que pueden modificar el proceso de *Estos autores contribuyeron por igual al artículo. Del Department of Neurology, West China Hospital of Sichuan University, Chengdu, China. Ir a Neurology.org para declaraciones de intereses completas. La información sobre fondos y aquellas declaraciones relevantes para los autores, si existiesen, se encuentran al final del artículo.

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epileptogénesis,7 las estatinas también se han sugerido tener efectos anticonvulsivos en la epilepsia.8-12 Sin embargo, ningún estudio se ha llevado a cabo para investigar el efecto de las estatinas sobre el riesgo de convulsiones post-ictus, a pesar de que las estatinas son utilizadas ampliamente en pacientes con accidente cerebrovascular. Especulamos que las estatinas podrían ayudar a prevenir las convulsiones post-ictus de inicio temprano (ES, early-onset seizures) o epilepsia post-ictus (PSE, poststroke epilepsy), tratándose de verificar esta hipótesis en el presente estudio. MÉTODOS Población de estudio. Se enrolaron pacientes ingresados en el Departamento de Neurología del Hospital Occidental de China entre enero de 2010 y agosto 2013. Los pacientes con un primer accidente cerebrovascular isquémico dentro de las 24 horas de aparición de los síntomas y sin antecedentes de epilepsia antes de ictus fueron seleccionados. Accidente cerebrovascular fue definido por criterios de la Organización Mundial de la Salud como un déficit neurológico focal súbito que persiste más de 24 horas y confirmado por CT o RM encefálica. Los criterios de exclusión del estudio fueron los siguientes: (1) pacientes con hemorragia subaracnoidea primaria, hematoma subdural, hemorragia intraparenquimatosa o trombosis venosa intracraneal; (2) ictus cerebral como resultado de trauma cefálico directo o accidente cerebrovascular iatrogénico como consecuencia de una cirugía; (3) pacientes con historia de comorbilidades graves que podrían conducir a convulsiones (incluyendo tumores malignos, enfermedades autoinmunes específicas, alteraciones electrolíticas graves, en etapa terminal de la enfermedad renal y trauma severo de cráneo) y (4) pacientes con estenosis carotídea de alto grado tratado con endarterectomía carotídea o terapia endovascular. La transformación hemorrágica después del accidente cerebrovascular isquémico fue incluida. La lista de criterios de inclusión y exclusión se elaboró y 2 neurólogos evaluaron los pacientes de forma independiente de acuerdo con esta lista, las discrepancias se resolvieron mediante discusión.

Aprobaciones de protocolos estándar, registros y consentimiento de pacientes. El protocolo del estudio

fue aprobado por el Comité de Ética Institucional de la Universidad de Sichuan. Un consentimiento informado escrito se obtuvo de todos los pacientes.

Extracción de datos. La información de los pacientes fue extraída de una base de datos de ictus establecida en nuestro hospital. Las características basales de los pacientes con accidente cerebrovascular se registraron en la admisión. Cuando el paciente fue dado de alta, la información sobre subtipo de ictus, el tratamiento hospitalario, complicaciones, pruebas de laboratorio y los hallazgos por TC y/o RM fueron registrados. Los recolectores de los datos desconocían el estudio. La gravedad del accidente cerebrovascular fue medida utilizando la escala de puntuación de ictus del NIH (NIHSS, NIH Stroke Scale) al ingreso hospitalario, categorizado en leve (NIHSS < 7), moderada (NIHSS 7-25) y grave (NIHSS >  25). Las estatinas se usaron en pacientes cuyo origen se presumió de origen aterosclerótico, sin tener en cuenta el nivel de la lipoproteína de colesterol de baja densidad.13 El uso de estatinas se clasificó en 2 fases: previo al ictus o en la fase aguda. El tratamiento con estatinas antes de accidente cerebrovascular se refiere al uso regular de estatinas al menos 1 mes antes del ictus, y el tratamiento con estatinas en la fase aguda se definió como estatinas iniciadas dentro de los 3 días después del inicio del ictus y continuando durante al menos 3 días posteriores. La dosis fue de ≥ 20 mg por día para la 18

© 2015 American Academy of Neurology

atorvastatina, ≥ 40 mg por día para la simvastatina, o ≥ 10 mg por día para la rosuvastatina.

Seguimiento. Los pacientes fueron controlados mediante

entrevistas telefónicas o evaluaciones personales en la consulta externa durante un período promedio de 2.5 años (rango de 0.4-4.6 años). Se consultó a los pacientes si habían experimentado un evento que se asemejara a una crisis o habían sido diagnosticados de epilepsia por los médicos tratantes después del alta hospitalaria. Si se sospechaba que un paciente había experimentado un ataque de convulsiones o un evento o síntomas que imitaban convulsiones, una nueva valoración de forma personal se realizaba para confirmar el diagnóstico. Las entrevistas fueron realizadas por neurólogos experimentados que estaban completamente cegados para el estudio.

Resultados. Los resultados primarios fueron ES y PSE. Las crisis post-ictus fueron clasificadas en 2 categorías separadas de acuerdo con el momento de ocurrencia: ES agudas (dentro de los 7 días del ictus) y crisis de inicio tardío no provocadas (> 7 días después del ictus). PSE se definió como ≥  2 ataques epilépticos no provocados de aparición tardía después la fase aguda del ictus. Se hicieron diagnósticos ES y PSE de acuerdo con las directrices establecidas por la Liga Internacional contra la Epilepsia.14 Las convulsiones fueron clasificadas como parciales (simple, compleja y secundaria generalizada) o generalizadas. Análisis estadístico. Los datos descriptivos fueron la mediana y el rango intercuartil para las variables continuas y porcentajes para variables categóricas. Las variables continuas se compararon mediante la Prueba t de Student. Las variables categóricas se compararon mediante la prueba χ2 o test de Kruskal-Wallis, según correspondiese. Los análisis de regresión logística se utilizaron para probar la asociación entre el uso de estatinas y ES. Los análisis de regresión de Cox se utilizaron para probar la asociación entre el uso de estatinas y PSE. Las variables significativas en el análisis univariado (p < 0,1) y variables clínicamente significativas que pudieran influenciar los resultados se introdujeron en los análisis de regresión. El análisis de regresión logística y análisis de regresión de Cox fueron también utilizados para probar la asociación entre los tratamientos con estatinas en diferentes períodos y ES/PSE. Los resultados de los análisis multivariados se presentaron como odds ratio (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC) y los valores de p. Todas las pruebas fueron de 2 caras y p < 0,05 fue considerada significativa. SPSS v21.0 (SPSS, Chicago, IL) fue utilizado para todos los análisis. RESULTADOS Un total de 1985 pacientes consecutivos de la base de datos reunieron los criterios de inclusión y exclusión. De ellos, 153 (7,7%) pacientes no pudieron ser ubicados. No hubo diferencias en las características basales entre los participantes y los pacientes que se perdieron durante el seguimiento. Un total de 1832 pacientes fueron finalmente incluidos en el estudio, de los cuales 1061 (57,9%) eran varones. La edad media de los pacientes fue de 64.3 años. Catorce pacientes utilizaron una estatina sólo antes del ictus cerebral, 1277 pacientes utilizaron una estatina sólo en la fase aguda, 114 pacientes utilizaron una estatina antes de accidente cerebrovascular y en la fase aguda y 427 pacientes no usaron una estatina ni antes del evento cerebral ni en la fase aguda (tabla e-1 en Neurology® sitio Web en Neurology.org). De los 1391 pacientes que utilizaron una estatina en la fase aguda, 1341 (96,4%) usaron atorvastatina, 11 (0,8%) utilizaron simvastatina y 39 (2,8%) utilizaron rosuvastatina. La tabla 1 representa las diferencias entre los pacientes que

Tabla 1

Características clínicas y basales de pacientes con y sin ES/PSE ES

PSE

Variable

Sí (n = 63)

No (n = 1769)

Sí (n = 91)

No (n = 1741)

Edad años promedio ± DE

64.4 ± 13.7

61.4 ± 16.1

0,086

62.6 ± 15.7

64.4 ± 13.7

0,315

Sexo/varón

33 (52,4)

1028 (58,1)

0,365

45 (49,5)

1016 (58,4)

0,093

20 (31,7)

771 (43,6)

32 (35,2)

759 (43,6)

Cardioembolismo

17 (27,0)

215 (12,2)

21 (23,1)

211 (12,1)

Pequeños vasos

1 (1,6)

260 (14,7)

5 (5,5)

256 (14,7)

TOAST etiología Arteriosclerosis largas arterias

Valor p

< 0,001

< 0,001

Otra etiología determinada

1 (1,6)

131 (7,4)

3 (3,3)

129 (7,3)

Causa indeterminada

24 (38,1)

392 (22,2)

30 (33,0)

386 (22,2)

28 (44,4)

1307 (73,9)

54 (59,3)

1281 (73,6) 432 (24,8)

NIHSS 25

4 (6,3)

26 (1,5)

2 (2,2)

28 (1,6)

28 (44,4)

1085 (61,3)

41 (45,1)

1072 (61,6)

Hipertensión

0,007

Valor p

0,002

Diabetes mellitus

14 (22,2)

511 (28,9)

0,250

19 (20,9)

506 (29,1)

0,092

Fibrilación atrial

10 (15,9)

203 (11,5)

0,285

17 (18,7)

196 (11,3)

0,031

Enfermedad vascular periférica

1 (1,6)

83 (4,7)

0,247

6 (6,6)

78 (4,5)

0,347

Tabaquismo

16 (25,4)

595 (33,6)

0,173

29 (31,9)

582 (33,4)

0,798

Alcohol

10 (15,9)

320 (18,1)

0,653

13 (14,3)

317 (18,2)

0,343

Transformación hemorrágica

3 (4,8)

113 (6,4)

0,795

10 (11,0)

106 (6,1)

0,061

Niveles lípidos al ingreso TG mmol/L media ± DE

1,66 ± 1,14

1,66 ± 1,33

1,000

1,66 ± 1,32

1,70 ± 1,21

0,813

Colesterol total mmol/L media ± DE

4,21 ± 0,92

4,43 ± 1,10

0,064

4,43 ± 1,11

4,29 ± 0,91

0,245

HDL mmol/L media ± DE

1,19 ± 0,40

1,26 ± 0,39

0,148

1,26 ± 0,39

1,19 ± 0,38

0,080

LDL mmol/L media ± DE

2,54 ± 0,91

2,63 ± 0,92

0,438

2,62 ± 0,92

2,59 ± 0,91

0,751

< 0,001

55 (60,4)

1,350 (77,5)

< 0,001

0 (0)

14 (0,8)

Tratamiento estatinas

33 (52,4)

1,372 (77,6)

0 (0)

14 (0,8)

Solo usada en fase aguda

31 (49,2)

1246 (70,4)

50 (54,9)

1227 (70,5)

Usada antes y en fase aguda

2 (3,2)

112 (6,3)

5 (5,5)

109 (6,3)

Solo usada previo ictus

Abreviaturas: ES = convulsiones post-ictus de inicio temprano; HDL = lipoproteína de alta densidad; LDL= lipoproteína de baja densidad; NIHSS = NIH Stroke Scale; PSE = epilepsia post-ictus; TOAST = Ensayo de Org 10172 en el tratamiento del accidente cerebrovascular agudo. Los datos son n (%) a menos que se indique lo contrario.

se presentaron con o sin ES/PSE. En comparación con los pacientes que no tuvieron ES, los que tuvieron ES presentaron ictus más severos y eran más propensos a tener hipertensión. Los pacientes con PSE tenían ictus más severos y eran más propensos a tener hipertensión y fibrilación auricular. Entre los 63 (3,4%) pacientes con ES, 21 (33,3%) tuvieron una convulsión parcial simple, 11 (17,5%) una crisis parcial compleja, 7 (11,1%) tuvieron un evento generalizado secundario y 24 (38,1%) tuvieron una convulsión generalizada (tabla 2). La mayoría (36 de 63; 57,1%) de todas las ES se produjeron durante las primeras 24 horas después del inicio del accidente cerebrovascular; 17 (27,0%) se produjeron en los días 2-3 y 10 (15,9%) se produjeron en los días 4-7. La tabla 3 muestra la asociación entre el uso de estatinas en diferentes períodos y el riesgo de ES. Asociaciones univariadas mostraron que las ES se asociaron con menor frecuencia de uso de estatinas (OR 0,32; IC 95% 0,19-0,53; p < 0,001). Después de ajustar por edad, la clasificación de Trial de Org 10172 en tratamiento agudo de stroke (TOAST, Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment), la puntuación NIHSS, hi-

pertensión arterial, transformación hemorrágica y el colesterol total, todavía existía la asociación (OR 0,35; IC del 95%: 0,20-0,60; p < 0,001). El tratamiento con estatinas sólo en la fase aguda podría reducir el riesgo de ES (OR 0,36; IC 95% 0,20-0,62; p < 0,001). Ninguno de los pacientes con ES utilizaron una estatina solamente antes de su accidente cerebrovascular, por lo que el efecto del tratamiento con estatinas antes de accidente cerebrovascular no es posible de ser evaluado. Durante un seguimiento medio de 2.5 años, 91 (5,0%) pacientes desarrollaron PSE. De estos pacientes, 19 (20,9%) tenían convulsiones parciales principalmente simples, 15 (16,5%) tenían principalmente crisis parciales complejas, 16 (17,6%) tenían principalmente ataques generalizados secundarios y 41 (45,1%) tenían convulsiones generalizadas. La mayoría (56 de 91; 61,5%) de los pacientes desarrollaron PSE durante el primer año; 21 (23,1%) pacientes desarrollaron PSE durante el segundo año y 14 (15,4%) desarrollaron PSE durante el tercer año o más tarde. Ninguno de los pacientes utilizó medicación anticonvulsiva después del primer ataque de PSE. La tabla 3 muestra la Neurology 85

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19

Tabla 2

Clasificación de convulsiones postictus de inicio temprano y la epilepsia post-ictus ES

PSE

Parcial simple

21 (33,3)

19 (20,9)

Parcial compleja

11 (17,5)

15 (16,5)

Secundariamente generalizada

7 (11,1)

16 (17,6)

24 (38,1)

41 (45,1)

Parcial n (%)

Generalizada, n (%)

Abreviaturas: ES = convulsiones post-ictus de inicio temprano; PSE= epilepsia post-ictus.

asociación entre el uso de estatinas en diferentes períodos y PSE. Asociaciones univariadas mostraron que las PSE se asociaron con menor frecuencia de uso de estatinas (OR 0,64; IC del 95% desde 0,42-0,98; p = 0,041). Sin embargo, la asociación no se mantuvo después de ajustar por sexo, clasificación TOAST, puntuación NIHSS, la hipertensión, la diabetes mellitus, la fibrilación auricular, transformación hemorrágica y lipoproteína de colesterol de alta densidad (HDL-C) (OR 0,81; IC del 95% 0,52 a 1,26; p = 0,349). Ningún paciente con PSE utilizó una estatina solamente antes de su accidente cerebrovascular. De los 63 pacientes que se presentaron con ES, 33 (52,4%) pacientes utilizaban una estatina con regularidad (de forma temprana después del accidente cerebrovascular) y 30 (47,6%) pacientes no tomaban (tabla 4). Los pacientes que utilizaron estatinas eran más propensos a tener hipertensión y un nivel mayor de HDL-C. Entre estos pacientes, 20 (31,7%) desarrollaron PSE durante el seguimiento. Después de ajustar por edad, la puntuación NIHSS, la hipertensión, transformación hemorrágica y HDL-C, el análisis multivariado mostró que el uso de estatinas podría reducir el riesgo de PSE en pacientes que presentaron ES (OR 0,34; IC del 95%: 0,13 a 0,88; p = 0,026). DISCUSIÓN El principal hallazgo del estudio fue que el uso de estatinas, especialmente en la fase aguda, podría reducir el riesgo de ES. Por otra parte, en pacientes que tenían ES, el tratamiento con estatinas también podría reducir el riesgo de PSE. Estos resultados sugieren un efecto anticonvulsivo de las estatinas en pacientes con ictus isquémico. Además de la disminución de los lípidos, las estatinas tienen efectos neuroprotectores pleiotró-

Tabla 3

picos.15 Estos efectos neuroprotectores pueden provocar resultados positivos en varios trastornos neurológicos, tales como el accidente cerebrovascular, esclerosis múltiple,16 enfermedad de Alzheimer17 y enfermedad de Parkinson.18 Dos estudios han investigado el potencial efecto anticonvulsivo de las estatinas en pacientes con epilepsia.11,12 Un estudio de cohorte retrospectivo mostró que las estatinas estaban asociadas con una menor probabilidad de epilepsia.11 Un estudio poblacional nested de casos y controles concluyó que el uso de estatinas reduce el riesgo de hospitalización por epilepsia.12 En el presente estudio, la atención se centró en la ES en lugar de la epilepsia en general, teniendo en cuenta que el accidente cerebrovascular representa el 45% de causas de crisis comiciales después de la edad de 60 años1 y el uso de estatinas es muy común en pacientes con accidente cerebrovascular. Entre los pacientes sin ES, el 77,6% utiliza una estatina, pero sólo 52,4% de los pacientes con ES la utiliza, lo cual es una diferencia significativa incluso después del ajuste por posibles factores distractores. La ES es inducida por disfunción metabólica y bioquímica, lo que es diferente de las convulsiones de inicio tardío, las cuales se deben a diferentes procesos fisiopatogénicos.19 Por lo tanto, hay 3 posibles explicaciones para los resultados. En primer lugar, la isquemia aguda conduce a un aumento de concentraciones extracelulares de glutamato, lo que resulta en descargas neuronales epileptiformes de las neuronas sobrevivientes.20 Se encontró que las estatinas pueden reducir los efectos excitatorios del glutamato en una serie de estudios experimentales.21,22 El mecanismo subyacente a este fenómeno, sin embargo, sigue siendo sólo parcialmente comprendido. Podría estar relacionado con el efecto de las estatinas en la prevención del daño cerebral causado por la exacerbación de la toxicidad glutamatérgica mediante el aumento de la viabilidad celular, los niveles de fosfo-Akt y la receptación de glutamato22 o mediante la modulación de la actividad de los receptores NMDA y la dinámica del calcio intracelular en cultivos neuronales expuestos a excitotoxicidad por glutamato.21 En segundo lugar, las estatinas pueden reducir el volumen del infarto por efectos anti-inflamatorios y antioxidantes, así como la inhibición de la apoptosis de las células neurales15 y el volumen del infarto se relaciona con el número y la duración total de eventos despolarizantes23 y el riesgo de convulsiones.24 En tercer lugar, las estati-

Efecto del tratamiento con estatinas en convulsiones post-ictus de inicio temprano y la epilepsia post-ictus ES

PSE

No ajustado

Ajustado

No ajustado

Ajustado

Uso estatinas

OR (95%IC)

p

OR (IC del 95%)

p

OR (IC del 95%)

p

OR (IC del 95%)

p

Cualquier momento

0,32 (0,19-0,53)

< 0,001

0,35 (0,20-0,60)

< 0,001

0,64 (0,42-0,98)

0,041

0,81 (0,52-1,26)

0,349

Pre-ictus

--

---

---

---

---

---

----

---

Solo en agudo

0,33 (0,20-0,55)

< 0,001

0,36 (0,20-0,62)

< 0,001

0,65 (0,42-1,01)

0,054

0,82 (0,52-1,28)

0,376

Pre-ictus y agudo

0,24 (0,06-1,00)

0,051

0,24 (0,05-1,07)

0,061

0,65 (0,26-1,67)

0,356

0,90 (0,34-2,38)

0,837

Abreviaturas: ES = convulsiones post-ictus de inicio temprano; IC = intervalo de confianza; OR odds ratio; PSE = epilepsia post-ictus.

20

© 2015 American Academy of Neurology

Tabla 4

Línea de base y diferencia de resultados con y sin el uso de estatinas en pacientes con convulsiones post-ictus de inicio temprano Uso de estatinas

Variable

Sí (n = 33)

No (n = 30)

Valor p

Edad años media ±DE

65.2 ± 13.1

57,3 ± 18,1

0,051

Sexo varones

17 (51,5)

16 (53,3)

0,885

Arteriosclerosis largas arterias

14 (42,4)

6 (20)

Cardioembolismo

7 (21,2)

10 (33,3)

Pequeños vasos

0 (0)

1 (3,3)

Otra etiología determinada

1 (3,0)

0 (0)

Causa indeterminada

11 (33,3)

13 (43,3)

25

3 (9,1)

1 (3,3)

Hipertensión

21 (63,6)

7 (23,3)

0,001

Diabetes mellitus

10 (30,3)

4 (13,3)

0,106

Fibrilación atrial

7 (21,2)

3 (10)

0,224

Enfermedad vascular periférica

0 (0)

1 (3,3)

0,290

Tabaquismo

10 (30,3)

6 (20)

0,348

Alcohol

5 (15,2)

5 (16,7)

0,869

Seguimiento media ±DE

29,2 ± 15,5

26,9 ± 15,1

0,550

Transformación hemorrágica

1 (3,0)

2 (6,7)

0,498

TG mmol/L media ±DE

1,79 ± 1,37

1,53 ± 0,83

0,368

Colesterol total mmol/L media ±DE

4,16 ± 1,10

4,27 ± 0,66

0,640

HDL mmol/L media ±DE

1,08 ± 0,32

1,31 ± 0,45

0,022

LDL mmol/L media ±DE

2,51 ± 1,05

2,56 ± 0,74

0,844

6 (18,2)

14 (46,7)

0,015

TOAST etiología

0,155

NIHSS

0,055

Niveles lípidos al ingreso

PSE

Abreviaturas: HDL = lipoproteínas de alta densidad; LDL = lipoproteínas de baja densidad; NIHSS = NIH Stroke Scale; PSE = epilepsia post-ictus; TOAST = Ensayo de Org 10172 en el tratamiento de ictus agudo. Los datos son n (%) a menos que se indique lo contrario.

nas pueden reducir la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y la inflamación del cerebro,25 retrasando o previniendo el desarrollo de crisis.26 Otro hallazgo interesante fue que el riesgo de PSE se redujo en los pacientes con ES después de tratamiento con estatinas. Una de las cuestiones más importantes en relación con el tratamiento de las crisis post-ictus es cuándo comenzar el fármaco antiepiléptico. La mayoría de las guías recomiendan que las convulsiones recurrentes después del accidente cerebrovascular deberían tratarse, pero los datos son limitados en relación con la eficacia de iniciar terapia anticonvulsiva después de un primer evento.3 Algunos neurólogos comienzan con antiepilépticos después de una primera crisis aguda en condiciones específicas, teniendo en cuenta el aumento del riesgo de convulsiones de inicio tardío y status epilepticus potencialmente mortal.27 Sin embargo, existen dudas acerca de la utilización de los antiepilépticos tradicionales debido a los efectos secundarios, la mala tolerancia en pacientes de edad avanzada, la interacción con anticoagulantes o la terapia antiplaquetaria y la recuperación alterada o retrasada.28 Dado que la terapia antiepiléptica es a largo plazo, la mayoría de los

neurólogos tienden a ser cautelosos y sólo inician el tratamiento después de crisis comiciales recurrentes. Comparado con los fármacos antiepilépticos tradicionales, las estatinas tienen menos efectos secundarios e interacciones medicamentosas y son más tolerables para los pacientes de edad avanzada. Por lo tanto, para los pacientes con una primera ES para quien se considera el tratamiento, las estatinas pueden ser una potencial opción. La reducción de PSE después del tratamiento con estatinas en pacientes que se presentan con una crisis aguda parece sugerir que el tratamiento agudo con estatinas puede eliminar la necesidad del tratamiento crónico de la epilepsia. Estudios previos han demostrado que el tratamiento con estatinas a corto plazo en fase aguda del accidente cerebrovascular puede tener efectos neuroprotectores y mejorar los resultados a largo plazo6 lo que es consistente con el presente estudio. Por otra parte, la gliosis es un factor clave que conduce a la PSE y se ha encontrado que las estatinas suprimen la astrogliosis reactiva y la pérdida neuronal,29 teniendo un efecto teórico sobre la PSE. Sin embargo, aunque encontramos una reducción de PSE después del tratamiento con estatinas en pacientes que presentan una crisis aguda, los resultados sugieren que sólo una proporción de los pacientes con ES puede no requerir un tratamiento crónico. Para los restantes pacientes, el tratamiento antiepiléptico a largo plazo podría seguir siendo necesario. Inesperadamente, las estatinas no redujeron el riesgo de PSE en el presente estudio. Esto podría ser debido a un “efecto de dilución.” Se encontró una reducción de PSE en un subgrupo de pacientes con una crisis comicial aguda; éste era un subgrupo vulnerable, y la adición de éstos en el resto de los datos diluyó el efecto de las estatinas sobre ese subgrupo. La incidencia de PSE en los pacientes con crisis agudas fue 31,7%, mientras que la incidencia de epilepsia entre los que no tenían una crisis aguda fue solamente 4,0%. Teniendo en cuenta el objetivo de prevenir PSE con estatinas, un grupo de pacientes que no requería tratamiento fue tratado, lo que explica por qué no pudo ser observado un efecto terapéutico en todo el grupo. Ninguno de los pacientes utilizó fármacos anticonvulsivos después de un primer evento convulsivo de PSE en este estudio. Esto se debió a la controversia existente sobre el inicio de terapia anticonvulsiva después de una primera crisis post-ictus. Hasta la fecha, permanece sin evidencia concluyente.3,28 Un estudio previo aseveró que el riesgo de un segundo evento después de una primera convulsión de inicio tardío post-ictus varía entre el 54%y el 66%. Estas cifras no son significativamente diferentes de las observadas en la población general de pacientes que no reciben ningún tratamiento después de una primera crisis no provocada y en quienes el tratamiento se demora hasta un segundo evento lo que parecería no ser perjudicial.28 Además de la mala tolerancia y los efectos adversos de los fármacos antiepilépticos en pacientes ancianos con accidente cerebrovascular que se discutió previamente, el traNeurology 85

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tamiento tiende a ser más conservador en China, y los pacientes regularmente no utilizan antiepilépticos después de una primera crisis post-ictus. Esto asegura que el efecto de las estatinas sobre la PSE no será afectada por el uso de fármacos antiepilépticos. El tratamiento con estatinas sólo en la fase aguda ejerce efectos anticonvulsivos. En los estudios con modelos animales, el tratamiento con estatinas -antes o poco después de la oclusión arterial cerebral- ha demostrado que tiene efectos neuroprotectores.30,31 Por lo tanto, estábamos preparados para evaluar los efectos anticonvulsivos del tratamiento con estatinas antes del ictus o en la fase aguda. Sin embargo, los resultados no fueron consistentes con estudios previos. Esto puede haber sido debido al pequeño número de pacientes que recibieron tratamiento con estatinas antes del accidente cerebrovascular en el estudio. Para los 63 pacientes que se presentaron con ES, el tiempo medio de exposición a las estatinas fue de 4.7 días. Estudios anteriores han sugerido que las estatinas ejercen efectos neuroprotectores rápidamente. Muchos estudios experimentales en ratas han demostrado que los cambios neuroprotectores patológicos y bioquímicos ocurren dentro de 24 horas después del tratamiento con estatinas.30 Algunos estudios clínicos también han encontrado que los pacientes con ictus tienen mejores resultados clínicos con sólo pocos días de exposición a estatinas,32,33 dándonos razones para creer que la exposición a las estatinas en nuestro estudio fue suficiente para producir efectos anticonvulsivos. El estudio tiene 3 limitaciones principales. En primer lugar, la categoría y la dosis de las estatinas no se especificaron en relación con el riesgo de convulsiones post-ictus. Los estudios han sugerido que las estatinas pueden tener concentraciones variables en el cerebro como resultado de diferentes capacidades para cruzar la barrera hematoencefálica.15 Por lo tanto, el efecto neuroprotector de diferentes estatinas puede ser diferente. Además, estudios experimentales han sugerido que la dosis de las estatinas pueden afectar el efecto neuroprotector.30,34,35 Sin embargo, como el número de pacientes tratados con simvastatina y rosuvastatina fue pequeño en nuestra muestra, no hubo datos suficientes para llevar a cabo un subgrupo apropiado de análisis. En segundo lugar, la prevalencia de convulsiones después del ictus fue baja, por lo que el número de eventos comiciales en el estudio fue baja. Debido a la cantidad relativamente pequeña de pacientes que tomaron una estatina antes del accidente cerebrovascular, el efecto anticonvulsivo de la utilización de las estatinas pre-ictus no pudo ser evaluado. Además, teniendo en cuenta el limitado tamaño de la muestra para cada tipo de convulsión, el estudio no tuvo el poder suficiente para evaluar el efecto de las estatinas sobre diferentes características clínicas de las crisis post-ictus. En tercer lugar, para aquellos pacientes con estenosis carotídea significativa, diferenciar el diagnóstico del AIT con sacudidas del miembro es difícil. Debido a que la población en estudio incluyó pacientes con estenosis carotídea 22

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significativa, el potencial de un diagnóstico erróneo existió. Sin embargo, el AIT con sacudidas del miembro es una manifestación poco frecuente de la enfermedad oclusiva carotídea36 y con la evaluación de los neurólogos profesionales, la posibilidad de un mal diagnóstico debería ser muy baja. Teniendo en cuenta estas limitaciones, se necesitan nuevas investigaciones con una cohorte de estudio más amplia y con información suficiente para permitir un análisis de estratificación más potente para confirmar los resultados. Este estudio proporciona evidencia inicial de que las estatinas pueden reducir el riesgo de ES posterior al accidente cerebrovascular, en particular si se utiliza en la fase aguda. Además, en pacientes que se presentan con ES, el tratamiento con estatinas puede reducir el riesgo de PSE. Sin embargo, como consecuencia de la naturaleza observacional del estudio, se necesitan ensayos futuros con muestras de mayor tamaño para validar los hallazgos. CONTRIBUCIONES DE LOS AUTORES Drs. Jiang Guo y Jian Guo revisaron y redactaron el manuscrito. Drs. J. Li, F. Qin, S. Zhang y B. Wu fueron los responsables de la adquisición y la interpretación de datos. Dr. M. Zhou fue responsable del análisis de datos. Drs. L. Él y D. Zhou concibieron y diseñaron el estudio.

FONDOS PARA EL ESTUDIO Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (Becas Nos. 81300943, 81071140, 81371529 y 81420108014).

DECLARACIÓN DE INTERESES Jiang Guo no informa declaraciones relevantes al manuscrito. Jian Guo recibió subvención o apoyo a la investigación de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China. J. Li, M. Zhou, Qin F., S. Zhang y B. Wu aportó descripciones relevantes al manuscrito. L. recibió subvención o apoyo a la investigación de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China. D. Zhou recibió subvención o apoyo para la investigación de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China y sirve como consejero de redacción y miembro del Neural Regeneration Research y Chinese Journal of Neurology.Ir a Neurology. org para declaraciones completas.

Recibido el 6 de diciembre de 2014. Aceptado en forma definitiva 28 de abril 2015.

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