Encefalopatía Hepática

encefalopatía hepática

Concepto •

Síndrome reversible de alteración de las funciones cerebrales que ocurre en pacientes con fallo hepático avanzado

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Mecanismos de producción desconocidos (edema cerebral, disminución perfusión cerebral, alteración de NT…)

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Factores que contribuyen a la EH (relacionados con fallo hepático): – Amoniaco (menor metabolismo) – Efecto NT inhibitorio en el SNC (GABA) – Cambios en NT del SNC y aminoácidos circulantes

Patogénesis • Neurotoxinas – Amoniaco

• Alteraciones de la neurotransmisión – – – –

Sistema neurotransmisor GABA-BENZODIACEPINAS Neuroesteroides Neurotransmisión glutamatérgica Catecolaminas

• Alteraciones de la barrera hematoencefálica • Metabolismo energético cerebral alterado • Respuesta sistémica a infecciones y neuroinflamación

Amoniaco

Amoniaco •

Altera transporte de aa al cerebro Æ afecta síntesis de NT

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Aumenta Osm intracelular de astrocitos Æ edema cerebral

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Cambios en permeabilidad mitocondrial (stress oxidativo) Æ edema cerebral

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Altera actividad eléctrica neuronal Æ inhibe potenciales postsinápticos excitatorios e inhibitorios

Alteraciones de la neurotransmisión •

Alteración funcional de membranas neurales, actividad enzimática y expresión de receptores de NT – Aumento del tono inhibitorio del sist neurotransmisor GABA-BZD – Neuroesteroides aumentados (GABA) – Disminución de glutamato cerebral – Reducción de NA

Alteraciones en la barrera hematoencefálica

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Aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE) de causa desconocida – Inespecífico Æ sustancias neurotóxicas circulantes

– Específico Æ aminoácidos precursores de NT y otros que son NT en sí mismos

Metabolismo energético cerebral alterado •

Glucosa Æ fuente energética cerebral más importante

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Hipoglucemia frecuente en fallo hepático terminal (neoglucogénesis alterada)

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Hiperamoniemia Æ disminuye metabolismo cerebral de la glucosa

Æ Marcada alteración del metabolismo energético cerebral

Respuesta sistémica a infecciones y neuroinflamación • •

Infección Æ precipitante de EH de mecanismo desconocido Respuesta inflamatoria en EH determinada por: – > predisposición para infección en cirróticos – Translocación bacteriana Æ endotoxemia crónica Æ activa citoquinas proinflamatorias, neutrófilos…

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SIRS desencadenado por citoquinas y otros mediadores

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Las células endoteliales activadas, microglia y astrocitos producen citoquinas en respuesta a la inflamación, produciendo: – Aumento de NO y prostanoides – Alteración permeabilidad de la BHE

Factores precipitantes de EH • Drogas • Aumento de producción, absorción o entrada de amoniaco al SNC • Deshidratación • Shunts portositémicos • Oclusiones vasculares • Hepatocarcinoma

Drogas

• Benzodiacepinas • Narcóticos • Alcohol

Aumento de amoniaco

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Exceso ingesta proteica

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Hemorragia digestiva

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Infección

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Trastornos electrolíticos (hipokaliemia…)

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Estreñimiento

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Alcalosis metabólica

Deshidratación

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Paracentesis de grandes volúmenes

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Vómitos

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Diarrea

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Diuréticos

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Hemorragia

Shunts portosistémicos

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Shunts radiológicos (TIPS)

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Shunts quirúrgicos (derivaciones o fístulas)

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Shunts espontáneos

Oclusiones vasculares • Trombosis de vena porta • Trombosis de vena hepática

Hepatocarcinoma

Manifestaciones clínicas •

Espectro de anormalidades neuropsiquiátricas potencialmente reversibles

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Curso fluctuante

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Debidas a alteraciones metabólicas secundarias al fallo hepático

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Imprescindible investigar los posibles precipitantes

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Puede aparecer a consecuencia de: – Cirrosis hepática – Insuficiencia hepática aguda fulminante – Colaterales portosistémicas (ausencia de enfermedad hepática)

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Se puede clasificar en encefalopatía aguda, crónica y mínima

Encefalopatía aguda •

Proceso intercurrente en cirróticos que desencadena EH

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Manifestaciones desde S. confusional agudo hasta coma – Cambios de personalidad – Trastornos del humor – Alteraciones del patrón de sueño – Disminución de capacidad intelectual y desorientación T-E – Alteraciones del comportamiento – Signos y síntomas neurológicos • Asterixis • Bradicinesia, ataxia • Hiperreflexia, temblor intencional • Coma hepático

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Coma hepático Æ grado extremo de EH – – – –

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El nivel de conciencia disminuye hasta anularse ROTs inicialmente exaltados, luego abolidos El flapping desaparece Æ midriasis y mov. oculares erráticos Respiración de Kussmaul o Cheynes-Stokes y por último apnea

En la E.F. observar estígmas de hepatopatía crónica – – – – – –

Atrofia muscular Ictericia Ascitis Eritema palmar Telangiectasias Fetor hepático…

Estadios EH

Estadios EH

Encefalopatía crónica •

En cirróticos con función hepatocelular conservada pero con grandes comunicaciones porto-sistémicas

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Síntomas predominantes: – Disminución de atención, desorientación – Pérdida de capacidad intelectual – Apraxia, bradicinesia

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Instauración lenta y progresiva Curso crónico y rebelde

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2 tipos: – Encefalopatía crónica recurrente – Encefalopatía crónica persistente

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A veces paraplejía espástica sin afectación sensitiva (mielopatía hepática) o un síndrome indistinguible de la enf de Parkinson

Encefalopatía mínima •

Cambios sutiles en funciones neuropsiquiátricas

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Solo detectables mediante test psicométricos o pruebas neurofisiológicas (EEG, PE…)

» E.N. normal, pero disminución de la atención o dificultad de realizar pruebas motoras finas » Alta prevalencia en pacientes cirróticos » El paciente adapta sus actividades a la disminución del rendimiento cognitivo

Diagnóstico

• Cuadro clínico • Análisis de laboratorio • Test psicométricos • Pruebas neurofisiológicas • Pruebas de neuroimagen

Análisis de laboratorio •

Poco específicos. No permiten establecer diagnóstico de EH

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Detectan hepatopatía

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Útiles para excluir otras causas de disfunción cerebral

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Determinación de amoniaco plasmático Æ Controvertido – – – – –

Variaciones no siempre paralelas al grado de encefalopatía Grado de EH más relacionado con P parcial de amoniaco gaseoso Útil para monitorizar respuesta al tratamiento Medición influenciada por múltiples factores Numerosas situaciones cursan con hiperamoniemia

Diagnóstico diferencial Hiperamoniemia Síndrome de Reye Hemorragia gastrointestinal Fracaso renal ITU por microrganismo productor de Ureasa (Proteus mirabillis) Ureterosigmoidostomía Shock Daño muscular agudo / ejercicio intenso Fumadores Hiperamoniemia transitoria en RN Defectos congénitos metabólicos (defectos enzimáticos del ciclo de urea…) Cualquier causa de shunt portosistémico Nutrición parenteral Tras tratamiento QT Fármacos (valproato, barbitúricos, narcóticos, diuréticos, alcohol…) Intoxicación por salicilatos

Test psicométricos • •

Mayor S para detectar déficits de función mental Desventajas Æ inespecíficos y tiempo consumido

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Los más utilizados en EH: – Test de conexión numérica (NCT) – Score psicométrico de EH (PHES) • Detecta EH mínima (prueba de referencia) • Batería de 5 test lápiz-papel combinados (test de calcar la línea, test de símbolo digital, test del punteado seriado, NCT-A, NCT-B) • Examina percepción, construcción visual, velocidad motora, precisión, concentración, atención y memoria

– Otros test + específicos Æ difícil interpretación

Test neurofisiológicos •

Pruebas S para demostrar EH pero poco E

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EEG – Paso del ritmo normal alfa a ritmo delta (4 ciclos/sg) – Ondas trifásicas y focalización delta polimorfa – Coma hepático Æ igual con > enlentecimiento

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POTENCIALES EVOCADOS (auditivo P300)

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FRECUENCIA CRÍTICA DE PARPADEO – Test de screening – Identificar el momento en el que la luz pasa de ser continua a intermitente – La disminución de atención que caracteriza a la EH mínima provoca una disminución de la FCP – La progresión de EH se asocia a disminución de la FCP

Pruebas de neuroimagen •

Excluyen otras causas de disfunción cerebral en pacientes con EH

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TAC cerebral Æ edema cerebral

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RM cerebral Æ hiperintensidad simétrica en gg de la base (Mg). No específico de EH

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Espectroscopia por RM (MRS) Æ permite medidas de varios neurometabolitos mediante uso de isótopos. Muestran aumento en la señal de glutamina/glutamato

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PET

Pronóstico •

La EH es un índice de insuficiencia hepatocelular grave

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Su presencia ensombrece el pronóstico de una hepatopatía – Si coma hepático, alta mortalidad intrahospitalaria – Si menor grado de EH, probabilidad de supervivencia a un año de casos de EH se identifican precipitantes

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Necesario identificarlos mientras comenzamos tratamiento empírico

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La corrección del factor desencadenante puede por si solo recuperar al paciente

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El 70-80% de pacientes mejoran tras corregirlos

-Shunts portosistémicos -Oclusiones vasculares -Hepatocarcinoma

Tratamientos basados en la hipótesis del amoniaco •

Corrección de hipokaliemia

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Reducción de sustratos amoniogénicos – Lactulosa y Lactitol – Enemas – Reducción proteica de la dieta

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Inhibición de la producción y absorción de amonio intestinal – Antibióticos orales – Modificadores de la flora bacteriana (probióticos y prebióticos) – Acarbosa

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Estimulación del metabolismo del amoniaco – Ornitina- Aspartato – Benzoato sódico

Corrección hipokaliemia •

Hipopotasemia Æ intercambio de H por K para mantener electroneutralidad Æ acidosis intracelular en células tubulares renales Æ aumenta producción renal de amoniaco

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Alcalosis metabólica Æ conversión de amonio (NH4+) que no puede atravesar BHE en amoniaco (NH3) que difunde fácilmente

Reducción sustratos amoniogénicos •

Lactulosa y lactitol – Carecemos de disacaridasas para metabolizarlosÆ desciende pH colónico ( NH3 Æ NH4* ) – Conseguir 2 o 3 deposiciones diarias blandas (con pH de 6) – 70-80% mejoran

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Enemas Æ remover sustratos amoniogénicos

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Reducción de proteínas de la dieta – No evidencia de que la restricción proteica mejore EH – Si la clínica empeora con ingesta proteica Æ sustituir proteínas animales por vegetales – Solo en los severamente intolerantes a proteínas se usarán aa ramificados

Inhibición de producción y absorción de amoniaco intestinal •

Antibióticos orales (no absorbibles) Æ Si no toleran disacáridos o cuando son poco efectivos – Neomicina Æ disminuye amoniaco generado por la flora intestinal. Limitado su uso a largo plazo (no > 6m) – Rifaximina Æ eficaz con menos secundarismos – Otros (Metronidazol, Vancomicina…)

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Pre-probióticos – Modificadores de la flora colónica Æ colonización por bacterias no productoras de ureasa

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Acarbosa – Inhibidor de la alfa-glicosilasa Æ reducción de flora proteolítica

Estimulación del metabolismo del amoniaco •

Ornitina-Aspartato – Activa enzimas hepáticos para formación de urea y glutamina – Sirve de sustrato para ureagénesis – No evidencias suficientes para recomendarlo

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Benzoato de sodio – Por cada mol de benzoato se excreta uno de N por orina – Necesarias más evidencias para recomendarlo como agente de primera linea

Tratamientos basados en la hipótesis de NT •

El aumento de la relación de aminoácidos aromáticos (AAA) y los ramificados (AARF) secundarios a fallo hepático Æ alteración de niveles precursores de NT Æ excitabilidad neuronal alterada

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Infusiones con AARF – Nutrición parenteral con soluciones de aminoácidos modificados – No indicado como tratamiento standard

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AARF por vía oral – ¿Mejora estado cognitivo?

– Solo indicado en pacientes severamente proteino-intolerantes – Aparentemente no beneficio en proteino-tolerantes

Tratamientos basados en la hipótesis del GABA

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El complejo receptor GABA-BZD parece contribuir a la inhibición neuronal en la EH

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Flumacenilo – Éxito limitado en la EH – Efecto leve y transitorio sobre el nivel de conciencia en algunos casos

– Aunque algunos pacientes se beneficien Æ No tratamiento de rutina – Especialmente útil en EH inducida o agravada por BZD

Miscelánea •

El Zinc y la melatonina pueden ser útiles en EH recurrente pero poca evidencia que documente su efectividad

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Zinc – Déficitario en cirróticos y EH – Forma parte de vesículas presinápticas de neuronas glutamatérgicas – En casos anecdóticos de pacientes refractarios a otras medidas

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Melatonina – En cirróticos, el pico de secrección nocturno de melatonina está retrasado Æ > niveles plasmáticos diarios de melatonina – Corrección de la alteración del ritmo circadiano Æ efecto hipnótico que disminuye necesidad de sedantes

Tratamientos experimentales •

L-carnitina – Transportador de AG de cadena corta a mitocondria – ¿Protector de neurotoxicidad por amoniaco?

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Antagonistas glutamatérgicos – En ratas con EH Æ sobreactividad del receptor NMDA – Memantina (antagonista receptor NMDA) Æ mejora EH en ratas

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Antagonistas serotoninérgicos – El tono serotoninérgico está aumentado en EH – Metilsergida aumenta actividad motora en ratas

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Antagonistas opioides – El nivel plasmático de meta-encefalina y beta-endorfina está aumentado en humanos y animales con fallo hepático – La Naltrexona (y no la naloxona) aumenta actividad motora en ratas

Papel de la Rifaximina en la EH •

La eficacia de la Rifaximina en el tratamiento de la EH aguda está bien documentado, pero su eficacia en prevenir la enfermedad no ha sido establecida

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NEJ (Marzo 2010) Æ el tratamiento con rifaximina durante 6 meses, disminuyó recurrencias de EH en comparación a placebo y disminuyó además el riesgo de hospitalización por EH – – – – –

Pacientes con 2 o más episodios de EH en los últimos 6 meses 2 brazos Æ placebo vs. Rifaximina (550 mg/12h) durante 6 meses El 90% de los pacientes de ambos grupos recibieron lactulosa Objetivo 1º Æ tiempo que transcurre hasta nuevo episodio de EH Objetivo 2º Æ tiempo hasta hospitalización secundaria a episodio de EH

Resumen

Resumen de la patogénesis • •

Distintas hipótesis no excluyentes entre sí Las anormalidades descritas pueden presentarse al mismo tiempo y ser responsables del desarrollo de la EH

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La acción sinérgica del amoniaco con otras toxinas puede explicar muchas de las anormalidades que ocurren en el fallo hepático: – Cambios en el transporte sangre-cerebro – Alteración de precursores de neurotransmisores y de su metabolismo – Cambios en la oxidación de glucosa intracerebral

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Estos cambios producen activación de sistemas inhibitorios (GABA, serotonina) y disminución de sistemas excitatorios (glutamato, catecolaminas) Æ inhibición neuronal

Resumen de clínica y diagnóstico •

Conjunto de anormalidades neuropsiquiátricas en pacientes con disfunción hepática tras excluir otras causas neurológicas y metabólicas

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Suelen tener hepatopatía avanzada con estigmas asociados

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Frecuente alteración del patrón del sueño

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Alteraciones de laboratorio incluyen alteraciones de la batería hepática, de la síntesis hepática, disturbios electrolíticos…

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Determinación rutinaria de amoniaco no necesaria para establecer dº

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Otros test de laboratorio y pruebas de imagen útiles para excluir otras causas

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Diagnóstico basado en la clínica y datos de hepatopatía crónica

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Tras establecer el diagnóstico Æ determinar el grado de severidad

Resumen de recomendaciones de ttº TERAPIA AGUDA •

1º Æ Identificación y corrección de causas precipitantes (2C) – El 70-80% de los pacientes con EH mejoran

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2º Æ Disminuir concentraciones de amoniaco sérico (2C) – Comenzar con lactulosa o lactitol Æ obtener 2-3 deposiciones blandas diarias con pH de 6. Si no tolera vía oral, aplicar enemas – Si con lo anterior no mejoran en 48 horas Æ antibióticos no absorbibles que se añaden a la lactulosa (neomicina, rifaximina) – Una alternativa futura sería el benzoato sódico pero no disponible en EEUU ni en la UE

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Imprescindible corrección de hipopotasemia No se recomienda la restricción de proteínas dieta en EH aguda

Resumen de recomendaciones de ttº TERAPIA CRÓNICA • • • •

Encefalopatía recurrente Æ lactulosa de forma continua (2B) No necesaria restricción proteica si no refractariedad a lactulosa Si empeora la clínica con la ingesta proteíca Æ sustituir proteinas animales por vegetales En pacientes severamente intolerantes a proteínas Æ aa ramificados asociados a dieta baja en proteínas

ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA MÍNIMA •

Pueden beneficiarse del tratamiento con lactulosa – Decisión individualizada en base a test psicométricos e impacto de la EH en la calidad de vida