Medicina y Patología Oral

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Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2006;11:E486-92.

Enfermedad de injerto contra huésped. Presentación de 8 casos y revisión de la literatura Estela de la Rosa García 1, Ronell Bologna Molina 2, María Teresa de Jesús Vega González 3 (1) Maestría en Odontología, Profesora del Curso de Especialización en Patología y Medicina Bucal. Departamento de Atención a la Salud. Universidad Autónoma Metropolitana Xochimilco (2) Alumno del doctorado en Ciencias Biológicas. Universidad Autónoma Metropolitana (3) Servicio de Dermatología. Instituto Nacional de Cancerología. Ciudad de México Correspondencia: Dra. Estela de la Rosa García Cerro de la Estrella 117-401 Col. Campestre Churubusco 04200 México D.F. E-mail [email protected] Recibido: 10-07-2005 Aceptado: 9-09-2006

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de la Rosa-García E, Bologna-Molina R, Vega-González MTJ. Graftversus-host disease, an eight case report and literature review. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2006;11:E486-92. © Medicina Oral S. L. C.I.F. B 96689336 - ISSN 1698-6946

RESUMEN La enfermedad de injerto contra huésped (EICH) es una complicación frecuente del paciente con transplante de médula ósea (TMO). Es un síndrome caracterizado por enfermedad sistémica y bucal. Dependiendo del tiempo de aparición de las lesiones, se le divide en aguda y crónica. En la cavidad bucal se manifiesta con lesiones reticulares liquenoides, eritema, ulceras, xerostomía, ocasionalmente mucoceles y granulomas piógenos. Objetivos: Describir las manifestaciones bucales de EICH en 8 pacientes con TMO alogénico, y discutir el diagnóstico y tratamiento de las lesiones de la EICH y las asociadas al tratamiento inmunosupresor en estos pacientes. Diseño del estudio: En el transcurso de un año se examinó la mucosa bucal de ocho pacientes consecutivos con TMO alogénico en la consulta externa de dermatología del Instituto Nacional de Cancerología de la Ciudad de México para identificar la presencia de lesiones en la mucosa bucal. Resultados: Fueron cinco hombres y 3 mujeres, con edades de 24.8 ± 9.7 años. Cuatro recibieron TMO por leucemia granulocitica crónica, dos por leucemia mieloblástica aguda, uno por leucemia linfoblástica aguda, y uno por anemia aplásica. Tres pacientes desarrollaron EICH aguda, con lesiones en la mucosa bucal de aspecto reticular, eritema y mucositis, y los 8 pacientes desarrollaron EICH crónica, con lesiones reticulares, eritema, y ulceras. Un paciente presentó granulomas piógenos en lengua y carrillos. Seis informaron xerostomía. Otras lesiones bucales, asociadas a inmunosupresión medicamentosa, fueron candidosis y herpes simple bucal. Conclusiones: Los pacientes con EICH frecuentemente desarrollan lesiones bucales, algunas de ellas impiden una alimentación normal, por lo que es fundamental su diagnóstico y tratamiento oportunos para mejorar la calidad de vida de los pacientes afectados. Se propone una forma alternativa de tratamiento para los granulomas piógenos. Palabras clave: Enfermedad injerto contra huésped, transplante de médula ósea, granulomas piógenos, xerostomía, candidosis.

ABSTRACT Graft versus host disease (GVHD) is a common complication in bone marrow transplant (BMT) patients. It is characterized by systemic and oral cavity alterations. Depending on the timing of lesions, GVHD is classified as acute or chronic. Alterations in the oral cavity are lichenoid reticular lesions, erythema, ulcerations, and xerostomia. Sporadically, mucocele and pyogenic granulomas can be present. Aim: To describe GVHD oral manifestations in eight allogenic BMT patients, and discuss GVHD and drug-immunosuppresion associated lesions diagnosis and treatment. Study design: For a year, we examined the oral mucosa of eight consecutive allogenic BMT patients attending the Dermatology outE486

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patient clinic at the Instituto Nacional de Cancerología (National Institute of Oncology) in Mexico City, looking for oral mucosa lesions. Results: Patients were five men and three women, ages 24.8 ± 9.7 years. Four had a BMT because of chronic granulocytic-, two for acute myeloblastic-, one for acute lymphoblastic- leukemia, and one for aplastic anemia. Three patients developed acute GVHD, with reticular oral mucosa lesions, erythema and mucositis; and all eight developed chronic GVHD, with reticular oral lesions, erythema, and ulcerations. A Patient had tongue and cheek pyogenic granulomas. Six reported xerostomía. Other oral lesions, associated to drug-immunosuppression, were candidiasis and herpes simplex. Conclusions: Patients with GVHD frequently develop oral lesions, some of which interfere with normal feeding; timely diagnosis and treatment are therefore essential to improve the quality of life of affected patients. We propose an alternative treatment for pyogenic granulomas. Key words: Graft-versus-host disease, bone marrow transplantation, pyogenic granulomas, xerostomia, candidiasis.

INTRODUCCION El trasplante de médula ósea (TMO) alogénico, donde el donador y el receptor no son inmunológicamente idénticos, se usa como tratamiento para neoplasias malignas de origen hematopoyético, algunos tumores sólidos, y algunas enfermedades autoinmunes (1,2). Entre las complicaciones más frecuentes de este tratamiento se encuentra el síndrome denominado enfermedad de injerto contra huésped (EICH) (1,2). Esta enfermedad es consecuencia de la acción de los linfocitos T del donador, que reaccionan contra antígenos del receptor, según distintos grados de histocompatibilidad (1,2). La EICH ocurre en 50 a 80 % de los pacientes que reciben TMO alogénico, y es una de las causas de la elevada morbilidad y mortalidad a largo plazo del paciente con TMO (1-3). La EICH se caracteriza por lesiones dermatológicas, gastrointestinales y hepáticas. La forma aguda (EICHa), cuando las lesiones aparecen dentro de los primeros cien días del TMO, tiene una mortalidad elevada (1-4). La forma crónica (EICHc) se desarrolla con más de 100 días después del TMO, y consiste en enfermedad autoinmune con dermatosis, disfunción hepática, fibrosis pulmonar, alteraciones de las mucosas bucal y gastrointestinal, y disminución de los flujos salival y lagrimal (1-3). Algunas lesiones bucales son parte del cuadro clínico de la EICH, y su hallazgo es altamente predictivo de la presencia de esta complicación. Se trata de lesiones muy sintomáticas, persistentes, que se presentan en 30 a 80% de los pacientes con TMO (3-6).

OBJETIVOS Describir las manifestaciones bucales de la EICH identificadas en ocho pacientes con TMO, y discutir los criterios diagnósticos y el tratamiento de éstas, y de las lesiones bucales asociadas al tratamiento inmunosupresor.

PACIENTES Y METODOS . Se describen las manifestaciones bucales de la EICH aguda y crónica identificadas en ocho pacientes ambulatorios con transplante alogénico de médula ósea, examinados en el servicio de dermatología del Instituto Nacional de Cancerología de la Ciudad de México. El examen dermatológico y de la mucosa bucal lo realizaron una especialista en dermatología y una especialista en patología bucal. Se obtuvo del expediente clínico información sobre diagnóstico

y tratamiento de la enfermedad de base, tiempo de evolución, resultados de los estudios de protocolo para TMO, y manejo post-transplante. En todos los casos el manejo de la enfermedad de base siguió el protocolo establecido para TMO alogénico: quimioterapia, dependiendo de la enfermedad subyacente, con metotrexate, ciclofosfamida, busulfán o etopósido, e irradiación corporal total (1,7). Los criterios de diagnóstico clínico de las lesiones bucales fueron los usados por Kolbinson y cols. (6) para manifestaciones bucales asociadas al TMO.

RESULTADOS Se estudiaron cinco hombres y tres mujeres, con edades de 24.8± 9.7 (14-43) años. Siete pacientes tuvieron diagnóstico previo de leucemia: cuatro granulocítica crónica, dos mieloblástica aguda, uno linfoblástica aguda, y el otro anemia aplásica. Un paciente (caso 4) recibió dos TMO alogénicos en el curso de un año. La Tabla 1 presenta la clasificación de la EICH y las características de los pacientes. Tres pacientes (casos 2,6,7) desarrollaron EICHa, con lesiones mucocutáneas severas entre 12 y 45 días después del TMO. Las lesiones bucales fueron pápulas blancas, diminutas, de aspecto reticular, en las mucosas no quertinizadas (casos 2,6,7). Seis pacientes (casos 1,2,3,4,5,7) presentaron mucositis, posiblemente asociada a quimioterapia. Cinco pacientes (casos 1,2,4,5,7) desarrollaron candidosis pseudomembranosa, uno de ellos (caso 2) con extensión a esófago, y tres (casos 1,4,7) herpes simple intrabucal. Las lesiones bucales coexistieron con lesiones cutáneas de tipo hiperpigmentación, xerodermia, erupción máculo-papular generalizada, y máculas-eritematosas. Dos casos desarrollaron alteraciones gastrointestinales y de la función hepática. Los ocho pacientes desarrollaron EICHc, con lesiones cutáneas y bucales, entre los días 117 y 507 después del TMO. El diagnóstico de EICHc se hizo considerando el cuadro clínico y el tiempo de evolución, y se confirmó mediante biopsia de piel y, en cuatro pacientes, de la mucosa bucal. Las lesiones bucales fueron estrías de aspecto reticular, liquenoides, en las mucosa vestibular. En tres pacientes también se presentaron en paladar duro y lengua. Siete pacientes tuvieron ulceras con bordes difusos, eritematosos en la mucosa de revestimiento. E487 © Medicina Oral S.L. Email: [email protected]

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Tabla 1. Características clínicas de ocho pacientes con transplante de médula ósea con EICH agudo y crónico. Caso No

Sexo

Edad

Diagnóstico

Aparición lesiones mucocutáneas (días)

Clasificación

No 1

M

34

LGC1

117

--

No 2

M

20

LMA2

12

No 3

F

43

LGC

No 4

M

14

No 5

F

No 6

Duración del seguimiento (días)

Pronóstico

G11/ 1V

1773

Sin EICH

GI/1V

G111/IV

1345

Falleció

507

--

G11/ 1V

2555

EICHc estable

LGC

461

---

G11/1V

2765

EICHc estable

27

LGC

156

---

G11/1V

2611

Sin EICH

M

23

LGC

28

G11/IV

G1/1V

181

Falleció

No 7

F

16

LAL3

45

G1/1V

G1/1V

1765

EICHc estable

No 8

M

21

AA4

120

---

G11/111

750

EICHc estable

EICHa

Clasificación EICHc

(5)

1Leucemia granulocítica crónica, 2 leucemia mieloblástica aguda, 3 leucemia linfoblástica aguda, 4 anemia aplásica, 5ref (1).

Fig. 1. Aumentos de volumen ulcerados, lobulados en dorso de lengua y mucosa vestibular, con diagnóstico de granulomas piógeno asociados a lesiones reticulares y ulceradas.

Fig. 2. Epitelio con hiperparaqueratosis, degeneración de la capa basal, moderado infiltrado inflamatorio crónico subepitelial y fibrosis de la lámina propia.

Fig. 3. Remisión de la lesión, posterior a la infiltración de los corticoesteroides intralesionales.

El caso 8, un hombre con TMO por anemia aplásica, desarrolló tres aumentos de volumen ulcerados en el dorso de la lengua y en la mucosa del carrillo, de más de dos meses de evolución (Fig. 1). La biopsia incisional de estas lesiones mostró granulomas piógenos (GP). Todos los pacientes informaron dolor severo en la mucosa bucal, seis xerostomía, que se diagnosticó cuando la mucosa era objetivamente seca, y/o el paciente informó sequedad de boca con dificultad para comer o hablar; no se midió el flujo salival. Cuatro biopsias de la mucosa labial mostraron hiperparaqueratosis, degeneración de la capa basal, infiltración linfocitaria subepitelial, fibrosis de la lámina propia, y atrofia de glándulas salivales submucosas (Fig. 2). Tres pacientes (casos 1,2,4) desarrollaE488

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ron herpes simple intrabucal. Cuatro (casos 1,3,4,5) herpes zoster. Otras alteraciones fueron conjuntivitis, xeroftalmia, blefaritis. Seis casos presentaron diarrea y vómito. El caso dos desarrolló tuberculosis pulmonar y varicela, y el caso seis, complicaciones hepáticas severas, falleciendo ambos, a los 181 (caso 6) y 1345 días (caso 2) del TMO. Los tratamientos prescritos para las lesiones bucales fueron: para las lesiones liquenoides colutorios de difenhidramina con caolín y pectina o de clobetasol, fluocinonida tópica, prednisona (20 a 50 mg/día) o talidomida (50 a 200 mg/día) orales, y para las lesiones micóticas colutorios de nistatina o fluconazol oral (100 a 200 mg/día). En el paciente con granulomas piógenos, debido a neutropenia se evitó el tratamiento quirúrgico y se infiltraron las lesiones con 5 mg. de triamcinolona cada quince días, obteniendo resolución después de la tercera aplicación (Fig.3).

DISCUSION La mucosa bucal resultó seriamente afectada tanto en la forma aguda como en la crónica de la EICH, por una variedad de lesiones muy debilitantes y progresivas. La EICH es un padecimiento autoinmune, en el que los linfocitos T del donador desempeñan un papel central en el ataque inmunológico a los tejidos del huésped. Las formas aguda y crónica son diferentes desde el punto de vista clínico e inmunológico (3,8). La EICHa representa una alteración inmunológica con un patrón de producción de citocinas principalmente de tipo TH1, con lesión de los tejidos de piel, hígado y tracto gastrointestinal por células T asesinas (1-3). Por otro lado, la forma crónica es más bien un fenómeno específico de inmunohistocompatibilidad con características de enfermedad autoinmune, en donde el patrón de producción de citocinas es de tipo TH2, y el padecimiento es sistémico (3,8). En la EICH, los linfocitos T del donador atacan a los tejidos del receptor, especialmente a los epitelios, desencadenando apoptosis (2,9). Los linfocitos T liberan al interior de las células atacadas gránulos de proteasas denominados granzimas, o activan algunos receptores de la membrana plasmática como el TRAIL, de la familia del TNF-α. Ambos mecanismos activan la maquinaria apoptótica de la célula (10). Si bien los linfocitos T son las principales células efectoras de la respuesta inmunitaria, en modelos experimentales se han identificado también otros tipos celulares durante la respuesta inmunológica en los sitios de daño y en la mucosa bucal, como células plasmáticas, macrófagos, mastocitos y células dendríticas de Langerhans (10,11). Entre los factores de riesgo identificados para el desarrollo de EICH se encuentran disparidad creciente de HLA entre donador y receptor (3), edad -el cuadro es 80% más frecuente en mayores de 50 años (1-3)-, el tipo de donador (no relacionado), la ausencia de tratamiento profiláctico con aciclovir para infección por virus herpes, la omisión de irradiación corporal total, y el tipo de quimioterapia antes del TMO (1-3). También se ha considerado como posible factor de riesgo la raza afro americana (12). Las lesiones bucales son una secuela común en la EICH

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aguda y crónica. Las prevalencias reportadas son EICHa 33 a 50% (4) y EICHc 60 a 80% (4,5). Tres pacientes en este estudio presentaron estrías blancas con ulceraciones difusas en la mucosa bucal, xerostomía y diarrea, que coincidieron con la descripción de EICHa. Las lesiones bucales aparecen entre los días 21 y 43 después del TMO (5), y se han descrito pápulas de 1 mm de color blanquecino y aspecto reticular liquenoide, exfoliación de la mucosa vestibular, y ulceraciones dolorosas que se resuelven antes de 60 días (4,6). Es necesario diferenciar las lesiones bucales de la EICHa de las asociadas a la quimioterapia previa al transplante. La mucositis ulcerativa por quimioterapia se presenta como eritema y atrofia de la mucosa, dolor y xerostomía, y se presenta 7 a 14 días después del tratamiento en 76.3% de los casos (13-15). La mucositis por quimioterapia se debe al efecto citotóxico de los medicamentos, que inhiben la división y maduración de las células epiteliales, produciendo atrofia y ulceración (15,16). La neutropenia asociada predispone, por otra parte, a infecciones oportunistas como candidosis (6,15,16). La irradiación de cabeza y cuello ocasiona cambios irreversibles en las glándulas salivales mayores, produciendo xerostomía (16). La EICHc puede ocurrir como persistencia de la forma aguda, lo que representa mal pronóstico, o presentarse de novo más de cien días después del TMO (2,3,8). Puede ser limitada, cuando afecta piel, cavidad bucal o hígado, o diseminada, cuando se afectan dos o más órganos, por ejemplo lesiones de piel y/o mucosa bucal, combinadas con alteraciones hepáticas, oculares, síndrome sicca, enfermedad pulmonar o del sistema nervioso central (3-5). Se trata de un estado de afectación sistémica, progresiva, con elevada mortalidad (3); dos de los pacientes de este reporte (casos 2,6) murieron, uno por tuberculosis pulmonar y otro por enfermedad hepática. Se ha informado una prevalencia de hasta 80% de lesiones bucales en la EICHc (3-5,17-19). Las lesiones o manifestaciones bucales son atrofia de mucosas, mucositis, liquenoides, ulceraciones, dolor bucal severo, xerostomía, disfagia, y ocasionalmente lesiones ampollosas que recuerdan al pénfigo (4,5,17-20). Las lesiones más representativas de la enfermedad son las liquenoides, tanto en pacientes pediátricos (17,21) como en adultos (3-5,18-20). Treister y cols. (21) informaron una prevalencia de 45% de lesiones bucales en niños con EICHc, siendo las más frecuentes eritema (42%) y lesiones reticulares (36%). También reportaron glositis atrófica, mucocele superficial, xantoma verrucoso, y fibrosis de la mucosa que limitaba los movimientos de apertura bucal. Las lesiones reticulares generalmente tienen distribución simétrica en la mucosa vestibular, labial, encía y lengua (35,19,20). Los diagnósticos diferenciales incluyen liquen plano (3,5,18-20), eritema multiforme, lupus eritematoso, pénfigo (5,19), esclerodermia-esclerosis sistémica (5,18-20), y lesiones asociadas a quimioterapia (6,16). Si bien el liquen plano y las lesiones bucales del EICHc son clínicamente semejantes, Hasséus y cols. (22) informaron haber encontrado prevalencias distintas de células con marcadores superficiales de respuesta inflamatoria en ambas enfermedades, consistentes E489 © Medicina Oral S.L. Email: [email protected]

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en mayor cantidad de células inmunocompetentes positivas a CD1, CD86, CD4, CD8 y CD25 en el liquen plano que en la EICHc, lo cual indica regulación diferente de la respuesta inflamatoria en las dos condiciones. Para el tratamiento de las lesiones bucales se recomiendan medidas locales como colutorios de difenhidramina con caolín y pectina o sulfato de magnesio, que reducen el dolor (16), esteroides o azatioprina tópicos (23), enjuagues bucales con budesonida (24) e irradiación ultravioleta (25), o medicamentos sistémicas como prednisona, ciclosporina-A (3,5), azatioprina (2,3), talidomida (2,3), micofenolato de mofetilo y tacrolimus (3). El diagnóstico definitivo de la EICHc depende del tiempo de evolución y de la evidencia de daño a otros órganos blanco, y se confirma con biopsia de piel, mucosa bucal incluyendo glándulas salivales- o tubo digestivo. La biopsia de la mucosa bucal muestra hiperparaqueratosis o atrofia del epitelio, degeneración hidrópica del estrato basal, hendiduras subepiteliales que ocasionalmente forman ampollas. En el estrato espinoso queratinocitos necróticos aislados con núcleos picnóticos, edema intracelular epitelial, cuerpos apoptóticos. En el tejido conectivo infiltración linfocitaria subepitelial leve o difusa y fibrosis de la lámina propia (26). En las glándulas salivales labiales y submandibulares se encuentra células apoptoticas, infiltración linfocitaria y fibrosis periductal y entre los acinos, dilatación de conductos. No siempre se produce atrofia y degeneración de los acinos (19,20,26,27). Generalmente estos cambios histológicos se encuentran asociados a hiposalivación y xerostomía (20,27). Fujiwara y cols. (11) y Soares y cols. (26) identificaron por inmunohistoquímica una elevada frecuencia de positividad a marcadores CD68, CD45 y CD8 en biopsias de mucosa labial y glándulas salivales menores, y concluyen que los macrófagos y las células T desempeñan un papel importante en la patogénesis de la enfermedad. Histológicamente la EICH, tiene que diferenciarse del liquen plano, lupus eritematoso y síndrome de Sjögren (19,20). La xerostomía es un síntoma frecuente en el paciente con EICH (19,20,28). Produce dificultad al masticar, deglutir, hablar, predispone a infecciones por Candida (19,28), queilitis angular (13) y caries rampante (17). Entre las causas de xerostomía se han descrito irradiación de cabeza y cuello, medicamentos usados en el tratamiento de la enfermedad maligna, y EICH (16,19,20,27), disminución del flujo salival, cambios en la composición química de la saliva con aumento de sus concentraciones de sodio, magnesio, proteínas totales, factor de crecimiento epitelial, IgG e IgA (27,29). Seis pacientes de este reporte informaron boca seca, que se clasificó como xerostomía en base a los síntomas, el hallazgo de saliva viscosa y mucosa bucal seca. El cuadro clínico es similar al Síndrome de Sjögren (SS), pero existen diferencias clínicas e histológicas entre estas enfermedades (20,27,28), incluso frecuente dolor espontáneo e inflamación de glándulas parótidas en el SS, que no se presentan en la EICH (29,30). Para el tratamiento de la xerostomía se recomienda goma de mascar sin azúcar, geles, pastas dentales, substitutos de saliva (28) y administración de pilocarpina (29,31).

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Otra lesión bucal reportada ocasionalmente en asociación a EICHc es el granuloma piógeno (32,33). Se trata de una entidad de tipo reactivo con proliferación de tejido de granulación. Si bien no se le ha descrito como una complicación propia del TMO, varios reportes en la literatura lo relacionan con la EICH. Se le describe como un aumento de volumen en la mucosa bucal o en el vientre o dorso de la lengua, de forma irregular, coloración roja intensa, base sésil o pediculada, frecuentemente lobulados, generalmente ulcerados, únicos o múltiples (32,33). En este estudio, un hombre con historia de anemia aplásica presentó dichas lesiones en mucosa bucal y lengua, y la biopsia confirmó granulomas piógenos. El estudio histopatológico muestra tejido de granulación hiperplásico con infiltrado inflamatorio agudo y crónico y fibrosis de intensidad variable (32,33). La etiología del GP en la EICH es desconocida; se le ha considerado probablemente asociada al uso de ciclosporina-A, por su reconocido efecto proliferativo sobre los fibroblastos de la mucosa bucal (34). El diagnóstico diferencial requiere biopsia, porque el paciente inmunocomprometido por medicamentos tiene riesgo de desarrollar enfermedad linfoproliferativa de etiología viral, que puede presentarse como aumentos de volumen o ulceras en la cavidad bucal (35). Normalmente el tratamiento del GP consiste en excisión de la lesión. En el caso del presente estudio, debido a la existencia de neutropenia, y en base a informes en la literatura sobre tratamiento de otras lesiones reactivas, se optó por un tratamiento menos invasivo, que consistió en la infiltración intralesional de un corticosteroide (36). No se ha establecido el mecanismo por el que estas lesiones reactivas responden a este tratamiento; una hipótesis es que se debe a inhibición de la liberación de proteasas lisosomales al medio ambiente extracelular (36). La evolución favorable de lesiones similares informada en la literatura y la baja frecuencia de complicaciones de este tratamiento nos ha hecho considerar a este procedimiento como alternativa de tratamiento para los granulomas piógeno en pacientes inmunocomprometidos o con trombocitopenia, para evitar sangrados y disminuir el riesgo de infección bacteriana agregada. En este estudio no se encontraron mucoceles superficiales, sin embargo, se ha reportado su presencia en niños y adultos con EICHc (17,21,37). Aparecen en mucosa labial, bucal y paladar blando, ocasionalmente asociados a lesiones reticulares. Son pequeñas vesículas de recolección de sialomucina en el tejido conectivo subepitelial (17,21,37). Su etiología es desconocida. García y cols. (37) propusieron que probablemente se trata de una manifestación de la EICHc en las glándulas, debida a obstrucción o ruptura de la porción intraepitelial de los conductos salivales por aumento de la presión intraductal, debida a mucosidad, en las glándulas salivales. Por otro lado la inmunosupresión medicamentosa excesiva, la radioterapia y la quimioterapia usadas para el tratamiento de la enfermedad de base predisponen a infecciones oportunistas (15,16). Las infecciones más frecuentes en el TMO son las debidas a Candida. (6,16). El riesgo de desarrollarla E490

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aumenta al disminuir la concentración de IgA en la saliva con la xerostomía y la neutropenia (16,28,38). Epstein y cols. (38) informaron una prevalencia de colonización bucal por Candida de 31% en pacientes con TMO, y 56% de esos portadores tenían candidosis clínica. La forma pseudomembranosa aguda es la más común en pacientes con afección de glándulas salivales (16,19), pero en el curso de la enfermedad se pueden presentar todas las formas clínicas: eritematosa, pseudomembranosa, hiperplásica, y queilitis angular. La profilaxis con fluconazol y los enjuagues de clorhexidrina reducen la frecuencia de colonización por Candida, disminuyendo el riesgo de diseminación sistémica (16,39). El tratamiento tópico consiste en aplicación de nistatina en suspensión o crema, o trociscos de clotrimazol disueltos en la cavidad bucal y enjuagues bucales de clorhexidrina. Los medicamentos de primera elección para el tratamiento sistémico son fuconazol, ketoconazol, o itraconazol (14,38,39). Otra causa de morbilidad bucal en el paciente con TMO es la reactivación de virus de la familia del herpes simple (HS) (6,16), con incidencia informada de 50% a 90% (40). Se ha propuesto que la reactivación del virus latente en un ganglio sensorial se asocia a disminución, a través de distintos mecanismos, de las defensas locales, por ejemplo a través de depleción de células de Langherhans o deterioro de su capacidad de presentación de antígenos y de la inmunidad mediata o tardía al virus, efectos en los que parece jugar un papel la producción local de prostaglandinas (41). La reactivación viral se asocia entonces con reaparición de las lesiones (41). La presentación clínica es de lesiones ulceradas severas, extensas, dolorosas de lenta resolución, pocas veces precedidas por vesículas, que se presentan en encías, paladar y lengua, y frecuentemente se confunden con mucositis y con las lesiones de la EICHc (16,19). Se ha considerado que el pronóstico del paciente con TMO puede ser malo cuando presenta lesiones recurrentes por HS y su cuenta de plaquetas es menor de 100,000/mm3 (42). Ocasionalmente se han reportado en pacientes con TMO otras lesiones asociadas a la familia de los virus Herpes, como ulceras extensas de larga evolución en los bordes laterales de la lengua asociadas a citomegalovirus (43) y leucoplasia vellosa en los bordes laterales de la lengua, asociada a virus Epstein-Barr (VEB) (44). El VEB es conocido por su asociación con enfermedad linfoproliferativa y linfomas por inmunosupresión, Raut y cols (35) presentaron un caso de linfoma no-Hodgkin en la encía de un paciente con TMO. Se ha demostrado que la profilaxis con aciclovir, valaciclovir o valganciclovir, consigue una menor incidencia de lesiones por herpes simple y CMV (16,45). La intervención del estomatólogo es importante en el tratamiento de estos pacientes. Es necesario incluir en el manejo, antes y después del TMO, medidas de prevención para infecciones oportunistas y bacterianas, incluyendo focos infecciosos dentales, para evitar su diseminación (46). Se recomienda que el tratamiento dental se inicie dos a tres semanas antes de la administración de quimioterapia,

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con la aplicación de operatoria dental necesaria -como remoción de focos cariosos y exodoncias-, tratamiento periodontal, y aplicación tópica de gel fluorado (46). Se recomienda también, antes del TMO, uso profiláctico, de medicamentos para microorganismos oportunistas como aciclovir, fluconazol, trimetoprim/sulfametoxazol y enjuagues bucales de clorhexidrina (39,45), y después del TMO, de saliva artificial o pilocarpina (28,31), así como de otros medicamentos requeridos para las múltiples alteraciones bucales que se presentan en estos pacientes.

CONCLUSIONES La EICH es una complicación frecuente del TMO, con alta morbilidad por lesiones bucales, que deben diferenciarse de otras patologías, infecciosas y autoinmunes de la mucosa bucal. Es importante la interacción entre hemato-oncología y estomatología para el diagnóstico y tratamiento tempranos de las complicaciones bucales y establecimiento de programas preventivos. La infiltración de corticorsteroides intralesionales para el tratamiento de los granulomas piógeno es una propuesta alternativa de tratamiento en el paciente inmunosuprimido.

BIBLIOGRAFIA

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Medicina y Patología Oral

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Agradecimientos.

Agradecemos al M en C. Adalberto Mosqueda Taylor, su permiso para la publicación de las fotografías clínicas de los granulomas piógenos.

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