Enfermedad por CMV en Receptores de Trasplante: “CMV en Latinoamérica si se ve” Dr. Luis E. Morales Buenrostro Departamento de Nefrología & Trasplantes

Simposio SLAHN-STALYC 23 de Marzo de 2011

Citomegalovirus (CMV) • DNA-Virus causante de la mononucleosis infecciosa • Familia beta herpes viridae • Herpes virus – Infección primaria activa – Posteriormente fase de latencia persistente

• Estado de inmunocompromiso – Reactivación como enfermedad agresiva con afección multiorgánica

Citomegalovirus • Seroprevalencia (CMV IgG) – Países desarrollados • Infancia 10-20% • Después de la pubertad 40-100% • Población general en EE.UU. ~60% Public Health. 1989 Jul;103(4):303-6.

– México • Mujeres en edad reproductiva 96.4% • En el Instituto: 86% receptores y 90.8% donadores • La mayor proporción de las infecciones son: – Perinatales – Durante la infancia temprana Salud Publica Mex. 1993 Jan-Feb;35(1):20-6.

CMV: el agente infeccioso mas importante en trasplante • La inmunosupresión tiene un efecto crucial en el curso de CMV . – Efecto amplificador. – Ciclosporina, tacrolimus, esteroides a dosis altas. – Terapias depletoras de células T o B.

• Mecanismo de defensa contra CMV: células T citotóxicas. • JUSTO EL ASPECTO DE LA INMUNIDAD MAS AFECTADO POR INMUNOSUPRESIÓN.

CMV y Trasplante Renal • Riesgo de desarrollar enfermedad por CMV Donador

Receptor

Riesgo

Patrones de infección

CMV IgG +

CMV IgG -

Alto

1. Primoinfección 50-65 % Enf x CMV

CMV IgG + o -

CMV IgG +

Intermedio

CMV IgG -

CMV IgG -

Bajo

2. Reactivación (15-20%) 3. Superinfección por otra cepa “donador” (~30%)

**Si se desconoce el estatus serológico, se deben manejar como RIESGO ALTO.

Riesgo de infección por CMV • Hasta el 75% de pacientes trasplantados tienen alguna evidencia de infección activa en el primer año. • El desarrollo de enfermedad depende de: – Estado de inmunidad contra el virus (D+/R-) – Tipo de inmunosupresión: • OKT3, ATGAM, Rituximab (Depletores) • CyA, Tacrolimus.

– Tratamiento Antirechazo

CMV: el agente infeccioso más importante en trasplante Efectos clínicos del CMV

Directos

Indirectos

Efectos Directos del CMV

Efectos Directos del CMV • Infección Asintomática (viremia) • Enfermedad como Síndrome Viral por CMV – Fiebre, malestar general con/sin citopenias.

• Enfermedad Invasiva por CMV – – – – – –

Retinitis Hepatitis (Especialmente en Tx Hepático) Neumonía (Especialmente en Tx Pulmonar) Enf. Gastrointestinal Encefalitis Otros: Pancreatitis, Nefritis, Poliradiculopatía. Eid Aj, et al. Curr Opin Organ Transplant 2007. Definiciones AST: Humar and Michaels; AJT 2005

Corioretinitis

Neumonía por CMV 5 días post-Trasplante

Cuerpos de Inclusión por CMV

Cuerpos de Inclusión en la Biopsia Pulmonar teñida con HE

Ileítis Ulcerativa por CMV

Miocarditis y encefalitis por CMV

Efectos Indirectos de la infección por CMV

Efectos Indirectos del CMV • Rechazo Agudo • Rechazo Crónico – Vasculopatía acelerada del Trasplante – Bronquiolitis Obliterante – Nefritis x CMV, Fibrosis Tubulointersticial

• Infecciones Oportunistas – ELPT asociado al Virus Epstein Barr – Sobreinfecciones por Hongos

• Interacciones Virales: Herpes, VHC, Otros. • Mortalidad Rubin RH. JAMA 1989; 261: 3607-9. Rubin RH, Young LS. New York: Springer 2000: 573-9.

Efectos Indirectos del CMV: Sobrevida del Injerto en R-/D+

CMV e Infección VHC Efectos Directospor delelCMV 92 Tx Hígado 1990-2000 en la Clínica Mayo

• RR para Muerte o Retrasplante: • 4.1 (IC 95%, 1.1-14.5)

• Enfermedad por CMV • Mayor riesgo de Fibrosis • Replicación del VHC • Indice de actividad de Hepatitis más alto. Razonable RR, et el. Clin Infect Dis 2002; 35: 974-81.

Diagnóstico

Diagnóstico Pretrasplante • Serología IgG/IgM = NO ES ÚTIL PARA DX • Ayuda a establecer el riesgo: – Bajo:

D-/R-

– Intermedio:

D- +/R+

– Alto:

D+/R-

• Según el riesgo será la estrategia de prevención. Consenso Internacional sobre manejo de CMV. Transplantation 2010; 89: 779–95.

Diagnóstico de Enfermedad por CMV • Serología IgG/IgM = NO ES ÚTIL PARA DX

• Cultivo de tejido blanco, quizás útil para tubo digestivo, pero no para pulmón o en orina. • Antigenemia pp67, es Cualitativa. Útil para Dx pero no para seguimiento. • Antigenemia pp65, es Semicuantitativa y muy sensible. La sangre debe analizarse dentro de 8 h.

• PCR en tiempo real, es Cuantitativa (≥2000 copias) Consenso Internacional sobre manejo de CMV. Transplantation 2010;89: 779–795.

Cuerpos de Inclusión por CMV como diagnóstico de Enfermedad Invasiva

Prevención

Alternativas de prevención para Enfermedad por CMV • Donadores CMV +

Receptores CMV-

• Uso de productos sanguíneos CMV- / Uso de filtros. • Inmunización activa (probándose en estudios clínicos).

• Inmunización pasiva con gamaglobulina hiperinmune (IgIV-CMV). • Profilaxis farmacológica.

Alternativas de prevención farmacológica en trasplantes • Profilaxis Universal: Terapia antiviral a todo receptor de trasplante. • Profilaxis Universal Dirigida/Selectiva: Terapia antiviral a todo receptor de trasplante de “alto riesgo” (D+/R-). • Terapia anticipada: Seguimiento a intervalos regulares con “antigenemia pp65” o “carga viral con PCR” e iniciar tratamiento al positivizarse, antes del desarrollo de síntomas. • Terapia Diferida: NO ES PROFILAXIS. Se da tratamiento hasta aparecer síntomas sugerentes de enfermedad por CMV. Kotton CN, et al. Am J Transplant 2010; 89: 779.

Objetivos de tratamiento antiviral • Prevención: – Evitar daño directo (frecuentemente asociado a mortalidad alta) – Evitar daño indirecto (sobrevida del injerto)

• Tratamiento: – Revertir el daño directo causado por CMV

Frecuencia de Enfermedad por CMV Post-trasplante sin profilaxis

%

Gane E, et al. Lancet 1997; 350: 1729-33. Lowance D, et al. N Eng J Med 1999; 340: 1462-70

Frecuencia de Enfermedad por CMV Post-trasplante en CMV D+/R-

%

Gane E, et al. Lancet 1997; 350: 1729-33. Lowance D, et al. N Eng J Med 1999; 340: 1462-70. Humar A, Et al. Am J Transplant 2005; 5: 1462-70. Paya C, et al. Am J Transpl 2004; 4: 611-20. McDonald PS, et al. J Heart Lung Transplant 1995; 14: 32-38.

Cual estrategia preventiva es mejor

Comparación de Profilaxis vs Terapia Anticipada Efectos

Profilaxis

Tx Anticipada

Enfermedad por CMV

+++

+++

Enfermedad Tardía por CMV

++

-

Recaída/Falla de Tratamiento

++

++

Prevención de Infecciones oportunistas

+++

+

Prevención de rechazos

++

-

Mejor Sobrevida Paciente e injerto

++

-

Reduce infecciones por Otros Virus

+

-

Linfoma PosTx y Kaposi

+

-

Seguridad

++

+++

Logística más fácil

+++

+

Menor costo del Tx

+

+++

Menor costo de Monitoreo

+++

+

Inducción de Resistencia CMV

++

+

Consenso Internacional sobre manejo de CMV. Transplantation 2010;89: 779–795.

¿Cual es el efecto sobre la función renal en pacientes de ALTO RIESGO que tienen replicación de CMV?

Métodos 272 Tx Renales Ago/97 – Mzo/05 24 Alto Riesgo D+/R8.8 %

Antigenemia pp65 c/2 sem x 4 meses

Mensual x 8 meses

Tx con Ganciclovir IV o Valganciclovir VO Durante 2 semanas o hasta negativizar

Alberú J, Morales-Buenrostro LE, et al. Rev Invest Clin 2008; 60: 365.

Antigenemia pp65 Ag+ Ag-

46% 54% n

24

Antigenemia Positiva

13 (54%)

Síntomas n(%)

4 (16.6%)

Enfermedad n(%)

2 (8.3%)

Muerte x CMV n(%)

1 (6.2%)

Alberú J, Morales-Buenrostro LE, et al. Rev Invest Clin 2008; 60: 365.

Comportamiento de la Antigenemia de células Número of Cells Number

10000

100

1 0

1

2

3

4

5

6

7

8

9 10 11 12

Post-transplant Months Meses Post-Trasplante Alberú J, Morales-Buenrostro LE, et al. Rev Invest Clin 2008; 60: 365.

Relación entre el estado de la antigenemia y la incidencia de rechazo agudo 5 4

38.5%

5

Rechazo Agudo

3 2 1

27.7 %

3

0 Ag+ (13)

Ag- (11)

Alberú J, Morales-Buenrostro LE, et al. Rev Invest Clin 2008; 60: 365.

Resultados SCr (mg/dL)

2.5

A)

2.0

P = NS

1.5 1.0 0.5 0.0 0

2

3

4

5

3

4

5

8 8

7 5

B)

100

eGFR (mL/min)

1

75

50

25

P = NS

0 0

1

2

Post-transplant Years

N=

NEG POS

11 12

11 12

9 11

9 9

Alberú J, Morales-Buenrostro LE, et al. Rev Invest Clin 2008; 60: 365.

Resultados B)

 SCr (mg/dL)

2

P = NS

1

0

 eGFR (mL/min)

A) 75

P = NS

50 25 0 -25 -50 -75

-1

Negative 11

Positive 12

Negative 11

Positive 12

Alberú J, Morales-Buenrostro LE, et al. Rev Invest Clin 2008; 60: 365.

Conclusiones • Estrategia de manejo anticipado guiada con antigenemia en pacientes de alto riesgo es una alternativa a la profilaxis universal con antivirales • Aunque hubo más eventos de rechazo agudo (efectos indirectos del CMV) no hubo diferencia en la función del injerto. • No podemos permitir que haya ni una sola defunción por problemas de seguimiento.

Infección por citomegalovirus (CMV) en receptores de trasplante renal de RIESGO INTERMEDIO Cuéllar-González JV, González-Michaca L, Mayorga H, Vanegas R, Muñoz T, Loredo J, Morales-Buenrostro LE, Sierra-Madero J, Alberú J, Correa-Rotter R Departamentos de: Nefrología y Metabolismo Mineral, Trasplantes e Infectología. INNSZ

Planteamiento del problema En nuestro Instituto no hemos utilizado la profilaxis universal en este grupo de pacientes, por diversos motivos •

Efectos colaterales de los medicamentos antivirales

•

Dificultad de aplicación (Ganciclovir IV)

•

Costo

•

Falta de evidencia de su utilidad

En su lugar hemos usado: •

Tratamiento antiviral ante la aparición de síntomas por CMV (terapia diferida)

•

Observando un mínimo de casos que lo requirieron

Resultados Positivización de antigenemia de CMV Antigenemia positiva: 28/82 (34.1%)

Antigenemia negativa: 54/82 (65.8%)

Evolución de la creatinina sérica en relación con la positivización de antigenemia de CMV

Gradiente de creatinina sérica (mg/dL)

3

2

1

0

-1

-2

Ag+

Ag-

Incidencia de rechazo agudo de acuerdo con la antigenemia de CMV 60

Porcentaje (%)

*P = 0.71

40

20

n= 4 / 28 n= 5 / 54

0 Ag+

Ag*Prueba exacta de Fisher

Tiempo de presentación:

95.3 ± 56.8

166.8 ± 96.4

La antigenemia positiva en dos casos precedió al desarrollo de RA

P=NS

Variación de la antigenemia de acuerdo al tiempo en RTR con replicación de CMV Células

10000 No enfermedad por CMV

Células infectadas (log)

Enfermedad por CMV

1000

95 ± 20 540 ± 291 *P = 0.02

100

10

1 0

30

60

90

120

150

180

Tiempo (días) *U de Mann-Whitney

Análisis Univariado de factores de riesgo Para el desarrollo de antigenemia + RR

IC 95%

p

Género Masculino Edad >40 años

1.5

0.5-2.7

0.6

0.98

0.2-2.9

0.7

SCr >1.5 mg/dL

0.3

0.0-9.2

0.2

Donador Fallecido Donador CMV +

3.1

0.8-5.6

0.6

10.1

0.3-69

0.89

Tx de Rechazo con MPS

2.8

0.5-15

0.2

Uso de Ac Anti-IL2r

2.9

0.2-14

0.2

Uso de MMF

0.0

0-99

0.9

Uso de Tacrolimus

3.7

0.4-9

0.9

Conclusiones La prevalencia de reactivación sobreinfección de CMV = 34%.

o

La incidencia de enfermedad por CMV con Ag+ es muy baja. Ag+ no se asoció con el desarrollo de rechazo agudo y crónico u otros efectos directos o indirectos del virus sobre la función renal

Conclusiones La enfermedad por CMV está relacionada con valores de antigenemia por arriba de 100 células infectadas. La antigenemia (pp65) puede utilizarse como un marcador de seguimiento de este tipo de pacientes, para guiar el inicio de tratamiento antiviral.

Cual fármaco es mejor

Fármacos Utilizados • Prevención: – Aciclovir VO / IV (NO MUY ÚTIL) – Valaciclovir – Ganciclovir Oral (Pésima absorción) – Ganciclovir IV – Valganciclovir Oral

• Tratamiento: – Ganciclovir IV – Valganciclovir Oral

Efecto de profilaxis con Valaciclovir en enfermedad por CMV ALTO RIESGO

RIESGO INTERMEDIO

Lowance, et al N Eng J Med 1999

Efecto de profilaxis con Valaciclovir en rechazo ALTO RIESGO

Lowance, et al N Eng J Med 1999

RIESGO INTERMEDIO

Efectos Directos The Cochrane Library Profilaxis con: • Aciclovir • Valaciclovir • Ganciclovir

VS

Placebo /no tratamiento

Riesgo de Enfermedad por CMV RR 0.42 (0.34-0.52) Riesgo de infección por CMV RR 0.61 (0.48-0.77) Cochrane Database Syst Rev. 2008 Apr 16;(2):CD003774.

Efectos Indirectos The Cochrane Library Profilaxis

VS

Placebo /no tratamiento

Todas las causas de Mortalidad RR 0.63 (0.43-0.92) Principalmente por enfermedad CMV Mayor riesgo de infección por herpes simple y zoster, infecciones bacterianas y por protozoarios.

Sin diferencia para: Infecciones por hongos, rechazos agudos o pérdida del Injerto. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Apr 16;(2):CD003774.

Valganciclovir Oral vs Ganciclovir IV 164 157

Asberg A, et al. Am J Transplant 2007; 7: 2106.

Valganciclovir Oral vs Ganciclovir IV 164 157

Asberg A, et al. Am J Transplant 2007; 7: 2106.

Profilaxis ¿Por cuento tiempo?

100 días vs 200 días de profilaxis IMPACT – IMproved Protection Against Cytomegalovirus in Transplant El Estudio IMPACT: La profilaxis con Valganciclovir durante 200 días postrasplante en receptores de trasplante renal de alto riesgo (D+/R-) reduce sustancialmente la incidencia de enfermedad por CMV a 2 años Humar et al. Am J Transplant 2010; 10: 1228.

Poblaciones de estudio aleatorizados (n = 326) Todos D+/R-

Aleatorizados a VGCV-100 días (n = 166)

Aleatorizados a VGCV-200 días (n = 160)

Población seguridad (n = 164)

Población seguridad (n = 156)

Población ITT (Intención de Tx) (n = 163)

Población ITT (Intención de Tx) (n = 155)

Población PP (Por Protocolo) (n = 138)

Población PP (Por Protocolo) (n = 138)

Humar et al. Am J Transplant 2010; 10: 1228.

Demagrafía Basal VGCV-100 días n = 163

VGCV-200 días n = 155

28 / 72

26 / 74

Edad (ẋ ± DE; años)

48.4 ± 13.8

47.0 ± 13.6

DF / DVR / DVNR (%)

68 / 17 / 15

64 / 20 / 16

Uso de inducción (%)

75

81

Anti-IL2R

44

51

Anti-linfocítica

32

33

Características Femenino / Masculino (%)

Humar et al. Am J Transplant 2010; 10: 1228.

Pacientes con enfermedad X CMV confirmada a 12 meses (%)

Enfermedad por CMV confirmada p < 0.0001

50 40

30 20 10 0

36.8

16.1

VGCV-100 days

VGCV-200 days

* No se asumió que los pacientes tuvieran este evento para fines de este análisis de sensibilidad si no se contaba con un status definido a 12 meses.

Humar et al. Am J Transplant 2010; 10: 1228.

Probabilidad de permanecer sin evento

Incidencia confirmada de enfermedad por CMV 1.0 VGCV 200 días

0.8

VGCV 100 días

0.6 0.4 0.2

0 0

60

VGCV-100 days

163

161 161

157

151

125

110

104

102 101

95

94

83

VGCV-200 days

155

154 152

150

149

147

145

143

136 130

125

122

120

Número de pacientes

120

180

240

300

360

Día de estudio

Humar et al. Am J Transplant 2010; 10: 1228.

Pacientes con viremia a 12 m (%)

Incidencia de viremia 70

p = 0.0149

60

50 40 30 20 10 0

50.9

37.4

VGCV-100 days

VGCV-200 days

* No se asumió que los pacientes tuvieran este evento para fines de este análisis de sensibilidad si no se contaba con un status definido a 12 meses.

Humar et al. Am J Transplant 2010; 10: 1228.

Tiempo transcurrido desde el trasplante hasta la detección de viremia por CMV

Humar et al. Am J Transplant 2010; 10: 1228.

Pico de carga viral para CMV hasta los 12 m postrasplante

Humar et al. Am J Transplant 2010; 10: 1228.

20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0

p = 0.11

17.2

11.0

VGCV-100 days VGCV-200 days

Proporción de pacientes con pérdida de injerto a 12 meses (%)

Proporción de pacientes con RACB a 12 meses (%)

Tasas de rechazo agudo y pérdida de injerto

3

p = 0.9

2

1

1.8

1.9

0 VGCV-100 days VGCV-200 days

Humar et al. Am J Transplant 2010; 10: 1228.

EAs que condicionaron retiro Evento adverso; n (%) Total Leucopenia Neutropenia Agranulocitosis Pancitopenia Trombocitopenia Insuficiencia renal aguda Trombosis vena Insuficiencia multi-orgánica Hepatotoxicidad Rechazo trasplante Dehisencia de herida Alteración pulmonar Infección por pseudomona Dermatitis

VGCV-100 días n = 164 10 (6) 1 (