Enfermedades respiratorias virales emergentes 2 EIMA 2009

Virus de la nfluenza Humana A(H1N1) de origen porcino (México-2009) (¿Estábamos preparados para la epidemia del virus de la influenza humana A(H1N1) de origen porcino (VIA(H1N1))?) 1Vargas

de LC, , 1Hernández GLM, 1López EJ, 2Alavez J, 3Boyev BV y 1Gómez AG 1FC

– UNAM, 2UJAT, 3ACR 30 octubre 2009

Enfermedades infecciosas en los primeros años del siglo XXI

 Emergencia de nuevos patógenos

 Resurgencia de enfermedades con potencial de causar brotes

 Liberación accidental o deliberado de un agente biológico

Zoonosis emergentes y reemergentes, 1996–2009 Ebola and CCHF Influenza H5N1 Hantavirus Lassa fever Monkeypox Nipah /Hendra vCJD Rift Valley Fever SARS-CoV VEE Yellow fever West Nile Brucellosis Cryptospporidiosis

E Coli O157

Leptospirossis

Multidrug resistant Salmonella

Lyme Borreliosis

Plague

Virus de la Influenza A(H1N1) Mensajes clave:

La última pandemia de influenza ocurrió hace 41

años y el mayor período registrado entre pandemias era de 39 años. En el siglo 21, la diseminación global de la influenza es muy rápida. La mayoría de los servicios de salud en muchos países del mundo han trabajado bajo enorme presión por lapsos. La morbilidad y mortalidad podrían ser relativamen te altas (aunque el VI A(H1N1) ha resultado no ser tan virulento). El blanco Niños y adultos jóvenes.

Influenza: pandemias del siglo XX

Credit: US National Museum of Health and Medicine

1918: A (H1N1)

1957: A (H2N2)

1968: A (H3N2)

20-40 millones de muertes

1-4 millones de muertes

1-4 millones de muertes

39 años

Influenzas pandémicas Pandemias y alertas en los siglos XIX-XXI Año

         

Virus

Subtipo

*1891-1892 H2 ?? *1918-1919 (“Gripe Española”) H1N1 *1957 (“Gripe Asiática”) H2N2 *1968 (“Gripe de Hong Kong”) H3N2 1976 (“Fort Dix “Swine FLU””) H1N1 1977 (“Gripe Rusa”) H1N1 1997 (Influenza Aviar A) H5N1 2003 (Influenza Aviar A) H7N7 2004-09 (Influenza Aviar A) H5N1 *2009 (“Virus de la Influenza A(H1N1)”) H1N1

*Pandemias

Virus de la Influenza A(H1N1) EE UU, finales de marzo a principios de abril de 2009.

 Fueron reportados los primeros 7 casos de



enfermos confirmados con virus de la influenza humana A(H1N1) en el Sur de California (5) y cerca de San Antonio, Texas (2) USA: niños y adultos jóvenes con neumonía y evolución tórpida, rápida, a Infección e Insuficiencia Respiratoria. 0% de mortalidad. ¿De laboratorio: linfocitopenia y alteraciones en las Pruebas de Función Hepática PFH (Aspartato y AlaninoAmino Transferasa ASTy ALT) alterada. Sin infecciones secundarias?

Virus de la Influenza A(H1N1) MÉXICO Marzo-Abril 2009: Primer caso niño de “La Gloria”, en marzo cerca de Perote Veracruz con enfermedad respiratoria desconocida, comprobado después, por el virus de la influenza A(H1N1) La OMS declara el 27 de abril el estado de alerta internacional nivel 3. 1

WHO Disease Alert 2009 (27 april)

Virus de la Influenza A(H1N1) México, abril de 2009:

 Desde el mes de marzo se observó un aumento desmedido de casos de gripe estacional, pero resultó no ser ésta.

Se temía que la influenza aviar A(H5N1) hubiese adquirido en México la capacidad de transmitirse entre personas.

Virus de la Influenza A(H1N1) Antecedentes a la epidemia de México:

 En forma parecida a como apareció el 1

virus oportunista con HPAI H7N7 (conjuntivitis)  También apareció el virus oportunista del SARS (brote fuerte en China y Canadá) con alta transmisión.  Otro virus oportunista: H5N1  El H1N1 será también oportunista.  La OMS nuevamente en alerta 1Eurosurveill Wkly 2003;7; 2. Nature 2003;423:5

Pero el brote de México resultó ser por el

Virus de la Influenza Humana A(H1N1) de origen porcino (VI A(H1N1))

Historia de las epidemias (pandemias) de influenza A(H! N!)

Virus de la Influenza A. Aislado por Wilson Smith en 1933.

Virus de la Influenza A. Aislado por Wilson Smith en 1933. Hemaglutinina

membrana Lipídica proteína M1 M2 Neuraminidasa RNP Polymerasa Nucleoproteina vRNA

Imagenes del Virus de la Influenza A(H1N1), May 2, 2009, 2:25 AM ET Imagenes del nuevo virus de la influenza A(H1N1) de los Laboratorios de Influenza de la CDC.

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/8/8b/CDC-11214-swine-flu.jpg

Description: Negative stain EM image of the swine influenza A/CA/4/09

PHIL ID #11214 Photo Credit: C. S. Goldsmith and A. Balish, CDC

This colorized negative stained transmission electron micrograph (TEM) depicted some of the ultrastructural morphology of the A/CA/4/09 swine flu virus.

Los virus de la influenza A(H1N1) (en café) invaden los cilios (en azul) de los pulmones humanos. http://science.nationalgeographic.com/science/enlarge/fluvirus.html

viernes 15 de mayo de 2009

Virus Influenza A HA (Hemaglutinina)

NA (Neuraminidasa)

M2 (Canal iónico)

H

N

Proteinas de superficie: N, H, M2

Segmentos del genoma PB1 PB2 (PB1-F2)

PA

HA

NP

NA

M1 M2

NS1 NEP

Membrana lipídica M1 (Proteina matriz)

ARN

NP Nucleoproteina 1

2

3

4

5

6

7

8

PB1, PB2, PA Complejo transcriptasa

NEP Proteina no estructural

Virus Influenza A(H1N1)(A/California/04/2009) Segmento genético

Origen:

procedencia y área

PB2 Polimerasa Básica Subunit2 Aviar

Norteamérica

PB1 Polimerasa Básica1(PB1-F2) Humana

Subtipo H3N2,1993

PA Polimerasa Ácida

Aviar

Norteamérica

HA Hemaglutinina

Porcina(H1) Norteamérica

NA Neuraminidasa

Porcina(N1) Euroasia

NP Nucleoproteina

Porcina

M

Proteina de la matriz M1,M2 Porcina

NS Proteinas no estructurales

Porcina

Fuente: CDC; Eurosurveillance; Le Monde

Norteamérica Euroasia Norteamérica

MATERIAL GENÉTICO TRANSMITIDO EN LAS DIFERENTES PANDEMIAS 1. 1918 “Influenza española”. Transmisión completa in toto de un virus aviar A

(H1N1) al ser humano. Los 8 segmentos genéticos del virus procedían por completo de un virus aviar. 2. 1957 “Influenza asiática”. Recombinación entre el virus circulante A (H1N1) y un

virus aviar A (H2N2), posiblemente en el cerdo, con salto de especie al hombre. El nuevo virus humano A (H2N2) incorporó 3 segmentos de ARN del virus aviar: HA, NA y PB1, y mantuvo 5 segmentos del virus H1N1 de 1918. 3. 1968 “Influenza de Hong Kong”. Recombinación entre el virus circulante A

(H2N2) y un virus aviar H3, posiblemente en el cerdo, con salto al hombre. El nuevo virus humano A (H3N2) incorporó 2 segmentos del virus aviar: HA y PB1, y mantuvo 5 segmentos del virus H1N1 de 1918. 4. 2009 “Nueva Influenza”. Recombinación en el cerdo de dos virus porcinos A

(H1N1): cepa Norteamericana y cepa Euroasiática, con salto al ser humano. El nuevo virus humano A (H1N1) de origen porcino mantiene la HA de 1918. La PB1 es humana pero procede de la incorporación aviar de 1968 citada. Belshe RB.The lessons from the 1918 virus. N Engl J Med. RB.The origins of pandemic influenza-influenza--lessons Med. 2005;353:22092005;353:2209-11

Virus Influenza A H1N1 (A/California/04/2009)

• Nuevo: A los 3 virus de influenza A humana actualmente circulantes (H1N1, H3N2, H1N2), ahora se añade el H1N1 de origen porcino (sólo contiene un segmento genético humano, PB1). Este virus no presenta elementos de especial patogenicidad o virulencia, dado que: • No ha sido introducida ninguna Hemaglutinina nueva, como en las pandemias 1918, 1957 y 1968 (H1, H2 y H3 respectivame) en las que se

CARACTERÍSTICAS EPIDEMIOLÓGICAS PRINCIPALES DE LA PRESENTE EPIDEMIA

•

La transmisibilidad es la habitual de la gripe. Periodo de incubación: 1-5 días, semejante al de la gripe estacional. El periodo de transmisibilidad parece ser más largo (≥7 días). R0 = 1.4 en EEUU (Longini) En México similar.

•

La letalidad ha sido baja debido a la limitada gravedad de los casos en EEUU y Europa. Queda pendiente de esclarecer la letalidad en México

•

En México debe haber existido una notable transmisión asintomática o subclínica, tan habitual en la gripe, que explicaría la elevada infección de turistas que, evidentemente, no contactaron con entornos asistenciales u hogaresafectados

•

La frecuente tos es un factor que puede facilitar la transmisión; ha sido el síntoma más frecuente (98%) en el brote de 44 Fuente: OMS, CDC, Medscape casos ocurrido en una escuela de Nueva York

EL PROBLEMA DE LA VACUNA

•

La vacunación antigripal de 2008-2009 con la cepa A/Brisbane/59/2007 (H1N1) - like virus, no protege contra la infección por el virus porcino actual, pues según los datos disponibles ambos virus se hallan a gran distan cia filogénetica. Ya que vacunados no resultaron protegidos vs el H1N1.

•

El problema es que dicha cepa A/Brisbane ha sido recomendada de nuevo por la OMS para la vacuna de 2009-2010 en el Hemisfero Norte. Parece razonable que en su lugar debería usarse la cepa porcina actual más prevalente y estable.

•

En México y EEUU podría ocurrir que el nuevo virus eliminara las cepas circulan tes, quedando sólo el virus porcino, de manera que la preparación de vacunas con las cepas hasta ahora prevalentes sería un dispendio inútil.

•

Pronto se discutirá si la vacunación va a requerir 1 ó 2 dosis de la nueva vacuna con el virus de origen porcino, la 1ª para priming o cebado, y la 2ª para generar inmunidad. Las 2 dosis han sido necesarias en la prevacuna ante el H5N1, pero podría no serlo en el caso actual, pues mientras el H5 es un antigeno nuevo para el ser humano, el H1 es un viejo conocido, a pesar de la distancia filogenética del virus actual. Los estudios decidirán.

Vacuna vs influenza A(H1N1): Genética inversa

Science 2003;302:151922

Capacidades para producción de Vacunas

Datos clínicos del VI A(H1N1), para todos los modelos en particular para el modelo tipo inglés

Características:    

Período de Incubación: 2-3 días en promedio (intervalo: 17 días) de experiencias médica* Período de Infección: 3-5 días (promedio: 4 días*) Periodo de transmisión de la infección de un individuo Asintomático Infeccioso: Se desconoce. Probable 1-3 días* Periodo de transmisión de la infección de un individuo Sintomático Infeccioso: Desde 1 día antes de la aparición de los síntomas hasta 7 días después (si no recibe tratamiento con el antiviral, eg oseltamivir)*

*Comunicación personal de GRT del INER.

Más información médica relevante Tiempo de muerte (tratado a destiempo o por complicaciones

con otros padecimientos): 1-2 semanas (promedio: 10 días, por Neumonía o Síndrome de Insuficienia Respiratoria Aguda)* Tiempo promedio de recuperación de la infección (desde el momento de la exposición al virus hasta la completa eliminación del antígeno): Sin tratamiento: de 7 a 10 días en la mayoría de los casos. Un bajo porcentaje: 2 a 3 semanas* Tiempo promedio de recuperación de un sintomático infeccioso al suministrarle antivirales: 2-5 días* Tiempo promedio desde la exposición al virus hasta que se convierte en un Asintomático Infeccioso: 2-3 días, pero a la larga algo importante: Los asintomáticos, aunque son potencialmente transmisores de la infección, la probabilidad de que la transmitan es muy baja, pues no tienen síntomas respiratorios para expulsar y transmitir el virus. Además, es probable que tengan una muy baja carga de virus en su tracto respiratorio superior*. *Comunicación personal de GRT del INER.

Más información médica relevante*  ¿Cómo quedaría el diagrama de la historia natural de la enfermedad (la

línea de tiempo de la enfermedad) por la infección de la influenza A(H1N1)?.  El caso usual: Día 0: Infección aguda (a partir de un caso o persona con la infección por el virus A(H1N1) Día 1 a 2: Fiebre alta (mayor de 38.5 GC) Día 2: Se agregan dolores musculares y de cabeza. Puede también aparecer rinorrea (moco por la nariz) o tos o dolor de garganta. Día 3: Todos los síntomas. Malestar general, sensación de debilidad. En algunos casos, puede presentarse dificultad para respirar. Día 4: Igual. En algunos casos, puede presentarse dificultad para respirar Día 5-7. Mejoría (en los casos sin dificultad respiratoria). En algunos de los casos con dificultad respiratoria puede ocurrir falla respiratoria. Se requiere intubación en esta muy pequeña proporción de los casos y asistencia ventilatoria mecánica (ayudarle a respirar con un respirador artificial). Día 7-14: En una pequeña proporción de los graves (un 15 a 20%) ocurre la muerte *Comunicación personal de GRT del INER.

Virus de la influenza A(H1N1) Subtipo basado en -

las GlicoProteinas de la envoltura 16 HemaglutininAs y 9 NeuraminidasAs Subtipos(serotipos) humanos A: H1N1, H1N2,

H3N2, H2N2, H3N1, H3N8, H5N1, H5N2, H5N3, H5N8, H5N9, H7N1, H7N2, H7N3, H7N4, H7N7, H9N2, H10N7

Genoma segmenta do (Virus, cuya replicación se produce en el núcleo )

HA NA

Origen del “shift” antigénico (Estos pequeños cambios ocurren ocasionalmente en virus tipo A)

Inhibidores de NA

Bloqueadores de HA

Ciclo de replicación y antivirales

Influenza A(H1N1):Fiebre, tos, estornudos, flujo nasal, dolor muscular y de garganta, debilidad, inapetencia •

CDC/ Brian Judd

Transmisión de la Gripe humana AGENTE: Virus gripal

MECANISMOS DE TRANSMISIÓN

Ksiazed TG. NEJM 2003;348:1953

Contacto directo (mucosas, secreciones), e indirecto (superficies) Efecto Transmisibilidad ++ Infectividad ++ Patogenicidad + Virulencia + Reservorio Ser humano

Gotas grandes (>15 µm) y medianas (>5 µm) Gotas pequeñas inhalables (