Virus hepatotropos - Ponencia

Epidemiología de los virus hepatotropos en el trasplante cardíaco Luis Alonso Pulpón Unidad de Trasplante Cardíaco Hospital Universitario Puerta de Hierro, Madrid

INTRODUCCIÓN Las infecciones por virus de hepatitis B (VHB) y virus de hepatitis C (VHC) pueden ser causa de morbilidad (aumento del número de infecciones y desarrollo de enfermedad vascular del injerto) y mortalidad en los receptores de trasplante cardíaco (TC). Asimismo, es necesaria la reducción o retirada del tratamiento con corticoides en muchas ocasiones. En la actualidad, la hepatitis crónica por VHC con baja carga viral y lesiones leves en la biopsia hepática se asocia a un mínimo aumento del riesgo en dichos pacientes (1). La historia de comportamientos, especialmente recientes, que predispongan a hepatitis viral (por ejemplo, adicción a drogas por vía parenteral), positividad para el antígeno de superficie del VHB (HBsAg) o VHC, generalmente desaconsejan la realización del TC. Dada la elevada incidencia de hepatopatía en receptores de TC con hepatitis crónica por VHB, generalmente no se emplean órganos procedentes de portadores del dicho virus, exceptuando aquellos casos en los que el receptor también sea portador (2). Hay, no obstante, comunicaciones de TC en receptores seronegativos para VHB utilizando injertos procedentes de donantes seropositivos, con administración pre y posquirúrgica de vacuna antiVHB e inmunoglobulina antiVHB sin desarrollo posterior de infección. Por otra parte, puesto que el riesgo de adquirir el VHC, procedente de un donante seropositivo, varía entre el 6% y el 100% según los autores, la utilización de corazones procedentes de donantes con positividad para el VHC es motivo de controversia, y determinados centros se oponen a dicha práctica salvo en casos de extrema urgencia o cuando el receptor

también es seropositivo. En la mayoría de receptores de TC seropositivos para VHC la probabilidad de desarrollar hepatopatía es relativamente baja, con un periodo de latencia generalmente superior a los 5 años. Se contraindica el TC si la carga viral es elevada.

EPIDEMIOLOGÍA DEL VIRUS DE LA HEPATITIS B EN EL TRASPLANTE CARDÍACO La infección por VHB en pacientes que van a recibir un TC es muy infrecuente. Hosepund et al. (3) comunicaron los resultados del seguimiento a largo plazo (949 ± 598 días) de 30 pacientes con positividad para el HBsAg (de un total de 78) de los más de 40.000 receptores de TC entre 1988 y 1997. De estos pacientes, 19 (63%) no desarrollaron hepatopatía clínica, y 11 (37%) desarrollaron hepatopatía inflamatoria activa o cirrosis (7 (23%) presentaron hepatitis aguda o crónica y 4 (14%) desarrollaron hepatitis activa más cirrosis). En otro estudio (4), menos del 2% de los pacientes presentaban el HBsAg antes del TC. Igualmente, Lunel et al. (5) observaron una prevalencia menor del 1% de portadores del HBsAg entre un grupo de 459 pacientes sometidos a TC entre 1983 y 1992. Por otra parte, la transmisión del VHB tras el TC (6) puede producirse de la forma habitual (sangre y derivados, contacto sexual) o durante la realización de una biopsia endomiocárdica y cateterismos de control (7,8), probablemente por contaminación del instrumental y/o los viales con la medicación administrada a los pacientes. La realización de biopsias a los pacientes seropositivos en

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salas distintas de las de los seronegativos, así como las medidas higiénicas estrictas en los procedimientos realizados en el laboratorio de hemodinámica, la monitorización rutinaria de infecciones transmitidas a través de la sangre y la vacunación contra la hepatitis B parecen ser medidas útiles para evitar la transmisión del virus.

EPIDEMIOLOGÍA DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C EN EL TRASPLANTE CARDÍACO Como se ha comentado anteriormente, la infección por VHC en el donante constituye una contraindicación para la realización de TC. La única excepción es la rara situación en la que no existe posibilidad de implantación de asistencia ventricular en un enfermo crítico como puente al trasplante (2). En aquellos casos, con elevada carga viral (más de un millón de copias por mililitro), se contraindica el TC. Aunque no completamente evaluada, se ha sugerido la posibilidad de realizar TC utilizando injertos de donantes con serología antiVHC positiva en receptores seropositivos (9). Pereira et al. (10) estudiaron 716 órganos trasplantados desde 1986 a 1990. Trece donantes (1,8%) fueron positivos para VHC, y se utilizaron sus órganos (19 riñones, 6 corazones y 4 hígados) en 29 receptores. De estos, 14 (48%) desarrollaron hepatitis (en 12 casos se cronificó y en 2 se produjo fallo hepático subfulminante). Zein et al. (11) estudiaron a 59 receptores de TC, de los que 4 (7%) eran seropositivos para VHC tras la intervención. Dos pacientes (uno de los cuales era seropositivo antes del TC) recibieron el corazón procedente de donante seropositivo. No se detectó ARN viral ni signos de infección a lo largo de la evolución del donante seropositivo. Los otros dos receptores eran seronegativos y posiblemente adquirieron el virus tras la intervención a través de sangre o preparaciones de inmunoglobulina. Un paciente falleció tras desarrollar hepatopatía colestásica progresiva con insuficiencia hepática. Se ha demostrado que el screening serológico de VHC en donantes de sangre presenta una sensibilidad reducida (ya que el VHC es heterogéneo) y disminuye pero no elimina la incidencia de hepatitis no-A y no-B. Pfau et al. (12) estudiaron la evolución de 5 pacientes sometidos a TC urgente que recibieron corazones procedentes de donantes seropositivos para VHC. Observaron elevación de enzimas hepáticas, con pico a las 2-6 semanas tras la intervención y posterior normalización (entre 6

y 12 meses después del TC), con seguimientos de entre 8 y 19 meses. Ninguno de los pacientes desarrolló fallo hepático clínico, si bien, en 4 se detectaba ARN viral. En cuanto a los criterios empleados para la aceptación de corazones procedentes de donantes seropositivos para el VHC, cabe comentar el artículo de Lake et al. (13) al respecto. Tras solicitar información a 72 centros con programa de trasplante torácico, el 26% rechazaban la utilización de esos corazones en cualquier circunstancia, mientras que el resto restringía su uso a aquellos casos en los que los receptores fuesen también seropositivos o los pacientes se encontrasen en status 1 de la UNOS (situación crítica).

EPIDEMIOLOGÍA DEL VIRUS G DE LA HEPATITIS EN EL TRASPLANTE CARDÍACO El virus de la hepatitis G (VHG) es un virus ARN descubierto en 1996 (14) y ha sido identificado en el suero de individuos en los que se han excluido los virus A, B, C, D y E de la hepatitis. Su transmisión parece exclusivamente parenteral (p. ej.: transfusiones, probablemente trasplante de órganos). Su prevalencia en donantes de sangre sanos es del 1,7% al 3,6%, aunque sólo el 5-10% de los infectados desarrollan hepatitis leve. La prevalencia en receptores de trasplante hepático llega hasta el 36%. Ha sido menos estudiado en receptores de TC. Kallinowski et al. (15) observaron una prevalencia del 1,9% antes de la intervención y del 36% posteriormente, sin que la infección se asociase a alteración de las pruebas de función hepática, mayor número de episodios de rechazo del injerto o menor supervivencia.

EPIDEMIOLOGÍA DE LOS VIRUS HEPATOTROPOS EN RECEPTORES DE TRASPLANTE CARDÍACO EN NUESTRO MEDIO Desde septiembre de 1984 hasta marzo de 2002 se han realizado en nuestro centro 560 TC. De estos, 5 (0,8%) eran seropositivos para el VHB. El tratamiento inmunosupresor recibido tras el TC no difirió del administrado a receptores seronegativos (inducción con OKT3, tratamiento de fondo con ciclosporina, azatioprina o micofenolato mofetil, y corticoides). Tras

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TABLA I

GRÁFICO DE SUPERVIVENCIA ACTUARIAL DE LOS RECEPTORES DE TC SEROPOSITIVOS PARA VHC

1,0

Prob. de supervivencia

0,8 0,6

0,4 0,2

0,0 0

12

24

36

48

60

72

84

Meses un seguimiento de entre 15 y 146 meses, 4 (80%) siguen vivos. La media de episodios de rechazo del injerto fue de 1,8 ± 1,3/paciente (1,89 ± 1,83/paciente en el resto de receptores, p=0,91). Por lo que respecta al desarrollo de infecciones, los receptores de TC seropositivos para VHB presentaron una media de 0,75 ± 0,96 episodios/paciente (0,53 ± 0,8/paciente en el resto de receptores de TC, p=0,575). Sólo un paciente (20%) ha desarrollado enfermedad vascular del injerto significativa. El paciente número 1 fue trasplantado por miocardiopatía dilatada idiopática en 1990. En el momento del TC presentaba HBsAg, anticuerpo anti-core (antiHBc) y anticuerpo contra el antígeno de superficie (antiHBs) positivos. Tras 7 años de la intervención, presentó un episodio sincopal. Se realizaron coronariografías (que fueron normales), ventriculografía izquierda (que mostró una fracción de eyección de ventrículo izquierdo del 80%) y ecografía intracoronaria (en la que se observó engrosamiento concéntrico moderado (grado III en la descendente anterior proximal) y grado II en tronco común, descendente anterior media y circunfleja). En 1998 presentaba se-

rología compatible con hepatitis crónica (antígeno e positivo, detección de ADN viral). El paciente número 2 fue trasplantado por miocardiopatía dilatada de origen valvular en 1992. En el momento del TC presentaba serología compatible con hepatitis crónica por VHB (HBsAg positivo, antígeno e negativo, antiHBs negativo y antiHBc positivo). En el postoperatorio presentó cuadro de encefalopatía hepática y un episodio de sepsis por Pseudomonas aeruginosa. A los 9 años del trasplante se realizaron coronariografías (que no mostraron estenosis significativas) y ecografía intracoronaria (que mostró una hiperplasia intimal leve, con reserva de flujo coronario normal). La paciente número 3 fue sometida a trasplante cardiopulmonar en 1998 por presentar síndrome de Eisenmeger en el contexto de un ductus arterioso persistente. Tres años tras la intervención fue diagnosticada de bronquiolitis obliterante; presentaba en la ecografía intracoronaria un mínimo crecimiento intimal en descendente anterior proximal y media y en arteria circunfleja con fracción de eyección de ventrículo izquierdo del 60%. Cuatro años tras el trasplante fue ingresada por empeoramiento de

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clase funcional, con el diagnóstico de aspergilosis pulmonar y recibió antifúngicos varios meses, falleciendo poco después. El paciente número 4 fue trasplantado en 1998 por miocardiopatía dilatada idiopática en avanzada clase funcional. A lo largo de la evolución ha presentado una nocardiosis pulmonar a los 4 meses del trasplante, una necrosis avascular de la cabeza del fémur izquierdo y un cuadro de pancitopenia en el seno de una infección por el virus herpes tipo 6. El último paciente fue trasplantado por miocardiopatía dilatada de origen isquémico en 2001, con evolución posterior sin complicaciones de importancia. En la Tabla I se muestra la curva de supervivencia actuarial de estos pacientes. La Tabla II muestra las principales complicaciones de estos pacientes a lo largo del seguimiento. Únicamente un paciente (varón de 48 años afecto de miocardiopatía dilatada de origen isquémico) seronegativo para VHB presentó a posteriori positividad para HBsAg, 11 años tras la intervención. Entonces, por protocolo, se realizaron coronariografías, ventriculografía y ecografía intravascular. Las coronarias fueron angiográficamente normales, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo fue del 80% y la reserva de flujo coronario no estaba disminuida. No desarrolló hepatopatía clínica en el seguimiento.

Doce pacientes (2,1%) eran portadores del VHC antes del TC. De estos, 8 (67%) siguen vivos, entre 0,3 y 134 meses (media: 53,11 meses) tras la intervención. La media de episodios de rechazo del injerto fue 2,25/paciente. Sólo un paciente (8%) desarrolló enfermedad vascular del injerto significativa. Las causas de los 4 fallecimientos fueron fallo primario del injerto, fracaso multiorgánico por sepsis estafilocócica, mediastinitis y cirrosis, todos ellos precoces. En la Tabla III aparecen las principales complicaciones que presentaron estos pacientes en el seguimiento. Dos pacientes, uno portador del VHC y otro seronegativo, recibieron el corazón procedente de un donante portador del VHC. El seronegativo falleció a causa de una sepsis de origen urinario 5 años tras el TC, mientras que el seropositivo sigue vivo tras 134 meses de la intervención, sin que presente hepatopatía clínica ni complicaciones infecciosas o tumorales de gravedad. Nueve pacientes (1,6 %) previamente seronegativos mostraron serología positiva para VHC tras el TC. Tras un seguimiento de entre 2,57 y 198 meses (media: 64,63 meses), 6 (67%) siguen vivos. Uno de ellos había sido sometido a TC en 1985 y trasplante hepático en 1996 (con evolución clínica favorable y sin desarrollo de enfermedad vascular del injerto tras 14 años

TABLA II

COMPLICACIONES DE LOS RECEPTORES DE TRASPLANTE CARDÍACO SEROPOSITIVOS PARA VHB

Número de paciente

Episodios de rechazo del injerto tratados

Infecciones mayores

EVI significativa

Exitus(causa)

1 2 3 4 5

3 3 1 -

3(A) 1(B) 2(C) -

SÍ NO NO NO NO

NO NO SÍ (BOS) NO NO

BOS: bronquiolitis obliterante, EVI: enfermedad vascular del injerto. A: encefalitis herpética, sepsis por P. aeruginosa, osteomielitis. B: aspergilosis pulmonar. C: nocardiosis, infección por virus herpes tipo 6.

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TABLA III

COMPLICACIONES DE LOS RECEPTORES DE TRASPLANTE CARDÍACO SEROPOSITIVOS PARA VHC

Número de paciente

Episodios de rechazo del injerto tratados

Infecciones mayores

EVI significativa

Exitus(causa)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

5 4 2 0 7 1 3 2 3

2 NO 2 1 1 -

NO SÍ -

NO NO NO SÍ (FPI) NO NO SÍ(FMO) NO NO SÍ (Med) SÍ (Cirr) NO

EVI: enfermedad vascular del injerto, FPI: fallo primario del injerto, FMO: fallo multiorgánico, Med: mediastinitis, Cirr: cirrosis del TC (coronarias normales y FEVI del 68%). Presentaron una media de 2,43 ± 1,13 episodios de rechazo del injerto por paciente (1,88 ± 1,83 en el resto de los receptores de TC, p=0,43). Por lo que respecta a las infecciones, presentaron 1,11 ± 0,78 por paciente (0,52 ± 0,79 en el resto de los pacientes, p=0,026). Al calcular el valor del riesgo relativo de desarrollo de infecciones en este grupo de pacientes respecto al resto se obtuvo que era 6, si bien el intervalo de confianza, debido al escaso número de pacientes, es muy amplio (1,26-28,66). Cuatro pacientes (44%) desarrollaron enfermedad vascular del injerto significativa (7,8% en el resto de pacientes, p