REVISIÓN

Epidemiología y complicaciones neurológicas de la infección por el virus del Zika: un nuevo virus neurotropo emergente Francisco J. Carod-Artal

Introducción. El actual brote epidémico por virus Zika se inició en 2015 y en la actualidad afecta a 31 países y territorios en América. Se revisan los aspectos epidemiológicos y clínicos asociados con la infección por virus Zika.

Servicio de Neurología; Raigmore Hospital; Inverness, Reino Unido.

Desarrollo. Desde 2007, 55 países de América, Asia, África y Oceanía han detectado transmisión local del virus. La actual epidemia ha afectado a casi 1,5 millones de personas en Brasil. El 80% de los casos son asintomáticos. La enfermedad por virus Zika cursa con fiebre, exantema maculopapular, artralgias y conjuntivitis no purulenta. Los síntomas suelen ser autolimitados y duran una semana. Se ha descrito un aumento de la incidencia de los casos de microcefalia, lesiones retinianas y síndrome de Guillain-Barré asociados con el virus Zika. El síndrome de Guillain-Barré asociado al Zika en la Polinesia es una variante axonal motora pura. El ARN del virus Zika se ha identificado en muestras de tejido cerebral, placenta y líquido amniótico de niños con microcefalia y en pérdidas fetales de mujeres infectadas por Zika durante el embarazo. Se recomienda realizar la prueba de reacción en cadena de la polimerasa mediante transcriptasa inversa para detectar ARN vírico y pruebas serológicas (IgM ELISA y anticuerpos neutralizantes) para confirmar una infección por Zika. El diagnóstico diferencial incluye la infección por virus dengue y chikungunya.

Correspondencia: Dr. Francisco Javier Carod Artal. Raigmore Hospital. Old Perth Road. IV2 3UJ. Inverness, Reino Unido.

Conclusiones. Existe un conocimiento limitado sobre los mecanismos patogénicos implicados y las consecuencias a largo plazo de la infección por virus Zika en adultos y recién nacidos. Palabras clave. Enfermedad por virus Zika. Epidemiología. Flavivirus. Guillain-Barré. Microcefalia. Virus Zika.

Introducción En 2015, un nuevo virus apenas conocido, llamado Zika, ha hecho su aparición a nivel global y en proporciones epidémicas. El virus del Zika es un arbovirus perteneciente a la familia Flaviviridae, género Flavivirus, que incluye a otros flavivirus, como el virus del dengue, el de la fiebre amarilla o el virus del Nilo occidental. El virus del Zika se extiende en la actualidad en América causando una notable preocupación debido al elevado número de casos, países y áreas afectados, y las complicaciones neurológicas descritas recientemente. El objeto de este artículo es revisar los datos clínicos y epidemiológicos que se disponen, algunos de ellos de forma preliminar, en relación con la actual epidemia de virus del Zika.

Epidemiología El virus del Zika fue aislado por primera vez en 1947 en un macaco rhesus del bosque Zika en Entebbe, Uganda [1]. El mono era un animal centinela que presentó fiebre colocado en una jaula en una plataforma arbórea, y que formaba parte del pro-

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E-mail: [email protected] Aceptado tras revisión externa: 11.03.16. Cómo citar este artículo: Carod-Artal FJ. Epidemiología y complicaciones neurológicas de la infección por el virus Zika: un nuevo virus neurotropo emergente. Rev Neurol 2016; 62: 317-28. © 2016 Revista de Neurología

grama de investigación sobre fiebre amarilla de la fundación Rockefeller. El suero del primate fue inoculado en el cerebro de un ratón y aproximadamente 10 días después los roedores desarrollaron la enfermedad. Así se aisló un agente transmisible filtrable que recibió el nombre de virus del Zika [2]. Posteriormente, el virus se aislaría del mosquito Aedes africanus en el mismo bosque. En 1956 se confirmaría en el laboratorio la transmisión del virus del Zika por los mosquitos A. aegypti a monos y roedores [3]. El primer caso sintomático se detectó en Nigeria en 1954 [4]. Sin embargo, estudios filogenéticos han estimado la aparición del virus del Zika en África del Este en torno al año 1920 (intervalo de confianza: 1892-1947) [5]. Estudios serológicos llevados a cabo en Uganda en 1952 detectaron una seropositividad del 6% en los humanos [6]. A finales de la década de los sesenta, la seropositividad para el virus del Zika en Kenia era del 50%, pero existían notables diferencias según las áreas geográficas [7]. En la década de los setenta, el virus del Zika se aisló de nuevo en el ser humano en Nigeria; en un estudio, el 40% de los sujetos analizados tenía anticuerpos neutralizantes frente al virus [8,9]. Los casos descritos en Nigeria eran niños de 1-3 años que pre-

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sentaban fiebre, cefalea y malestar general. En las dos décadas siguientes se detectaron varias docenas de casos esporádicos de infección por el virus del Zika en diversos países de África (Uganda, Tanzania, Sierra Leona, República Centroafricana, Egipto, Senegal y Nigeria) [10-13]. El virus se detectó por primera vez en Asia en mosquitos A. aegypti en Malasia a finales de los años sesenta del pasado siglo [14,15]. Sin embargo, estudios filogenéticos han fechado la transmisión del virus del Zika de África oriental al sudeste asiático hacia 1945 (intervalo de confianza: 1920-1960) [16]. Un estudio realizado en los años ochenta con 71 voluntarios en Lombok, Indonesia, detectó el virus en el 13% [17]. Después se describieron casos en India, Tailandia, Filipinas, Indonesia y Vietnam [2]. Desde el sudeste asiático, el virus se desplazó de nuevo hacia el este. En 2007 se produjo la primera gran epidemia por virus del Zika en la isla de Yap en Micronesia [18]. Se describió un brote epidémico en el que la población presentaba fiebre, exantema, dolores articulares y conjuntivitis. Aunque algunos pacientes presentaban inmunoglobulina M (IgM) positiva para el virus del dengue, pronto se hizo evidente que se trataba de una nueva infección vírica, y se detectó ARN del virus del Zika en los sujetos infectados. Hasta ese momento tan sólo se habían documentado casos aislados de enfermedad por el virus del Zika [1,9,10,12,19]. Pero en el estado de Yap, se estima que un 73% de la población menor de 3 años pudo haberse infectado por el virus [18]. En 2013 se produjo una nueva epidemia en la Polinesia francesa; al menos 28.000 personas (11% de la población) presentaron la infección en los primeros cuatro meses [20]. La cepa causante del brote epidémico se relacionaba filogenéticamente con las cepas que causaron los brotes en el sudeste asiático (Camboya, 2010), lo que sugería una introducción independiente desde Asia a la Polinesia. Así se confirmaba la expansión del linaje asiático del virus del Zika [21]. Desde entonces el virus se extendió rápidamente en toda el área del Pacífico [22] y se describieron nuevos casos en las Islas Cook, Nueva Caledonia y la isla de Pascua [23-25]. En 2015, la Organización Mundial de la Salud (OMS) comunicó por primera vez la transmisión local del virus del Zika en el continente americano y se identificaron casos autóctonos en Brasil. Los primeros sujetos infectados se detectaron en Salvador de Bahía a inicios de 2015, y, en mayo, Brasil anunció oficialmente un brote epidémico por virus del Zika [26]. La magnitud de la epidemia era tal que el Ministerio de Salud brasileño estimaba que se habían registrado entre medio millón y 1,5 millo-

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nes de casos de infección por virus del Zika. Para ilustrar la importancia de la actual epidemia, en 2015 Brasil comunicó medio millón de casos de dengue y 9.300 casos de infección por chikungunya a la Organización Panamericana de la Salud [27]. Desde entonces, la epidemia ha afectado a la mayor parte de América. Después de Brasil, se extendió rápidamente a Colombia (octubre de 2015), Surinam (noviembre de 2015), Guatemala, México, Venezuela, Paraguay y Panamá. En la actualidad, al menos 31 países americanos registran una transmisión activa del virus [28,29]. La transmisión al continente americano parece haberse originado en las islas del Pacífico. El análisis filogenético de la región codificante de la proteína NS5, la proteína de la cápside y la región codificante completa ha confirmado que las cepas americanas pertenecen a un genotipo asiático [30]. En 2015 también se han comunicado casos autóctonos de infección por el virus del Zika en Samoa, Islas Salomón, Nueva Caledonia, Fiyi y Vanuatu [29]. El virus del Zika transcendió a los medios de comunicación una vez que el gobierno brasileño informó oficialmente de un aumento dramático de la incidencia de microcefalia en el contexto de la epidemia. En febrero de 2016, la OMS declaró la epidemia por virus del Zika una emergencia de salud pública de carácter internacional, debido a la extensión a otros países latinoamericanos y al aumento del número de casos de microcefalia y síndrome de Guillain-Barré (SGB) detectados. En 2015 y durante los dos primeros meses de 2016, 41 países han informado una transmisión autóctona del virus del Zika a nivel local. Los últimos países que han registrado casos recientes de Zika son Laos y Filipinas. Un nuevo brote epidémico se ha detectado en Cabo Verde y Gabón; de octubre de 2015 a enero de 2016 se han comunicado más de 7.500 casos de enfermedad por virus del Zika en Cabo Verde; estudios preliminares indican que se trata de una cepa de linaje africano [31]. Se han identificado varias docenas de casos de infección en viajeros y turistas que retornan de zonas endémicas a Europa y Estados Unidos, incluyendo mujeres embarazadas, y se han descrito casos de transmisión local en Italia, Francia, Argentina, Nueva Zelanda y Estados Unidos en ausencia de insecto vector, probablemente por contacto sexual.

El virus. Vías de transmisión El virus del Zika es un arbovirus que tiene una cadena única de ARN que contiene 10.794 nucleóti-

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Infección por el virus del Zika

dos que codifican 3.419 aminoácidos. Su genoma fue secuenciado en 2006 [32]. La organización del genoma del Zika es semejante a otros flavivirus (5’C-prM-E-NS1-NS2A-NS2B-NS3-NS4-NS4BNS5-3’) y codifica las proteínas estructurales C, M y E, así como una serie de proteínas no estructurales necesarias para su replicación y ensamblaje [32]. En la actualidad, dos docenas de genomas del virus están disponibles en GenBank, incluyendo la secuencia genómica completa del virus del Zika aislado de un paciente brasileño que recibió una transfusión sanguínea de un donante asintomático [33]. El artrópodo vector es el mosquito del género Aedes, y existe una transmisión tanto selvática como urbana. Se desconoce si los primates pueden ser un reservorio durante el ciclo de transmisión humana. El virus del Zika se transmite al ser humano a través de la picadura de mosquitos infectados. El virus se ha aislado de los mosquitos A. aegypti, A. africanus, A. luteocephalus, A. apicoargenteus, A. vittatus y A. furcifer [14,34]. A. aegypti es el vector principal y se distribuye ampliamente en regiones tropicales de todo el planeta. A. polynesiensis puede favorecer la transmisión del virus en Polinesia. A. hensilii fue el principal mosquito detectado en la epidemia de las islas Yap en 2007; sin embargo, no se consiguió aislar el virus de ese mosquito. Estudios entomológicos y de laboratorio han mostrado que A. albopictus es susceptible de infectarse por el virus del Zika en laboratorio, aunque la cifra de transmisión fue baja [35]. Desde un punto de vista evolutivo, se piensa que este arbovirus se adaptó a un ciclo humano aproximadamente hace 5.000 años, cuando las comunidades africanas se hicieron sedentarias y comenzaron a acumular depósitos de agua. Los Aedes, hasta entonces mosquitos arbóreos, se adaptaron a un ciclo doméstico y domiciliario, y comenzaron a depositar sus huevos en contenedores humanos. El período de incubación extrínseco en mosquitos se ha estimado en 10 días. En los estudios originales en laboratorio, se observó que la concentración del virus en mosquitos alimentados artificialmente disminuía a niveles indetectables los 10 días siguientes a su alimentación, aumentaba en el día 15 y permanecía elevada desde el día 20 hasta el 60 [3]. Durante los brotes, el ser humano se transforma en el huésped primario en el que se realiza la amplificación del virus. Éste se transmite al mosquito durante la picadura y succión de sangre humana, se reproduce en el vector sin afectarlo y permanece en el insecto durante todo su ciclo vital. El virus se volverá a transmitir a otra persona, que actuará de reservorio, en la siguiente picadura del mosquito.

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A. aegypti es el vector implicado en el actual brote en América, se encuentra en muchas zonas rurales y urbanas, y además puede transmitir la infección por los virus del dengue y chikungunya. Se han descrito otras vías de transmisión del virus del Zika no mediadas por el insecto vector: contacto sexual [36-38], transmisión intrauterina que causa infección congénita, transmisión perinatal de madre virémica a recién nacido [39], transfusión sanguínea [40] y por exposición en laboratorio [28]. Estas observaciones, basadas en casos clínicos aislados, generan cierta preocupación. Existe la posibilidad de que, una vez introducido el virus en un área donde no existe transmisión vectorial, la infección pueda mantenerse en ausencia del insecto vector. Todavía no se ha demostrado la transmisión mediante trasplante de órganos y tejidos, aunque ésta es una posibilidad que puede suceder en el futuro. La transmisión sexual del virus del Zika se ha confirmado, y se han descrito varios casos de transmisión sexual de varón a mujer [36-38]. Los casos son semejantes y se trata de varones que adquirieron la infección en una zona endémica, y que al regresar mantuvieron relaciones sexuales con sus cónyuges, quienes, a su vez, desarrollaron síntomas clásicos de la infección dos semanas después del contacto sexual. Varios varones presentaron prostatitis y hematospermia. El ARN viral se ha detectado en el semen mediante reacción en cadena de la polimerasa por transcriptasa inversa (PCR-TI). En el brote de Polinesia, se observó que el virus podía persistir en el semen varias semanas, mientras que en la sangre, la PCR-TI se había hecho negativa [37]. El ARN del Zika se ha detectado en el semen incluso 62 días después de iniciarse la enfermedad [41]. La carga viral en el semen puede ser 100.000 veces superior a la observada en la sangre u orina dos semanas después de iniciados los síntomas, lo que puede favorecer la transmisión sexual del virus [42]. El cribado para el virus del Zika se implementó en Polinesia para los donantes sanguíneos tras el brote epidémico de 2013. Aproximadamente un 3% de los donantes asintomáticos tenía una infección aguda por virus del Zika en el momento de la donación de sangre [22,40]. El ARN del virus del Zika se ha detectado en la leche materna de dos madres que tuvieron la infección confirmada. Sin embargo, no se han identificado hasta el momento virus con capacidad replicativa en los cultivos celulares [39]. En la actualidad no hay casos documentados de infección por virus del Zika transmitida mediante lactancia materna [43].

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dengue o chikungunya, el cuadro exantemático y la hiperemia conjuntival suelen ser más acentuados. Las artralgias pueden persistir varias semanas en algunos pacientes [1,2,4,29]. Las formas graves de infección son raras, aunque se han comunicado algunos fallecimientos en Brasil. Las complicaciones neurológicas (microcefalia y SGB) se han asociado con una mayor discapacidad.

Tabla I. Causas comunes de microcefalia. Microcefalia autosómica recesiva Síndrome de Aicardi-Goutières Trisomías cromosómicas Causas genéticas Síndrome de Rett Microcefalia ligada al cromosoma X

Manifestaciones neurológicas

Craneosinostosis Alcohol, cocaína, drogas Fármacos antiepilépticos Exposición materna a drogas y sustancias tóxicas

Intoxicación por mercurio o plomo Radiación Exposición a otros productos químicos y tóxicos

Existen datos clínicos y epidemiológicos que vinculan el aumento de la incidencia de microcefalia o SGB con la reciente epidemia por virus del Zika [44]. Se conocen las complicaciones neurológicas asociadas a otros flavivirus y casos de SGB asociados a infecciones por los virus del dengue, Nilo Occidental o chikungunya [45].

Microcefalia

Rubéola Causas ambientales

Citomegalovirus

Infecciosas

Infecciones víricas

Virus del herpes simples y de la varicela zóster Virus de la inmunodeficiencia humana Arbovirus: chikungunya

Toxoplasmosis, sífilis y otras infecciones Otras: malnutrición fetal, insuficiencia placentaria

Manifestaciones clínicas Se piensa que el virus se replica en las células dendríticas cerca del punto inicial de inoculación, y desde allí se desplaza a los ganglios linfáticos y la sangre. La infección suele ser asintomática y autolimitada en un 80% de los sujetos. En el resto de los casos, los síntomas suelen ser leves y duran entre 3 y 7 días. Las infecciones que presentan manifestaciones clínicas cursan con cefalea, febrícula o fiebre menor de 38,5 °C, dolores musculares y articulares de intensidad leve a moderada, exantema maculopapular pruriginoso y conjuntivitis no purulenta. Con menor frecuencia se ha descrito dolor retroorbitario, anorexia, náuseas, vómitos, malestar abdominal y diarrea. La fiebre suele durar un par de días, y se acompaña de exantema desde el primer o el segundo día. En comparación con la infección por

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En septiembre de 2015, el Ministerio de Salud brasileño detectó un marcado aumento del número de casos de microcefalia en los estados del nordeste de Brasil (sobre todo en Pernambuco) y se estableció un registro oficial de microcefalia. Hasta finales de febrero de 2016, se han declarado 6.158 casos de microcefalia y 157 muertes en 21 estados de Brasil. La incidencia es 20 veces superior a la registrada en años precedentes, y en la actualidad se sitúa en 99,7/ 100.000 nacidos vivos. Sin embargo, no se sabe cuántos casos de microcefalia se relacionan directamente con la infección por el virus del Zika [31]. La definición de caso de microcefalia por la OMS considera que la circunferencia frontooccipital de la cabeza del recién nacido o del feto es igual o mayor que dos desviaciones estándares por debajo de la media para la misma edad gestacional y sexo. Aun cuando existen numerosas causas genéticas y ambientales de microcefalia (Tabla I), evidencias epidemiológicas apuntan a un nexo entre la actual infección por virus del Zika y los casos de microcefalia. En noviembre de 2015, se identificó por primera vez ARN del virus del Zika en el líquido amniótico de dos mujeres embarazadas del estado de Paraíba (Brasil) cuyos fetos presentaban microcefalia. Ambas gestantes presentaron una posible infección por Zika en las semanas 18 y 19 de gestación. La ecografía gestacional de la semana 20 detectó calcificaciones cerebrales y la ecografía de la semana 28 confirmó el diagnóstico de microcefalia [46]. En la semana 28, la PCR-TI fue negativa en el suero y la orina en ambas madres y positiva en el líquido am-

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niótico: la carga viral fue 10.000 veces superior a la observada en la sangre durante la fase exantemática aguda [29]. Posteriormente se comunicó la detección de ARN del virus del Zika en la sangre y tejidos de un neonato con microcefalia que falleció a los pocos minutos de nacer [29]. En noviembre de 2015, la Polinesia francesa informó de un aumento inusual del número de casos de microcefalia y otras malformaciones del sistema nervioso (18 casos, el 50% con microcefalia) durante la epidemia de 2014-2015 [31]. En el actual brote de Brasil, el ARN del virus del Zika se ha identificado en muestras de niños con microcefalia (tejido cerebral, placenta y líquido amniótico) y en pérdidas fetales de mujeres infectadas durante el embarazo. Entre las consecuencias de la infección por virus del Zika durante el embarazo destacan muerte fetal, retraso del crecimiento intrauterino con o sin microcefalia, calcificaciones cerebrales y otras lesiones del sistema nervioso central, hipoplasia macular, anomalías en el volumen del líquido amniótico (oligohidramnios), insuficiencia placentaria y alteraciones en el flujo arterial umbilical y cerebral [47]. Un reciente estudio brasileño evaluó 35 casos de niños con microcefalia cuyas madres padecieron un exantema durante el embarazo sugestivo de infección por virus del Zika. El 75% de las madres lo presentó durante el primer o segundo trimestre del embarazo. Los estudios de ecografía cerebral transfontanelar y tomografía computarizada detectaron calcificaciones cerebrales en el parénquima cerebral, los ganglios de la base y la región periventricular, atrofia cortical y dilatación de los ventrículos cerebrales. Un tercio de los niños tenía anomalías en la migración neuronal, como paquigiria o lisencefalia. Un 40% presentaba hipertonía; un 20%, hiperreflexia; un 15% padecía pie equinovaro y artrogriposis; y un 10%, convulsiones [44]. Se ha publicado un estudio necrópsico realizado en el feto de una mujer eslovaca que adquirió la infección por el virus del Zika en la semana 13 de gestación en el nordeste de Brasil. La autopsia fetal mostró un cerebro atrófico, ausencia de circunvoluciones, dilatación de los ventrículos laterales, calcificaciones distróficas en la corteza cerebral y sustancia blanca de los lóbulos frontal, parietal y occipital, hipoplasia del tronco del encéfalo y médula espinal, y degeneración walleriana de los tractos espinales [48]. El estudio histopatológico mostró calcificaciones granulares, filamentosas y con morfología neuronal en la corteza y la sustancia blanca, astrogliosis difusa e infiltrados perivasculares ocasionales de predominio de células T. Los estudios de inmunofluo-

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rescencia mostraron reacciones intracitoplasmáticas granulares en las estructuras neuronales destruidas. Partículas del virus del Zika se visualizaron en microscopia electrónica, y se aisló ARN del virus en el cerebro, pero no en otros órganos. El examen histopatológico de la placenta reveló calcificaciones focales en los villi y decidua, pero ausencia de proceso inflamatorio. El estudio filogenético de las secuencias genómicas del virus recuperado del cerebro fetal fue similar (99,7%) al encontrado en otros pacientes infectados en la Polinesia francesa en 2013 y en São Paulo, Brasil, en 2015 [48]. Este caso es importante, ya que la asociación entre la infección por virus del Zika y las anomalías cerebrales fetales fue confirmada por el hallazgo del virus en el cerebro en microscopia electrónica. El mecanismo implicado en el neurotropismo del virus del Zika no está claro. Sin embargo, se han visualizado partículas densas consistentes con virus del Zika en el retículo endoplásmico dañado. El estudio histopatológico fetal detectó estructuras plegadas muy semejantes a los restos de los complejos de replicación que son característicos de los flavivirus, lo que indica una replicación del virus del Zika en el cerebro. Los hallazgos de microscopia electrónica sugieren una persistencia del virus del Zika en el cerebro fetal, quizás debido a que el sistema nervioso central es un santuario inmunológico. Falta saber si la región ocular o las gónadas pueden comportarse de modo similar, tal y como ocurre en el caso de la infección por el virus del Ébola [49,50]. En este estudio, el número de copias del cerebro fetal fue mayor que el observado en el suero de pacientes infectados por virus del Zika, pero similar al encontrado en muestras de semen [16,51].

Síndrome de Guillain-Barré Durante el brote epidémico de la Polinesia francesa, al menos 74 pacientes presentaron síndromes neurológicos o inmunomediados tras padecer una infección viral compatible con el virus del Zika. Se describieron 42 casos de SGB, 37 de los cuales habían presentado una infección vírica en los días previos. La incidencia del SGB fue 20 veces mayor de lo esperado para la población de Polinesia [31]. La incidencia media en series históricas en Micronesia era de cinco casos por año. Sin embargo, durante el brote de Zika sucedieron más de 40 casos, un número 20 veces superior a lo esperado [52]. En Brasil se registró un aumento de un 20% de los casos de SGB durante 2015, en comparación con los años previos. En los estados del nordeste de Brasil se registraron 121 casos de SGB acompañados de

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Tabla II. Síndromes inmunomediados descritos en infecciones por flavivirus. Encefalomielitis aguda diseminada Cerebelitis y síndrome cerebeloso Neuromielitis óptica Mielitis transversa Síndrome de Guillain-Barré Síndrome de Miller Fisher Neuritis braquial Neuritis óptica Parálisis oculomotora del III par craneal Parálisis del nervio abducens Mononeuropatías Parálisis facial Parálisis del nervio frénico Neuropatía del nervio torácico largo Síndrome de fatiga crónica posviral

un exantema cutáneo previo entre enero y julio de 2015. El 62% de los 42 casos de SGB declarados en el estado de Bahía hasta julio de 2015 tuvo síntomas compatibles con una infección por virus del Zika en los días anteriores [31]. En los primeros meses de 2016, Colombia, El Salvador, Surinam y Venezuela han comunicado un aumento inusual del número de casos de SGB. Colombia registraba en los años previos un promedio anual de 223 casos de SGB; en cambio, en nueve semanas desde diciembre de 2015 hasta mitad de febrero de 2016 se han notificado 201 casos. En El Salvador se han registrado 118 casos de SGB entre diciembre y la primera semana de enero de 2016. Se dispone de datos de tan sólo 22 pacientes de El Salvador, y la mitad de ellos había presentado un exantema cutáneo en las dos semanas previas al inicio del SGB [31]. Un análisis formal del brote de la Polinesia mediante un estudio de casos y controles ha mostrado una fuerte asociación entre el SGB y los casos de infección por virus del Zika registrados [53]. En este estudio se compararon los casos de SGB frente a dos grupos control: pacientes admitidos en el hospital con una enfermedad no febril, pareados por edad, sexo y residencia; y pacientes con enferme-

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dad por virus del Zika sin síntomas neurológicos, pareados por edad. No se observaron diferencias en la frecuencia de historia previa de dengue en los casos y controles. El 98% de los pacientes con SGB tenía anticuerpos IgM (93%) o IgG positivos, y el 100%, anticuerpos neutralizantes contra el virus del Zika, mientras que en el grupo control fue positivo tan sólo el 56%. El 88% había padecido un cuadro viral transitorio durante una media de seis días antes del inicio de los síntomas neurológicos. Los hallazgos neurofisiológicos fueron compatibles con una neuropatía axonal motora aguda. Los estudios de conducción nerviosa motora mostraron unas latencias distales prolongadas y una reducción acentuada del potencial de acción motor distal. La amplitud y la velocidad de conducción de los potenciales sensitivos fueron normales [53]. Se desconoce si pueden suceder otras variantes del SGB, como polirradiculoneuritis desmielinizante aguda. Un 93% de los sujetos con SGB presentó un aumento de proteínas en el líquido cefalorraquídeo, con una concentración media de 1,47 g/L, mientras que el número de células observada era de 4/mm3. El cuadro clínico evolucionó rápidamente, y la duración media de las fases de instauración de los síntomas y de meseta fueron seis y cuatro días, respectivamente. Se observó parálisis facial bilateral en un 60% y disfagia en un 45% de los individuos. Un 38% de los pacientes requirió ingreso en la unidad de cuidados intensivos y casi un tercio precisó asistencia respiratoria con ventilación mecánica; ningún paciente falleció. A los tres meses del alta, un 60% era capaz de caminar sin asistencia [53]. En este estudio se detectaron anticuerpos antigangliósido mediante la técnica de ELISA en el 31% de los sujetos (anticuerpos anti-GA1 en un 19%), y en un 46% mediante glucoensayo. En cambio, apenas se detectaron los anticuerpos antigangliósido antineuropatía axonal motora aguda característicos [53]. No está clara la relevancia o el papel patogénico de estos anticuerpos en el SGB post-Zika. Otros síndromes inmunomediados descritos son la encefalomielitis aguda diseminada, la mielitis aguda, la parálisis facial y el síndrome de Miller Fisher (Tabla II). Se ha descrito recientemente el caso de una adolescente que padeció una mielitis aguda por virus del Zika en la isla de Guadalupe. La resonancia mostró áreas de hiperseñal en la médula cervical (C4-C7) y torácica (T5-T8). Se detectó una gran concentración de ARN de virus del Zika en el suero, la orina y el líquido cefalorraquídeo. El hallazgo del virus del Zika en el líquido cefalorraquídeo parece confirmar su carácter neurotrópico [54]. Otros flavivirus, como el dengue, el virus de la encefalitis

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Infección por el virus del Zika

japonesa o el del Nilo Occidental, pueden causar encefalitis y mielitis transversa [45].

Tabla III. Diagnóstico diferencial de la infección por virus del Zika. Dengue

Manifestaciones neurooftalmológicas Se han descrito alteraciones de la mácula, manchas de pigmento macular, pérdida del reflejo foveal y atrofia neurorretiniana en neonatos con microcefalia cuyas madres padecieron la infección durante el embarazo. Las anomalías oftalmológicas más comunes son manchas pigmentarias focales en la retina y atrofia coriorretiniana [55-57], con una predilección por el polo posterior, especialmente la mácula, seguidas de anomalías del nervio óptico (hipoplasia). La hipoplasia del nervio óptico se ha descrito también en la infección intrauterina por citomegalovirus. Asimismo, el virus del Nilo Occidental puede causar alteraciones coriorretinianas cuando existe una transmisión maternofetal.

Chikungunya Fiebre amarilla Otras infecciones por arbovirus

Virus o’nyong-nyong Virus del río Ross Virus del bosque Barmah Virus Sindbis Rubéola Sarampión

Otras infecciones víricas

Parvovirus Adenovirus Enterovirus

Diagnóstico

Estreptococo del grupo A Infecciones bacterianas

Confirmación de los casos de sospecha El diagnóstico de sospecha de enfermedad por virus del Zika se plantea en todo sujeto que resida o proceda de una zona endémica y que presente un síndrome febril con exantema, dolores articulares y conjuntivitis. La infección por virus del Zika se confirma al detectar ARN del virus mediante la técnica de PCR-TI en muestras de suero durante los primeros 5-7 días de la enfermedad. Asimismo, se deben determinar anticuerpos IgM mediante técnica de ELISA y una prueba de detección de anticuerpos neutralizantes (prueba de neutralización por reducción en placa) en muestras obtenidas en los cuatro días siguientes al inicio de los síntomas clínicos. Se recomienda realizar una prueba de reacción cruzada frente a otros flavivirus, como el virus del dengue, ya que no es infrecuente la presencia de ambas infecciones o una historia previa de haber padecido la fiebre del dengue. El virus del Zika puede detectarse en la saliva, y ello puede ser útil cuando la extracción sanguínea es complicada, como en el caso de los niños o los recién nacidos [58]. Sin embargo, la detección de ARN puede ser negativa en la saliva y positiva en la sangre. El ARN del virus del Zika se detecta en la orina durante un período mayor que en la sangre. En el brote de Nueva Caledonia, el ARN viral se detectó en la orina tres semanas más, una vez que la viremia se encontraba en niveles indetectables [59].

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Rickettsiosis Malaria

La técnica de ELISA para IgM es relativamente sensible y específica para detectar infecciones por arbovirus. Pero los anticuerpos IgM contra el virus del Zika presentan reacciones cruzadas con otros flavivirus, como el virus del dengue o el de la fiebre amarilla. Por ello es conveniente realizar pruebas de neutralización cruzada para cada virus. La detección del antígeno NS1 es útil en el diagnóstico del dengue. Recientemente se ha comunicado un falso positivo para el antígeno NS1 del dengue en un paciente afecto por virus del Zika [60]. El diagnóstico diferencial incluye numerosas infecciones bacterianas y víricas, entre ellas la infección por otros arbovirus endémicos en regiones tropicales, como el dengue y el chikungunya, que pueden causar un cuadro clínico similar (Tabla III).

Mujeres gestantes y neonatos Se han elaborado una serie de recomendaciones diagnósticas especiales en poblaciones de riesgo, como mujeres embarazadas y recién nacidos [61,62]. Se recomienda la técnica de PCR-TI y las pruebas de detección de anticuerpos neutralizantes y IgM-ELISA en el suero materno.

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Tabla IV. Microcefalia fetal relacionada con el virus del Zika. Microcefalia fetal con una asociación molecular o epidemiológica ligada al virus del Zika en ausencia de otras causas de microcefalia

Definición de caso

Mujer gestante en quien se confirma una enfermedad por virus del Zika, o Mujer gestante que tuvo un contacto sexual con un caso confirmado, o

Definición de asociación molecular o epidemiológica ligada al virus del Zika

Mujer gestante con historia previa de signos y síntomas consistentes con infección por virus del Zika que resida/viaje en una área en la que hay una transmisión activa del virus durante el embarazo, o Presencia del virus del Zika en el líquido amniótico, identificado mediante amniocentesis y PCR-TI, o Presencia del virus del Zika en el tejido cerebral fetal, identificado post mortem mediante PCR-TI Ausencia de otras causas de microcefalia

PCR-TI: reacción en cadena de la polimerasa por transcriptasa inversa.

Tabla V. Recomendaciones para el diagnóstico de la infección neonatal por el virus del Zika. Muestra de suero obtenida de cordón umbilical o sangre de neonato en los dos primeros días tras el nacimiento Neonatos

Detección de ARN vírico mediante PCR-TI IgM y anticuerpos neutralizantes frente al virus del Zika IgM y anticuerpos neutralizantes frente al virus del dengue Detección de ARN vírico mediante PCR-TI

Líquido cefalorraquídeo

IgM y anticuerpos neutralizantes frente al virus del Zika IgM y anticuerpos neutralizantes frente al virus del dengue

Análisis histopatológico de placenta/cordón umbilical

Análisis inmunohistoquímico en el tejido fijado PCR-TI para el virus del Zika en el tejido fijado y congelado

Detección de ARN vírico mediante PCR-TI Análisis en el suero de la madre gestante

IgM y anticuerpos neutralizantes frente al virus del Zika

otra anormalidad fetal [61]. No se recomienda realizar la amniocentesis en embarazadas con menos de 14 semanas de gestación. Un recién nacido se considera que padece una infección congénita por virus del Zika si se identifica ARN o antígeno viral en cualquier muestra, incluyendo placenta, cordón umbilical y líquido amniótico. Los títulos de anticuerpos neutralizantes IgM anti-Zika deberían ser cuatro veces superiores a los títulos de anticuerpos neutralizantes frente al virus del dengue, bien en el suero o en el líquido cefalorraquídeo. Si los títulos de anticuerpos neutralizantes son menores de cuatro veces los títulos frente al dengue, el resultado se considera no concluyente. Los criterios diagnósticos de infección congénita por virus del Zika se resumen en la tabla IV. Las recomendaciones para el diagnóstico de la infección neonatal en recién nacidos en los que existe evidencia de infección materna por virus del Zika se resumen en la tabla V. Las pruebas de detección del virus se recomiendan en todo recién nacido de madres que hayan viajado o vivido en áreas de transmisión del virus del Zika durante el embarazo y que presenten microcefalia o calcificaciones intracraneales. Los niños nacidos de mujeres con pruebas positivas o indeterminadas para el virus del Zika deberían someterse también a estos análisis [62].

Diagnóstico del síndrome de Guillain-Barré asociado al virus del Zika La OMS ha elaborado una guía para identificar y tratar los casos de SGB asociados a la infección por virus del Zika [63]. Se recomienda emplear los criterios de Brighton [64] para definir el grado de certeza diagnóstica del SGB (Tabla VI). El diagnóstico de SGB se fundamenta en un cuadro clínico compatible, y hallazgos de líquido cefalorraquídeo y de electromiografía de soporte [63].

IgM y anticuerpos neutralizantes frente al virus del dengue IgM: inmunoglobulina M; PCR-TI: reacción en cadena de la polimerasa por transcriptasa inversa.

La prueba de PCR-TI para detectar ARN del virus del Zika puede realizarse en el líquido amniótico mediante amniocentesis, aunque su sensibilidad y precisión a la hora de determinar una infección congénita no ha sido evaluada. Una PCR-TI positiva en el líquido amniótico sugiere una infección intrauterina por virus del Zika, pero se desconoce su valor predictivo a la hora de predecir microcefalia u

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Tratamiento No existe un tratamiento antiviral específico contra el virus del Zika. El tratamiento es meramente sintomático y paliativo. Se recomienda reposo, una correcta hidratación y el empleo de analgésicos y antitérmicos (paracetamol) cuando sea necesario. Dado que a veces puede resultar difícil discernir esta infección de la causada por el virus del dengue, se recomienda evitar el uso de ácido acetilsalicílico y antiinflamatorios no esteroideos para evitar el riesgo de hemorragia. Tampoco existe ningún tratamiento

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Infección por el virus del Zika

antiviral efectivo para tratar a las pacientes gestantes que adquieren la infección por virus del Zika. El tratamiento del SGB se fundamenta en el empleo de inmunoglobulinas endovenosas o plasmaféresis. Medidas de soporte clínico y ventilatorio pueden ser necesarias en las formas más graves de SGB.

Prevención En la actualidad no existe ninguna vacuna disponible para prevenir la infección por el virus del Zika. Se recomienda el uso de mosquiteros en puertas y ventanas, sistemas de aire acondicionado, usar ropa de manga larga y pantalones. Las prendas de vestir y el calzado deberían tratarse con permetrina. Igualmente se recomienda el empleo de repelentes contra insectos en ambientes exteriores. Las mujeres embarazadas que vivan en áreas endémicas pueden contraer el virus del Zika en cualquier trimestre del embarazo y por ello deberían evitar las picaduras de mosquitos. En la actualidad, no existen evidencias que sugieran que las mujeres embarazadas son más susceptibles al virus. El Centro de Control de Enfermedades (CDC) estadounidense recomienda en la actualidad a las gestantes que pospongan sus viajes a áreas con transmisión activa del virus [65,66]. El CDC ha elaborado unas guías provisionales sobre la prevención de la transmisión del virus del Zika por vía sexual. Se recomienda a los varones que residen o que han viajado a zonas de transmisión activa del virus del Zika, y cuya compañera esté embarazada, que empleen métodos de barrera (condones) o que se abstengan de la actividad sexual durante el embarazo. Similar recomendación se aconseja para las parejas que residan en zonas de transmisión activa del virus, ya que la mayor parte de las infecciones son asintomáticas [67]. Actualmente, la OMS recomienda mantener la lactancia materna, ya que los beneficios de la lactancia en los primeros seis meses de vida superan los riesgos de una hipotética (no probada) transmisión materna del virus por la lactancia [68]. Los bancos de sangre y de esperma deben instituir medidas de precaución para evitar el contagio mediante productos sanguíneos y semen.

Conclusiones, incógnitas y prioridades La infección por el virus del Zika ocurre en áreas tropicales en las que A. aegypti es endémico. En la actualidad, cualquier país o región del planeta don-

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Tabla VI. Criterios de Brighton [64] empleados en la identificación de los casos de síndrome de GuillainBarré (SGB). Niveles de certeza diagnóstica 1

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a. Parálisis bilateral, flácida y distal de las extremidades

+

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+

b. Reflejos tendinosos ausentes o disminuidos

+

+

+

c. Enfermedad monofásica; intervalo entre inicio de síntomas y máxima debilidad entre 12 horas y 28 días; posterior estabilización

+

+

+

d. Sin otra causa identificada para la parálisis

+

+

+

e. Disociación albuminocitológica a

+

+of

f. Hallazgos neurofisiológicos consistentes con SGB

+

+oe

a Elevación de proteínas en líquido cefalorraquídeo por encima del valor normal de referencia; leucocitos < 50/μL.

de exista Aedes puede ser una zona potencial para un nuevo brote epidémico por el virus del Zika. En estas regiones vulnerables debería aumentarse la vigilancia entomológica. Las áreas en riesgo incluyen Estados Unidos y la región mediterránea, donde la introducción del virus podría deberse a turistas o movimientos migratorios [69], aunque la transmisión por vía sexual o transfusión sanguínea es asimismo posible [70]. A. albopictus se ha extendido en muchas regiones del planeta y representa un potencial vector de transmisión del virus. A. aegypti es, además, el vector biológico de otras enfermedades víricas, como el dengue o el chikungunya. Es una incógnita si otras infecciones víricas previas o coexistentes, como el dengue, pueden tener un efecto agravante. Igualmente se desconoce si una infección previa por Zika podría ser protectora frente a nuevas infecciones por el mismo virus. La introducción del virus del Zika en Brasil y su rápida difusión por el continente americano es consecuencia del proceso de globalización de los viajes internacionales y del tráfico de mercancías, así como de la habilidad de los mosquitos Aedes de transmitir y diseminar el linaje asiático del virus del Zika. Existe un conocimiento limitado sobre los mecanismos patogénicos implicados, los factores de susceptibilidad genética y ambiental, y las consecuencias de la infección del virus del Zika en el ser humano. Se desconocen las complicaciones a largo plazo en los adultos y los recién nacidos, así como si existe un riesgo adicional en los pacientes que padecen enfermedades crónicas y autoinmunes.

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F.J. Carod-Artal

Se desconocen los efectos a largo plazo del virus sobre la función gonadal, y faltan datos sobre la verdadera prevalencia de la infección del Zika en el semen. La transmisión mujer-varón no se ha descrito todavía, aunque es posible. Asimismo, debe estudiarse si una infección perinatal por el virus del Zika puede afectar el desarrollo gonadal en fetos varones [71]. La detección de casos de SGB y microcefalia asociada a la infección por virus del Zika puede representar, si se confirma finalmente la relación causal, un aumento de la gravedad de la infección clínica por Zika. Son necesarios estudios de casos y controles para evaluar el grado de neurovirulencia del virus. La verdadera incidencia de otros síndromes neurológicos, como la mielitis transversa o las mononeuropatías, es desconocida. El conocimiento sobre la magnitud real del problema de la microcefalia asociada al virus del Zika es muy limitado. Se desconoce cuál es el período durante el embarazo en que el virus puede causar anomalías fetales. Las gestantes también pueden sufrir un SGB, lo que puede complicar aún más el embarazo [72]. Las herramientas diagnósticas son asimismo limitadas, ya que la detección de ARN mediante PCR-TI se reduce al período de viremia. A ello se suma la actual limitación de técnicas serológicas disponibles comercialmente y la frecuente reactividad cruzada con otros flavivirus en las mismas zonas endémicas. Por ello, resulta difícil determinar retrospectivamente si una gestante ha sido infectada por el virus del Zika. Urge implantar pruebas diagnósticas más sensibles. La labor de entidades internacionales, como la OMS y la Organización Panamericana de la Salud, es encomiable. En la actualidad, la OMS está desarrollando un programa que incluye coordinación, vigilancia epidemiológica, asistencia, control del vector, compromiso con la comunidad y comunicación de riesgos, y programas de investigación a nivel global, regional y local. Diversos comités de emergencia se han establecido para elaborar guías sobre el diagnóstico y manejo de esta nueva enfermedad, que serán actualizadas en los próximos meses. Los proyectos de investigación para el desarrollo de vacunas y fármacos antivirales específicos contra el virus del Zika deben ser asimismo prioritarios. Bibliografía 1. 2. 3.

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Epidemiology and neurological complications of infection by the Zika virus: a new emerging neurotropic virus Introduction. The current epidemic outbreak due to Zika virus began in 2015 and since then it has been reported in 31 countries and territories in America. The epidemiological and clinical aspects related to infection by Zika virus are reviewed. Development. Since 2007, 55 countries in America, Asia, Africa and Oceania have detected local transmission of the virus. This epidemic has affected almost 1.5 million people in Brazil. 80% of the cases are asymptomatic. The symptoms of Zika virus disease include fever, maculopapular rash, arthralgia and non-purulent conjunctivitis. The symptoms are usually selflimiting and last one week. An increase in the incidence of cases of microcephaly, retinal lesions and Guillain-Barré syndrome associated with the Zika virus has been reported. Zika-associated Guillain-Barré syndrome in Polynesia is a pure motor axonal variant. The RNA of the Zika virus has been identified in samples of brain tissue, placenta and amniotic liquid of children with microcephaly and in the still-born infants of women infected by Zika during pregnancy. The reverse transcription polymerase chain reaction test is recommended to detect viral RNA, and serological tests (IgM ELISA and neutralising antibodies) should be conducted to confirm infection by Zika. The differential diagnosis includes infection by the dengue and chikungunya viruses. Conclusions. Knowledge about the pathogenic mechanisms involved in infection due to Zika virus and its long-term consequences in adults and newborn infants is still limited. Key words. Epidemic outbreak. Flavivirus. Guillain-Barré. Microcephalia. Zika virus. Zika virus disease.

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