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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Número de publicación: 2 238 568

51 Int. Cl. : A61K 31/202, A23L 1/30

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// A61K 31:202, A61K 31:12 (A23L 1/30, A61P 35:00 A61P 25:00)

ESPAÑA

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TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

T3

86 Número de solicitud europea: 02724475 .5

86 Fecha de presentación : 09.05.2002

87 Número de publicación de la solicitud: 1390025

87 Fecha de publicación de la solicitud: 25.02.2004

54 Título: Uso del coenzima Q (ubiquinona) y ácido eicosapentaenoico (EPA) para el tratamiento del linfoma no

Hodgkin y trastornos psiquiátricos o neurológicos. 30 Prioridad: 30.05.2001 GB 0113104

28.09.2001 GB 0123446

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

73 Titular/es: Laxdale Limited

Kings Park House Laurelhill Business Park Polmaise Road Stirling FK7 9JQ, GB 72 Inventor/es: Horrobin, David Frederick

01.09.2005

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Díez de Rivera de Elzaburu, Alfonso

ES 2 238 568 T3

01.09.2005

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid

ES 2 238 568 T3 DESCRIPCIÓN Uso del coenzima Q (ubiquinona) y ácido eicosapentaenoico (EPA) para el tratamiento del linfoma no Hodgkin y trastornos psiquiátricos o neurológicos. 5

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El ácido eicosapentaenoico (EPA, 20:5 n-3) es un ácido graso altamente insaturado que tiene usos terapéuticos en diversas enfermedades. Por ejemplo, es valioso en enfermedades cardiovasculares porque reduce las concentraciones de triglicéridos, produce vasodilatación y tiene efectos antiarrítmicos cardíacos. Tiene efectos antiinflamatorios en enfermedades como la artritis reumatoide, osteoartritis y síndrome del colon irritable. Tiene efectos beneficiosos en trastornos psiquiátricos y neurológicos como la esquizofrenia, depresión y enfermedad de Huntington. Tiene efectos antitumorales, particularmente en el alivio de la caquexia del cáncer. Normalmente, el EPA es excepcionalmente seguro y no tiene más efectos secundarios importantes que los trastornos gastrointestinales leves. La Food and Drug Administration (FDA) de EE.UU. ha determinado que, en dosis de hasta 3 g/día cuando está presente en aceites de pescado, EPA se reconoce generalmente como seguro (GRAS) para la población en general. Aunque el ácido eicosapentaenoico se administra normalmente en forma de aceites de pescado u otros aceites marinos o en forma de ésteres etílicos mixtos en los que se mezcla con muchos otros ácidos grasos, incluyendo el ácido docosahexaenoico (DHA), el solicitante y sus colaboradores han descubierto recientemente que sus efectos terapéuticos se incrementan considerablemente fabricando preparaciones cada vez más puras de ácido eicosapentaenoico o sus derivados. Son particularmente efectivas aquellas preparaciones en las que el ácido docosahexaenoico y sus derivados están presentes en concentraciones bajas o muy bajas o no están presentes (WO 00/44361). Las preparaciones en las que la concentración de ácido eicosapentaenoico es superior a 90% o preferiblemente superior a 95%, y en las que el contacto con ácido docosahexaenoico es inferior a 5%, y preferiblemente inferior a 1%, son especialmente valiosas. El ácido linoleico puede interferir con la acción del ácido eicosapentaenoico y, por tanto también es valioso que el contenido de ácido linoleico de la formulación sea inferior a 5% y, preferiblemente, inferior a 1%. La presente invención se dirige a un posible efecto secundario de EPA, hasta ahora desconocido, cuando se usa en dosis elevadas y en formas purificadas, y proporciona una vía para aliviar este efecto secundario. La invención se aplica no sólo con EPA, sino también con otros ácidos grasos esenciales terapéuticamente significativos, particularmente el precursor del ácido eicosapentaenoico, ácido estearidónico (18:4 n-3) y los ácidos grasos omega-6 gamma linolénico (18:3 n-6), dihomo-gamma-linolénico (20:3 n-6) y araquidónico (20:4 n-6). Las vías del metabolismo de los ácidos grasos esenciales insaturados (EFAs) se muestran en la figura 1. Los EFAs son como las vitaminas, en el sentido de que se requieren para el metabolismo humano y animal, pero no pueden ser sintetizados de novo por el cuerpo del mamífero. Hay dos tipos de EFAs: el n-6 (u omega-6) y el n-3 (u omega-3). Los compuestos originarios ácido linoleico (LA) de la serie n-6 y ácido alfa-linolénico (ALA) de la serie n-3, son los principales compuestos que se encuentran en la dieta. Sin embargo, para ser útiles para el cuerpo, estos compuestos originarios se tienen que convertir en los ácidos grasos esenciales denominados derivados, mostrados en la figura 1. Estos EFAs derivados juegan papeles esenciales en las estructuras de todas las membranas celulares internas y externas. También se liberan desde estas membranas celulares después de muchos tipos diferentes de activación celular, que convierten las fosfolipasas A2 , C y D en formas activas y que conducen directa o indirectamente a la liberación de ácidos libres procedentes de fosfolípidos de membrana.

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La presente invención proporciona la administración conjunta de ubiquinona (coenzima Q) con EPA. Esto se puede hacer de la forma más conveniente incorporando la ubiquinona en la formulación con EPA. La presente invención proporciona formulaciones para uso farmacéutico o nutricional, que contienen ácido eicosapentaenoico (EPA) y ubiquinona en cualquier forma apropiada asimilable. 50

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Estas formulaciones no contendrían específicamente ninguna forma de ácido ascórbico o ascorbato, que los inventores han descubierto que hacen inestable la formulación del ácido eicosapentaenoico. Además, las presentes formulaciones no contienen ningún otro fármaco reductor de triglicéridos, como pantetina, porque el efecto reductor de triglicéridos del fármaco puede ser inapropiadamente intenso cuando se usa ácido eicosapentaenoico purificado. El ácido insaturado tiene, por si mismo, un efecto reductor de triglicéridos. Además, la invención no se refiere a las formulaciones en las que la preparación de ácido graso se combina en la misma forma de dosificación o en el mismo envase con un inhibidor enzimático seleccionado de un inhibidor de COX-1 y/o COX-2, un inhibidor de LOX y un inhibidor de una o más de las enzimas FACL. La presente invención proporciona también el uso de ubiquinona (coenzima Q) y EPA, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes que padecen cualquier trastorno tratado convencionalmente con EPA, así como un método de tratamiento o prevención de tales trastornos mediante la administración conjunta de ubiquinona (coenzima Q) y EPA. Tales trastornos incluyen enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares; enfermedades en las que la inflamación juega un papel, incluyendo la artritis reumatoide y la osteoartritis, trastornos del síndrome del intestino inflamable, endometriosis y asma; trastornos de contracciones musculares anormales y dolorosas, incluyendo síndromes del intestino o vesícula irritables, dismenorrea o espasmos musculares esqueléticos; trastornos del funcionamiento de los sistemas nerviosos central y periférico, incluyendo trastornos psiquiátricos y neurológicos; síndromes de cáncer y asociados con el cáncer, incluyendo caquexia. 2

ES 2 238 568 T3 Preferiblemente, la proporción de EPA a ubiquinona está entre 2000:1 y 1:1, y aún más preferiblemente entre 200:1 y 3:1. 5

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El EPA puede estar en forma de ácido libre, una sal de sodio, potasio, litio u otra, cualquier éster, incluyendo un éster etílico o un éster de colesterol, una amida, un fosfolípido, o un tri-, di- o monoglicérido. Se pueden usar otros derivados que son capaces de incrementar las concentraciones del ácido graso en la sangre o los tejidos. La forma preferida de EPA es el éster etílico o el triglicérido. Éstos son particularmente bien tolerados por el tracto gastrointestinal. El ácido eicosapentaenoico o su derivado deben tener un nivel de pureza tal que se reduzca la interferencia en los puntos clave de la acción biológica de otros ácidos grasos o derivados de ácidos grasos. El ácido eicosapentaenoico o su derivado presente en la preparación de ácido eicosapentaenoico de las presentes formulaciones, debe tener una pureza de al menos 70% y preferiblemente de al menos 80%. Se prefiere especialmente que el ácido eicosapentaenoico o su derivado tengan una pureza de 90% o 95%. En particular, hay dos ácidos grasos esenciales que se encuentran normalmente en aceites, y que pueden jugar un papel en la interferencia de las acciones de los ácidos grasos terapéuticos: ácido docosahexaenoico y ácido linoleico. Es un requisito que el ácido docosahexaenoico y su derivado y el ácido linoleico o su derivado presentes constituyan cada uno menos del 10%, preferiblemente menos del 5%, y muy preferiblemente menos del 1% de cualquier preparación de ácido graso o derivado de ácido graso usada en las formulaciones de la presente invención.

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Es ventajoso que la dosis diaria de EPA esté entre 100 mg y 100 g y la dosis diaria de ubiquinona esté entre 10 mg y 2000 mg. Preferiblemente, la dosis diaria de EPA está entre 0,5 g y 20 g, y la dosis diaria de ubiquinona está entre 50 mg y 500 mg. 25

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Las formulaciones de la invención se formulan preferiblemente para administración oral o administración entérica. Se pueden formular, sin embargo, para administración tópica, vaginal o rectal o para administración parenteral, por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. Aunque esta administración conjunta parece que es particularmente valiosa cuando se usan dosis muy elevadas de EPA, sería útil también a cualquier dosis de EPA, para reducir el riesgo de cualquier efecto adverso y también para ayudar a proteger el EPA frente al riesgo de oxidación in vivo. La ubiquinona, también conocida como coenzima Q, es una molécula que se encuentra en la mayoría de las células del cuerpo humano (L Ernster & G. Dallner, Biochimica Biophysica Acta 1995; 1271: 195-204). Su estructura se muestra a continuación:

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Consiste en un anillo de quinona con una cadena lateral poliisoprenilada. El número de unidades de isopreno en la cadena lateral es variable, pero cada especie tiene un número típico, que es 10 en los seres humanos. La ubiquinona tiene dos papeles principales identificados en el cuerpo. Primero, es un componente de la cadena respiratoria en las mitocondrias, en las que se requiere para el transporte normal de electrones y, por tanto, la producción normal de energía. Segundo, tiene potentes propiedades antioxidantes y, por tanto, puede ayudar a prevenir la producción de radicales libres potencialmente nocivos, procedentes de la oxidación de ácidos grasos altamente insaturados, como EPA.

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Otros ácidos grasos altamente insaturados se pueden usar también en terapia y pueden originar radicales libres que podrían producir teóricamente efectos adversos. Tales ácidos grasos incluyen en particular los ácidos grasos omega-6, gamma-linolénico, dihomo-gammma-linolénico y araquidónico, así como el precursor del ácido eicosapentaenoico, el ácido estearidónico.

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En un aspecto adicional de la invención, se proporcionan formulaciones de estos ácidos grasos o derivados que contienen coenzima Q, así como métodos de tratamiento o prevención de trastornos que implican la administración conjunta de coenzima Q con cualquiera de estos ácidos grasos o derivados mencionados anteriormente. El EPA, en cualquiera de las formulaciones anteriores de la presente invención, puede complementarse con uno o más ácidos grasos altamente insaturados tomados del grupo del ácido gamma-linolénico, dihomo-gamma-linolénico, araquidónico y estearidónico, o reemplazarse por éstos. Como con EPA, las preparaciones de ácido graso usadas para fabricar las formulaciones de la presente invención deben contener mas de 70% del ácido graso particular, preferiblemente más 3

ES 2 238 568 T3 de 80 o 90%, y mucho más preferiblemente más de 95%. También deberían contener menos de 10%, preferiblemente menos de 5% y mucho más preferiblemente menos de 1% de ácido docosahexaenoico o de ácido linoleico. 5

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Puede haber circunstancias en las que sea apropiado combinar una de estas preparaciones que contenga 70% o más de un ácido graso con una o más de otras preparaciones que contengan 70% o más de otro ácido graso. Por ejemplo, en situaciones en las que es deseable combinar un ácido graso de la serie n-3 con uno de la serie n-6, se puede combinar una preparación de EPA y/o SA con una preparación de GLA y/o DGLA o AA, para fabricar el producto final. El EPA y los otros ácidos grasos se pueden proporcionar en cualquier forma asimilable que conduzca a un incremento en la concentración de EPA u otro ácido graso, bien en plasma o en las membranas de los glóbulos rojos, o en tejidos a los que se aplique directamente la formulación, como la piel. Tal cambio en la concentración de EPA u otro ácido graso se puede determinar fácilmente mediante técnicas estándar, como la cromatografía gaseosa, tras la separación de la fracción lipídica mediante extracción lipídica estándar. La extracción lipídica puede estar seguida, opcionalmente, por separación de clases de lípidos mediante cromatografía en capa fina o cromatografía líquida de alta presión, previamente a la cromatografía gaseosa. La EPA u otro ácido graso se puede proporcionar como el ácido graso libre, como una sal, un éster como el éster etílico, una amida, un fosfolípido, un tri-, di- o monoglicérido o en cualquier otra forma asimilable. La dosis diaria de EPA u otro ácido graso puede ser de 100 mg a 100 g, pero está preferiblemente en el intervalo de 0,5 g a 20 g. La concentración de EPA u otro ácido graso en el material que contiene EPA, proporcionada por la formulación, puede ser cualquiera superior a 70%, pero es preferiblemente superior a 80% o 90% y mucho más preferiblemente superior a 95%. La dosis diaria de ubiquinona proporcionada por la formulación puede ser de 10 mg a 2000 mg por día, pero está preferiblemente en el intervalo de 50 mg a 500 mg por día. La proporción de EPA u otro ácido graso a ubiquinona puede ser de 2000:1 a 1:1, pero está preferiblemente en el intervalo de 200:1 a 3:1.

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La preparación de EPA/otro ácido graso y ubiquinona se puede incorporar en cualquier formulación o vehículo apropiado, bien para administración oral, entérica, parenteral por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea, o para administración tópica a través de la piel, o administración rectal o vaginal mediante supositorios o pesarios. 30

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El trabajo ha demostrado que la administración de ácidos grasos esenciales (EFAs), incluyendo el ácido eicosapentaenoico, tiene resultados terapéuticamente beneficiosos en el tratamiento de muchas enfermedades. Por tanto, las ventajas de la presente invención se extenderán. A continuación se muestran estudios de casos, pero se espera que las aplicaciones sean diversas, basadas en el conocimiento presente y futuro de los usos de los EFAs. Ejemplos de patentes concedidas que demuestran que estos ácidos grasos tienen un intervalo amplio de utilidad en muchas enfermedades son los siguientes casos de EE.UU.: US 4.826.877; 5.847.000; 5.457.130; 4.302.447; 4.681.896; 5.198.468; 5.922.345. Las formulaciones de la presente invención son adecuadas para el tratamiento de cualquier forma de cáncer y caquexia del cáncer y la presente invención proporciona además tal tratamiento y el uso de la combinación de la preparación del ácido graso con ubiquinona en un método de fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer o caquexia del cáncer. La presente invención proporciona además el tratamiento o control de la velocidad y ritmo cardíacos anormales y el uso de la combinación de la preparación de ácido graso con ubiquinona en un método de fabricación de un medicamento para el tratamiento o control de la velocidad y ritmo cardíaco anormales. Las formulaciones son adecuadas también para el tratamiento de cualquier forma de enfermedad psiquiátrica, incluyendo la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, esquizotipia, depresión, ansiedad, trastorno bipolar, manía, trastorno de personalidad ambigua, alcoholismo y trastorno de hiperactividad y falta de atención o cualquier otra enfermedad psiquiátrica, y la presente invención proporciona tal tratamiento y el uso de la combinación de la preparación de ácido graso con ubiquinona en un método de fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquier enfermedad psiquiátrica de este tipo. Las formulaciones se pueden usar en el tratamiento de cualquier forma de enfermedad neurológica o neurodegenerativa, incluyendo la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington y otras enfermedades de repetición de triplete, ictus, infarto múltiple y otras formas de demencia, esclerosis múltiple, fatiga crónica y epilepsia, y la presente invención proporciona tal tratamiento y el uso de la combinación de la preparación de ácido graso con ubiquinona en un método de fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquier enfermedad neurológica o neurodegenerativa de este tipo.

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Las formulaciones son adecuadas para el tratamiento de cualquier forma de enfermedad inflamatoria, incluyendo cualquier forma de artritis, cualquier forma de enfermedad cutánea inflamatoria, incluyendo psoriasis y eczema, asma, cualquier forma de enfermedad gastrointestinal inflamatoria, incluyendo colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn, y cualquier estado inflamatorio de cualquier otro órgano, incluyendo los riñones, el sistema reproductor, los ojos y el cerebro, y la presente invención proporciona tal tratamiento y el uso de la combinación de la preparación de ácido graso con ubiquinona en un método de fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquier enfermedad inflamatoria de este tipo. 4

ES 2 238 568 T3 Las formulaciones se pueden usar en el tratamiento de cualquier forma de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular, y la presente invención proporciona tal tratamiento y el uso de la combinación de la preparación de ácido graso con ubiquinona en un método de fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquier enfermedad cardiovascular o cerebrovascular. 5

Las formulaciones se pueden usar en el tratamiento de cualquier forma de enfermedad inflamatoria, incluyendo asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y la presente invención proporciona tal tratamiento y el uso de la combinación de la preparación de ácido graso con ubiquinona en un método de fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquier enfermedad respiratoria, incluyendo asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica. 10

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Las formulaciones se pueden usar en el tratamiento de cualquier forma de enfermedad metabólica, incluyendo diabetes, síndrome X y cualquier alteración del metabolismo del calcio, incluyendo osteoporosis, urolitiasis o formación de piedras en el tracto urinario, y la presente invención proporciona tal tratamiento y el uso de la combinación de la preparación de ácido graso con ubiquinona en un método de fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquier enfermedad metabólica de este tipo.

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Las formulaciones se pueden usar en el tratamiento de cualquier forma de enfermedad del tracto renal o urinario, y la presente invención proporciona tal tratamiento y el uso de la combinación de la preparación de ácido graso con ubiquinona en un método de fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquier enfermedad renal o del tracto urinario.

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Las formulaciones se pueden usar en el tratamiento de cualquier forma de enfermedad o trastorno del sistema reproductivo o del ciclo menstrual, incluyendo dolor de mamas, síndrome premenstrual, dismenorrea o endometriosis, y la presente invención proporciona tal tratamiento y el uso de la combinación de la preparación de ácido graso con ubiquinona en un método de fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o trastornos del sistema reproductivo o del ciclo menstrual, incluyendo dolor de mamas, síndrome premenstrual, dismenorrea o endometriosis. Las formulaciones se pueden usar en el tratamiento de cualquier forma de enfermedad o trastorno caracterizado por contracciones musculares anormales y dolorosas, incluyendo los síndromes del colon o vejiga irritables o espasmos del músculo esquelético, y el uso de la combinación de la preparación de ácido graso con ubiquinona en un método de fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o trastornos caracterizados por contracciones musculares anormales o dolorosas, incluyendo los síndromes del colon o vejiga irritables o espasmos del músculo esquelético.

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Se ha sugerido que el ácido eicosapentaenoico es un ácido graso con potencial antitumoral. SS. Palakurthi et al (Cancer Research 2000; 60:2919-25) describieron que EPA podría inhibir el crecimiento de células cancerosas y citaron literatura previa que describía hallazgos similares. Sin embargo, ni Palakurthi et al, ni la literatura previa han proporcionado ninguna información de cómo estos hallazgos de laboratorio se podrían traducir en el tratamiento del cáncer humano. Una patente europea concedida (EP 464084) describe el uso de EPA en el tratamiento de la pérdida de peso asociada con el cáncer, pero no analiza la posibilidad de que EPA se pueda usar para tratar el cáncer subyacente en sí mismo. El siguiente ejemplo describe que se desarrollo cáncer en un individuo que había estado tomando etil-EPA en una dosis regular de 1 g/día. Este individuo había tomado también 2 g/día de EPA en los tres años anteriores, pero todavía se desarrolló cáncer. Por tanto, se puede concluir que dosis de EPA que son de 2 g/día o inferiores, parecen ser inefectivas en el tratamiento del cáncer. Sin embargo, cuando la dosis de EPA se incrementó hasta 10 g/día, en cuestión de días el cáncer se redujo notablemente de tamaño. Esto muestra, por tanto, que una dosis de EPA de 10 g/día tiene, por sí misma, un efecto antitumoral directo. El EPA se puede proporcionar en cualquier forma asimilable. Sin embargo, la forma de triglicérido y la forma de éster etílico son relativamente no irritantes para el tracto gastrointestinal y son las formas preferidas para suministrar estas grandes cantidades por boca, aunque se podrían usar otras formas para la ruta intravenosa de administración. El EPA para administración oral debería estar en la forma más pura posible, al menos al 70% de pureza, preferiblemente al 80-90% de pureza, y mucho más preferiblemente al 95% o más de pureza. El ácido docosahexaenoico y el ácido linoleico deberían estar presentes cada uno en menos del 5% y preferiblemente menos del 1%. El EPA puede formularse en cápsulas, líquidos o emulsiones, según se requiera, para hacerlo apropiado para administración oral o intravenosa. El ejemplo describe también el desarrollo de arritmias cardíacas cuando se administraban dosis elevadas de EPA, arritmias que se controlaban con éxito mediante la administración conjunta de coenzima Q. Sin embargo, tales arritmias pueden no desarrollarse siempre cuando se administran dosis elevadas de EPA y, por tanto, se reivindica la administración de EPA, en sí mismo, en dosis elevadas de 3 g/día o más, para el tratamiento del cáncer. Ejemplos

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Un hombre de 61 años que había estado tomando 1 g/día de etil-eicosapentanoato como complemento por razones de salud general, desarrolló una forma de linfoma no Hodgkin llamado linfoma de células manto. Este se caracteriza por una sobreproducción de un factor controlador del ciclo celular conocido como ciclica D1. La ciclina D1 parece forzar las células a dividirse continuamente. Se ha descrito que, in vitro y en modelos animales de cáncer, EPA es 5

ES 2 238 568 T3 capaz de inhibir la síntesis de ciclina D1 (SS. Palakurthi et al, Cancer Research 2000; 60:2919-25). Sin embargo, se requieren dosis elevadas para lograr las concentraciones necesarias en el tejido canceroso. 5

Por tanto, se decidió proporcionar al paciente 10 g/día de etil-eicosapentanoato al 96% de pureza, que contenía menos de 1% de ácido docosahexaenoico y ácido linoleico no detectable. En el día sexto de tratamiento, los tumores palpables del paciente comenzaron a reducirse, sugiriendo que EPA estaba teniendo un efecto beneficioso. El paciente no percibió importantes efectos secundarios procedentes de la terapia con EPA. Sin embargo, en el día décimo su velocidad cardíaca se volvió notablemente irregular, tanto en velocidad como en ritmo: osciló desde una inferior alrededor de 60/min hasta una superior alrededor de 150/min, y presentaba una gran irregularidad.

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No se identificó una causa cierta del ritmo anormal. Una posibilidad podría haber sido la elevada ingesta de EPA. EPA a dosis muy elevadas podría producir teóricamente metabolitos oxigenados que podrían alterar el ritmo cardíaco. EPA a dosis reducidas parece ser fuertemente antiarrítmico pero se sabe que muchos fármacos antiarrítmicos pueden producir acciones proarrítmicas a ciertas dosis. 15

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La ubiquinona puede presentar efectos favorables sobre el ritmo cardíaco (RB.Singh et al, Cardiovascular Drugs and Therapy, 1998; 12: 347-353). Se proporcionaron 120 mg/día al paciente que estaba tomando dosis elevadas de EPA. En el segundo día, la velocidad y ritmo cardíacos volvieron a la normalidad, siendo el ritmo constante y oscilando la velocidad en reposo en el intervalo de 65-75/min. Se paró entonces el suministro de ubiquinona tras diez días. Cuatro días después, volvió la variabilidad de velocidad y ritmo. Al reintroducir la ubiquinona, volvieron la velocidad y ritmo normales. El paciente continuó por tanto tomando la ubiquinona y la dosis elevada de EPA, sin que volviesen la anormalidad de la velocidad y ritmo cardíacos durante un período de cuatro meses. Ejemplos de formulaciones

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1. Cápsulas de gelatina blanda o dura que contienen 500 mg de EPA en forma de éster etílico, en las que la pureza del etil-EPA es de alrededor del 90%, y en las que el ácido docosahexaenoico y el ácido linoleico están ambos por debajo del 5% y en las que se añaden 30 mg de ubiquinona. Se pueden tomar diariamente entre una y 30 de tales cápsulas. 30

2. Etil-EPA líquido al 95% de pureza, en el que el DHA y el ácido linoleico están ambos por debajo del 1%, aromatizadas para hacerlas apetitosas, que contiene 50 mg de ubiquinona por g. Para ser ingeridas oralmente en dosis de 0,5 g a 20 g/día. 35

3. Etil-EPA al 80% de pureza, microencapsulado, en el que el DHA es inferior al 10%, que contiene 100 mg de ubiquinona/g. Para tomarlas en dosis que proporcionen de 100 mg a 20 g de EPA por día. 4. Como en los ejemplos 1-3, pero en las que EPA se proporciona en forma de ácido libre, sal sódica, sal de litio, amida, fosfolípido, mono-, di- o triglicérido, o cualquier otra forma asimilable.

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5. Como en los ejemplos 1-4, pero en las que EPA se proporciona en una forma que contiene más de 70% de ácido eicosapentaenoico y en las que los contenidos de ácido linoleico y DHA son ambos inferiores al 10%. 45

6. Como en los ejemplos 1-5, pero en las que EPA y ubiquinona se proporcionan en una formulación adecuada para administración parenteral por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. 7. Como en los ejemplos 1-5, pero en las que EPA y ubiquinona se proporcionan en una formulación adecuada para administración tópica.

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8. Como en los ejemplos 1-7, pero en las que EPA se reemplaza por o se complementa con uno o más ácidos grasos seleccionados de ácido gamma-linolénico, ácido dihomo-gamma-linolénico, ácido araquidónico y ácido estearidónico.

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ES 2 238 568 T3 REIVINDICACIONES

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1. Uso de una preparación de ácido eicosapentaenoico (EPA) que contiene más de 90% de EPA, menos de 5% de ácido docosahexaenoico (DHA), y menos de 5% de ácido linoleico; y ubiquinona en cualquier forma asimilable apropiada, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las siguientes enfermedades o trastornos: linfoma no Hodgkin;

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esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, esquizotopia, depresión, ansiedad, trastorno bipolar, manía, trastorno de personalidad ambigua, alcoholismo y trastorno de hiperactividad y falta de atención o cualquier otra enfermedad psiquiátrica; enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington o cualquier otra enfermedad de “repetición de triplete”, esclerosis lateral amiotrófica, demencia, demencia por infarto múltiple, esclerosis múltiple, fatiga crónica y epilepsia. 2. Uso según la reivindicación 1, en el que la preparación de EPA contiene más de 95% de EPA, menos de 1% de ácido docosahexaenoico (DHA) y menos de 1% de ácido linoleico. 3. Uso según la reivindicación 1, en el que la proporción de EPA a ubiquinona está entre 2000:1 y 1:1. 4. Uso según la reivindicación 3, en el que la proporción de EPA a ubiquinona está entre 200:1 y 3:1.

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5. Uso según la reivindicación 1, en el que el EPA está en forma de ácido libre, una sal sódica, de litio u otra sal, cualquier éster, una amida, un fosfolípido y un tri-, di- o monoglicérido. 6. Uso según la reivindicación 5, en el que el EPA está en forma de éster etílico.

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7. Uso según la reivindicación 1, en el que el medicamento comprende una dosis diaria de EPA de entre 100 mg y 100 g y la dosis diaria de ubiquinona está entre 10 mg y 2000 mg. 8. Uso según la reivindicación 7, en el que la dosis diaria de EPA está entre 0,5 g y 20 g, y la dosis diaria de ubiquinona está entre 50 mg y 500 mg.

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