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ESTADOS DE HIPERCOAGULABILIDAD a in ic ed E M UL de CA
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CONGÉNITOS Y ADQUIRIDOS Esperanza Castelar Delgado Residente de Medicina Interna 22 de Noviembre de 2010
DEFINICIÓN (I)
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Se En nuestro organismo, de forma fisiológica, existe un equilibrio entre los factores que
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favorecen el desarrollo de trombosis y los mecanismos antitrombogénicos causas, surge la trombosis.
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protectores. Cuando este equilibrio se rompe, lo que puede suceder por múltiples
La enfermedad tromboembólica supone un importante problema de salud, pudiendo afectar
a cualquier localización del organismo, tanto en territorio venoso
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(especialmente en extremidades inferiores) como arterial (corazón, cerebro…)
DEFINICIÓN (II)
Se
La Enfermedad tromboembólica es una enfermedad compleja que se debe a la
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interacción de factores genéticos y ambientales.
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Existen algunas situaciones en las que, a causa de un trastorno hereditario o
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adquirido, existe una tendencia al desarrollo de tromboembolismo (estados de hipercoagulabilidad)
Los estados de hipercoagulabilidad se asocian preferentemente a la trombosis venosa. La trombosis arterial se asocia a la arteriosclerosis o a la embolia.
In
La hipercoagulabilidad se manifiesta clínicamente por:
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Un mayor número de trombosis
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• Trombosis a edad muy temprana (rara vez en la infancia) • Tendencia familiar a la trombosis • Trombosis en una localización poco habitual
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Deficiencia de ANTITROMBINA III
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Deficiencia de PROTEÍNA C Deficiencia de PROTEÍNA S
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FACTOR V LEIDEN/Resistencia PC activada
a in ic ed E M UL de CA Mutación FII G 20210A
CONGÉNITOS
Mutación C46T del gen del factor XII Aumento del Factor VIII Grupo sanguíneo no-0 Disfibrinogenemia
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In Anticuerpos ANTIFOSFOLÍPIDO
ADQUIRIDOS
Hiperhomocisteinemia Otros: EII, cirugía, S. Nefrótico, neoplasias, embarazo, HPN, ACO…
FACTORES ETIOLÓGICOS DE ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA
Se
RIESGO RELATIVO
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FACTORES DE RIESGO
Deficiencia Antitrombina III
Deficiencia Proteína C
Deficiencia Proteína S
Factor V Leiden
Mutación FII G20210A
Hiperhomocisteinemia
Ac. Antifosfolípido
Historia ETEV
Cirugía
Cáncer
Embarazo
7
Edad mayor de 70 años
10
Obesidad
2-3
Anticonceptivos orales
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25-50 10
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10 5 (HTZ)/50 (HOMO) 2.5 2
2-10
5-60 5
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50
5
DEFICIENCIA DE ANTITROMBINA III
Se
Síntesis hepática. Cofactor de la heparina.
•
Principal inhibidor de IIa, IXa, Xa, XIa (vía intrínseca de la coagulación).
•
Autosómica dominante. No existen homozigotos.
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Se observa en el 0.5% de la población.
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Produce trombosis a edades tempranas (menores de 35 años).
•
Raras las trombosis arteriales.
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Tipos:
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I: Déficit cuantitativo (reducción en la síntesis de la mólecula)
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II: Déficit cualitativo (cambios estructurales en la molécula)
Implicada en trombosis fatales (TEP masivo, trombosis mesentérica…)
•
Se puede observar resistencia a la heparina
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•
DEFICIENCIA DE PROTEINA C
Se
Síntesis hepática vitamina K-dependiente.
•
Junto a proteína S inactiva Va, VIIIa (en superficie plaquetar y endotelio)
•
Autosómica dominante.
•
En homozigotos: Púrpura fulminans neonatal.
•
Se observa en el 3.2% de la población.
•
Tipos:
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I: Déficit cuantitativo
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- Trombosis a edad media de la vida (40-50 años)
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Origina:
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II: Déficit cualitativo •
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- Trombosis Venosas con frecuentes recidivas - Tendencia a trombosis en el puerperio - Riesgo de necrosis cutánea al iniciar TAO - Mayor riesgo de recidiva trombótica en los cambios de heparina por TAO
DEFICIENCIA DE PROTEINA S
Se
Síntesis hepática, endotelio, megacariocitos (vitamina K-dependiente).
•
Cofactor de Proteína C en inactivación de Va y VIIIa.
•
PS libre es la forma activa (40%)
•
Autosomica dominante.
•
En homozigotos: Púrpura fulminans neonatal
•
Se observa en el 7.3% de la población.
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Tipos:
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- II: Déficit PS funcional: Resistencia PC activada
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- I: Déficit PS total, libre y funcional
Origina:
- Tendencia a trombosis en el puerperio - Riesgo de necrosis cutánea al iniciar TAO - Mayor riesgo de recidiva trombótica en los cambios de heparina a TAO
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- Trombosis venosas con frecuentes recidivas
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- Trombosis a 30-35 años (I) o 50-55 años (III)
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- III: Déficit PS y funcional con PS total normal
MUTACIÓN DEL FACTOR V DE LEIDEN
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Se Variante de factor V más resistente a la degradación por la proteína C activada.
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Prevalencia: 2-8% en la población general y 15-20% en pacientes con trombosis.
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Produce trombosis alrededor de los 35-40 años.
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RR: multiplica riesgo por 30 asociado a ACO
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Puede observarse de forma adquirida en:
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- Pacientes con Ac. Lúpico +
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- Gestantes
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- Individuos con niveles altos de factor VIII
MUTACIÓN G20210A DEL GEN DE LA PROTROMBINA
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Se Origina niveles aumentados de protrombina y trombina en plasma.
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Prevalencia: 6% en población general y 17% en pacientes con trombosis.
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Origina: - Produce trombosis a 45-50 años
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- Mayor riesgo de trombosis asociada a ACO
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- Mayor prevalencia de trombosis de senos venosos intracraneales
MUTACIÓN C46T DEL GEN DEL FACTOR XII
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Se a in ic ed E M UL de CA
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Deficiencia de factor XII asociado a fenómenos trombóticos.
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Prevalencia: 2% en la población en general y 6% en pacientes con trombosis.
•
Riesgo relativo: 5
•
Mayor riesgo de trombosis venosa
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AUMENTO DEL FACTOR VIII
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Se Factor VIII es cofactor en la activación de factor X.
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Prevalencia: 2% en la población general y 6% en pacientes con trombosis.
•
RR: 3-5
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Mayor riesgo de trombosis venosa.
•
Aumenta el riesgo de recurrencias.
•
Puede estar aumentado de forma adquirida (enfermedades inflamatorias,
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•
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hepatopatías, embarazo…)
OTROS
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Se DISFIBRINOGENEMIA
-
ALTERACIONES DEL PLASMINÓGENO
-
DEF. INHIBIDOR FACTOR TISULAR
-
NIVELES ELEVADOS DE FACTORES IX Y XI
-
DEF. COFACTOR II DE LA HEPARINA
-
GRUPO SANGUÍNEO NO 0
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-
a in ic ed E M UL de CA a
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- Independiente de niveles de factor VIII y FVW
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- RR: 2-6
In
- Aumenta el riesgo cardiovascular
ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDO
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Se a in ic ed E M UL de CA
•
Autoanticuerpos contra estructuras fosfolipídicas unidas a proteínas.
•
En ocasiones los anticuerpos tienen especificidad contra un factor (II, VIII, IX, X) y originan hemorragia.
Anticardiolipinas y antifosfatidilserinas.
•
Ac. Lúpico: prolongación del TTPA o TP ocasionado por la presencia de anticuerpos
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Prevalencia: 4.2% en pacientes con trombosis.
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antifosfolípido.
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•
SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO (I)
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Se Estado trombofílico adquirido arterial o venoso, trombopenia y/o abortos o pérdidas
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fetales recurrentes asociado a la presencia de anticuerpos antifosfolípido. •
Mecanismo patogénico subyacente desconocido.
•
Tipos:
- Primario: No asociado a enfermedades autoinmunes.
- Secundario: Asociado a conectivopatías, infecciones, neoplasias, fármacos…
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- Catastrófico: Fracaso multiorgánico fulminante por microtrombos en múltiples lechos vasculares.
SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO (II)
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Asociaciones clínicas:
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Se
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- Trombosis venosa: Frecuentes recidivas, resistentes si INR menor de 2.5-3.
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- Trombosis arterial: Frecuente reoclusión de angioplastias e injertos. - Enfermedad Neurológica: Ictus, demencia precoz, trombosis oculares. - Pérdidas fetales de repetición (AAF en 30% casos). - Trombopenia: AAF reaccionan frente a plaquetas.
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Diagnósticos: Criterio clínico + criterio analítico.
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•
- Ac. Lúpico es más específico pero menos sensible que Ac. Anticardiolipina
a
- Ac. Lúpico + es un factor de riesgo más importante que Ac. Anticardiolipina
HIPERHOMOCISTEINEMIA
Se
Se asocia a : IAM, ACV, ETEV.
•
El riesgo aumenta exponencialmente a partir de 22 mmol/l.
•
Ac. Fólico y vitamina B son necesarias para la conversión de homocisteína en
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•
•
Causas: - Déficit de folato y vitamina B12 - Insuficiencia renal
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metionina.
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- Defectos genéticos: mutación MTHFR (Metil Tetrahidrofolato Reductasa))
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•
Mutación MTHFR C677T: Asocia niveles altos de homocisteína, pero no se ha demostrado que esté relacionada con aumento de riesgo de trombosis. Está presente hasta en el 15% de la población general.
ESTUDIOS DE HIPERCOAGULABILIDAD Selección de pacientes
Se
Trombosis en pacientes menores de 65 años sin factores predisponentes.
Historia familiar de trombofilia.
Trombosis en localizaciones no habituales o que pongan en peligro la vida del
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paciente (mesentérica, cerebral, hepática…).
Trombosis durante la gestación o durante el consumo de anticonceptivos orales.
Historia de abortos de repetición.
Trombosis venosa recurrente en el curso de TAO estable.
Necrosis cutánea al inicio de TAO.
Púrpura fulminante neonatal (estudio padres).
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ESTADOS DE HIPERCOAGULABILIDAD Pruebas de Laboratorio (I)
Se
¿Por qué?
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- La duración de la anticoagulación puede ser distinta
- La intensidad del tratamiento y las medidas preventivas pueden variar
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- Conveniencia de detección familiar para adoptar medidas oportunas
¿Cúando?
- 3-6 meses tras el cuadro trombótico
- Evitar la fase aguda: Proteína C y S y AT-III disminuyen en la trombosis aguda.
- Suspender TAO durante al menos 2-3 semanas antes (pasar a HBPM)
¿Cómo? - Deben
incluir:
- Pruebas antigénicas o inmunológicas - Análisis molecular
a
- Pruebas funcionales
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In
- Proteínas C y S son vitamina K-dependientes
ESTADOS DE HIPERCOAGULABILIDAD Pruebas de Laboratorio (II)
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Se Antitrombina III
Proteína C funcional
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OBLIGATORIAS
Proteína S libre
Mutación factor V Leiden
Mutación FII G20210A
Anticuerpos antifosfolípido (AL + ACA)
Test de resistencia a la proteína C activada
OPCIONALES
Factor VIII
Homocisteína
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TERAPIA ANTITROMBÓTICA EN ESTADOS DE TROMBOFILIA Norma general
Duración del tratamiento:
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- Primer episodio:
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Se
- Mínimo 6 meses si causa desencadenante
- Hasta 12 meses si no existe causa desencandenante
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- Anticoagulación indefinida (INR 2-3)
In
- Enfermedad recurrente:
TERAPIA ANTITROMBÓTICA EN ESTADOS DE TROMBOFILIA Situaciones especiales
Se
DEF. ANTITROMBINA III
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- Administrar concentrados AT-III mientras dure el tratamiento con heparina
DEF. PROTEÍNA C Y S
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- TAO indefinido a partir del primer episodio trombótico
- Iniciar TAO a dosis baja progresiva (y siempre asociar HBPM) - En discusión si TAO indefinido desde el 1º episodio trombótico HIPERHOMOCISTEINEMIA
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In
ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDO - TAO indefinida a partir del 1º episodio trombótico
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- Asociar tratamiento con ácido fólico + complejo vitamínico B
DEFICIENCIA DE GESTACIÓN EN MUJERES CON TROMBOFILIA ANTITROMBINA III GRUPOS DE RIESGO DE ETEV DURANTE LA
Déficit de ANTITROMBINA III
Dobles HTZ para Factor V Leiden + FII 20210A
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Se
RIESGO MODERADO
Defectos combinados
Anticuerpos antifosfolipido
Déficit de Proteína C Déficit de Proteína S
Heterozigotas para Factor V Leiden o FII
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RIESGO ALTO
Homozigotas para Factor V Leiden o FII 20210A
20210A
RIESGO BAJO
Hiperhomocisteinemia
BIBLIOGRAFÍA
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- Harrison 16ed. Principios de Medicina Interna.
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- Manual de diagnóstico y terapéutica médica. Hospital Univesitario 12 de Octubre.
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- Manual práctico de Hematología Clínica. 3ª Edición. Editorial Antares.
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