FICHA TÉCNICA para Médicos IPC –0997a Tracer No. PSC-E-14800 07/99 EUCOPROST (finasterida)

2.

COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Esta especialidad se presenta como: EUCOPROST 5 mg cuya composición es: Principio activo: Finasterida 5 mg Excipientes (ver 6.1), c.s.p. 1 comprimido

3.

FORMA FARMACEUTICA Comprimidos

4.

DATOS CLÍNICOS 4.1

Indicaciones terapéuticas

• EUCOPROST está indicado en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna (HPB) sintomática en varones con aumento de tamaño de la próstata con objeto de: - Mejorar los síntomas - Reducir el riesgo de retención urinaria aguda - Reducir la necesidad de cirugía, incluidas la resección transuretral de la próstata (RTUP) y la prostatectomía. • EUCOPROST produce regresión del crecimiento prostático, mejora el flujo urinario y mejora los síntomas relacionados con la HPB. 4.2

Posología y forma de administración

La posología recomendada es un comprimido diario de 5 mg, con o sin alimentos. POSOLOGIA EN LA INSUFICIENCIA RENAL No es necesario ajustar la dosis de los pacientes con grados variables de insuficiencia renal (aclaramientos de creatinina de hasta sólo 9 ml/min), dado que los estudios farmacocinéticos no indicaron ningún cambio de la eliminación de finasterida. POSOLOGIA EN LOS PACIENTES DE EDAD AVANZADA No es necesario ajustar la dosis, aunque los estudios farmacocinéticos indicaron que la eliminación de finasterida desciende algo en los pacientes mayores de 70 años. 4.3

Contraindicaciones El uso de EUCOPROST no está indicado en las mujeres ni en los niños. EUCOPROST está contraindicado en las siguientes situaciones: •

Hipersensibilidad a cualquier componente de este producto.

• Embarazo - Utilización en las mujeres que están o pueden estar embarazadas (véase Embarazo y Exposición a finasterida - Riesgo para el feto varón). 4.4

Advertencias y Precauciones Especiales de Empleo GENERALES Antes de comenzar el tratamiento con EUCOPROST se debe realizar una evaluación cuidadosa para des cartar otras patologías: infección, cáncer de próstata, estenosis, vejiga hipotónica u otros trastornos neurógenos que podrían semejarse a una hiperplasia prostática benigna. Los pacientes con un gran volumen de residuo urinario y/o una disminución intensa del flujo urinario deben ser vigilados cuidadosamente ante la posibilidad de una uropatía obstructiva. Estos pacientes no son candidatos para tratamiento con finasterida. EFECTOS SOBRE EL APE Y LA DETECCIÓN DEL CÁNCER DE PRÓSTATA No se ha demostrado un efecto clínico beneficioso en los pacientes con cáncer de próstata tratados con EUCOPROST. Se vigiló a pacientes con HPB y niveles de antígeno prostático específico (APE) elevados en estudios clínicos controlados con determinación seriada de APE y biopsias prostáticas repetidas. En estos estudios, no parecía que EUCOPROST alterase la tasa de detección del cáncer de próstata. La incidencia global de cáncer de próstata no varió significativamente en los pacientes tratados con EUCOPROST y con un placebo. Antes de comenzar el tratamiento con EUCOPROST, y periódicamente durante su administración, se recomienda realizar un tacto rectal y otras evaluaciones dirigidas al diagnóstico del cáncer de próstata. También se utilizan los niveles séricos APE para dete ctar el cáncer de próstata. Generalmente, un nivel basal de APE > 10 ng/ml (Hybritech) exige realizar una nueva evaluación y considerar la biopsia; si existen niveles de APE comprendidos entre 4 y 10 ng/ml, se recomienda efectuar una nueva evaluación. Exis te un solapamiento notable en los niveles de APE entre los varones con y sin cáncer de próstata. Por consiguiente, los valores de APE dentro de los límites de referencia normales en varones con HPB no descartan el cáncer de próstata, independientemente del tratamiento con EUCOPROST. Un valor basal de APE < 4 ng/ml no excluye la existencia de cáncer de próstata. EUCOPROST produce un descenso aproximado del 50% de las concentraciones séricas de APE en los pacientes con HPB, incluso con cáncer de próstata. Al evaluar los datos de los niveles séricos de APE en los pacientes con HPB tratados con EUCOPROST es preciso tener en cuenta este descenso, que no descarta la presencia concomitante de un cáncer de próstata. Dicho descenso es previsible independientemente de los valores de APE, aunque puede variar en cada paciente. En el análisis de los datos del APE de más de 3.000 pacientes incluidos en el Estudio sobre la eficacia y la seguridad a largo plazo de EUCOPROST (PLESS), realizado durante 4 años según un diseño doble ciego y controlado con placebo, se confirmó que, en los pacientes típicos tratados con EUCOPROST durante al menos seis meses, los valores de APE deben multiplicarse por dos para su comparación con los límites normales de los varones no tratados. Este ajuste permite mantener la sensibilidad y especificidad de la determinación del APE y su capacidad para detectar el cáncer de próstata. Es preciso evaluar cuidadosamente todo aumento sostenido de los niveles del APE en los pacientes tratados con finasterida, sin olvidar el posible incumplimiento del tratamiento con EUCOPROST. INTERACCIONES ENTRE EL FÁRMACO Y LAS PRUEBAS ANALÍTICAS EFECTO SOBRE LOS NIVELES DEL APE La concentración sérica de APE guarda relación con la edad y el volumen de la próstata del paciente, y el volumen prostático guarda relación con la edad del paciente. Al evaluar las determinaciones analíticas del APE es preciso considerar que los niveles del APE descienden en los pacientes tratados con EUCOPROST. En la mayoría de los pacientes se observa un descenso rápido del APE en los primeros meses de tratamiento, y a partir de este momento los niveles de APE se estabilizan en un nuevo nivel basal. Este nivel basal postratamiento es aproximadamente la mitad del valor previo al tratamiento. Por consiguiente, como norma general, en los pacientes tratados con

EUCOPROST durante al menos seis meses los valores de APE deben multiplicarse por dos a efectos de comparación con los límites normales en varones no tratados. Para una interpretación clínica, véase Advertencias y precauciones especiales de empleo, Efectos sobre el APE y la detección del cáncer de próstata. 4.5

Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han identificado interacciones farmacológicas de importancia clínica. EUCOPROST no parece afectar de forma importante al sistema enzimático de metabolización de fármacos relacionado con el citocromo P450. Se han realizado pruebas en seres humanos con propranolol, digoxina, gliburida, warfarina, teofilina y antipirina sin encontrar interacciones de importancia clínica. OTROS TRATAMIENTOS CONCOMITANTES Aunque no se han realizado estudios específicos sobre interacciones, en los estudios clínicos EUCOPROST se ha utilizado junto con inhibidores de la ECA, paracetamol, ácido acetilsalicílico, alfabloqueantes, betabloqueantes, bloqueadores de los canales del calcio, nitratos cardíacos, diuréticos, antagonistas H2, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), quinolonas y benzodiazepinas sin encontrar indicios de interacciones adversas de importancia clínica. 4.6

Embarazo y lactancia

EMBARAZO EUCOPROST está contraindicado en las mujeres que estén o puedan estar embarazadas (véase Contraindicaciones). Dada la capacidad que poseen los inhibidores de la 5α-reductasa de tipo II para inhibir la conversión de la testosterona en dihidrotestosterona, estos fármacos, incluida finasterida, pueden producir malformaciones de los genitales externos en los fetos varones cuando se administran a la mujer embarazada. EXPOSICIÓN A FINASTERIDA - RIESGO PARA EL FETO VARÓN Las mujeres que estén o puedan estar embarazadas no deben manipular comprimidos machacados o partidos de EUCOPROST, dada la posible absorción de finasterida y el consiguiente riesgo potencial para el feto varón (véase Embarazo). Los comprimidos de EUCOPROST tienen un recubrimiento que evita el contacto con el producto activo cuando se manipula normalmente, siempre que los comprimidos no se partan ni se machaquen. MADRES LACTANTES No está indicada la utilización de EUCOPROST en las mujeres. Se desconoce si finasterida se excreta en la leche humana. USO EN NIÑOS No está indicada la utilización de EUCOPROST en los niños. No se han establecido la seguridad y la eficacia en los niños.

4.7

Efectos sobre la Capacidad para Conducir Vehículos y Utilizar Maquinaria

No hay datos conocidos que sugieran que EUCOPROST pueda afectar la capacidad de conducir o manejar maquinaria. 4.8

Reacciones adversas

EUCOPROST se tolera bien. En el PLESS, se evaluó la seguridad en 1.524 pacientes tratados con 5 mg al día de EUCOPROST y en 1.516 pacientes que recibieron un placebo a lo largo de un período de 4 años. En el 4,9% (74 pacientes) se suspendió el tratamiento por efectos secundarios relacionados con EUCOPROST, en comparación con el 3,3% (50 pacientes) de los tratados con el placebo. El 3,7% (57 pacientes) de los tratados con EUCOPROST y el 2,1% (32 pacientes) de los que recibieron el placebo interrumpieron el tratamiento a causa de efectos secundarios relacionados con la función sexual, que fueron los que se comunicaron con más frecuencia. Las únicas reacciones clínicas adversas consideradas por el investigador posible, probable o definitivamente relacionadas con el fármaco, y cuya incidencia con EUCOPROST fue >1% y mayor que con placebo a lo largo de los 4 años del estudio fueron las relacionadas con la función sexual, las molestias mamarias y la erupción cutánea. En el primer año del estudio se comunicó la aparición de impotencia en el 8,1% de los pacientes tratados con EUCOPROST y el 3,7% de los tratados con placebo; se comunicó disminución de la libido en el 6,4 y el 3,4%, y trastornos de la eyaculación en el 0,8 y el 0,1%, respectivamente. Entre el segundo y el cuarto año del estudio no hubo diferencias importantes entre los grupos de tratamiento en las incidencias de estos tres efectos. Las incidencias acumuladas durante este período fueron: impotencia (5,1% con EUCOPROST, 5,1% con el placebo), disminución de la libido (2,6%, 2,6%) y trastornos de la eyaculación (0,2%, 0,1%). Tras el primer año se comunicó una disminución del volumen de eyaculación en el 3,7 y el 0,8% de los pacientes tratados con EUCOPROST y con placebo, respectivamente; entre el segundo y el cuarto años la incidencia acumulada fue del 1,5% con EUCOPROST y del 0,5% con placebo. En el primer año también se comunicó la aparición de crecimiento mamario (0,5%, 0,1%), hipersensibilidad mamaria (0,4%, 0,1%) y erupción cutánea (0,5%, 0,2%). Entre el segundo y el cuarto año las incidencias acumuladas fueron: crecimiento mamario (1,8%, 1,1%), hipersensibilidad mamaria (0,7%, 0,3%) y erupción cutánea (0,5%, 0,1%). El perfil de experiencias adversas observado en los estudios de fase III controlados con placebo de 1 año de duración y en sus extensiones a 5 años, que incluyeron a 853 pacientes tratados durante 5-6 años, fue similar al comunicado entre el segundo y el cuarto años del PLESS. No hay pruebas que demuestren un aumento de las experiencias adversas al aumentar la duración del tratamie nto con EUCOPROST. La incidencia de experiencias adversas sexuales nuevas relacionadas con el fármaco disminuyó al prolongarse el tratamiento. Se han comunicado los siguientes efectos adversos adicionales en la experiencia adquirida después de la comercialización: - reacciones de hipersensibilidad, incluida la hinchazón de los labios. HALLAZGOS ANALÍTICOS Al evaluar las determinaciones analíticas del APE debe considerarse el hecho de que los niveles de APE descienden en los pacientes tratados con EUCOPROST (véase Advertencias y Precauciones Especiales de Empleo). No se observó ninguna otra diferencia en los parámetros analíticos estándar entre los pacientes tratados con placebo o con EUCOPROST.

4.9

Sobredosificación

Los pacientes han recibido dosis únicas de hasta 400 mg de EUCOPROST y dosis múltiples de hasta 80 mg/día durante tres meses sin que se observaran efectos adversos. No se recomienda ningún tratamiento específico de la sobredosis de EUCOPROST.

5.

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1

Propiedades farmacodinámicas

EUCOPROST (finasterida), un compuesto 4-azasteroideo sintético, es un inhibidor específico de la 5α-reductasa de tipo II, una enzima intracelular que metaboliza la testosterona para convertirla en un andrógeno más potente, la dihidrotestosterona (DHT). En la hiperplasia prostática benigna (HPB), el aumento de tamaño de la próstata depende de la conversión de la testosterona en DHT dentro de la próstata. EUCOPROST es muy eficaz para reducir la DHT circulante e intraprostática. Finasterida no posee afinidad por los receptores androgénicos. En el Estudio sobre la eficacia y la seguridad a largo plazo de EUCOPROST (PLESS) se valoró el efecto del tratamiento con EUCOPROST sobre los episodios urológicos relacionados con la HPB (intervención quirúrgica [p. ej., resección transuretral de la próstata y prostatectomía] o retención urinaria aguda que exigiera sondaje) durante un período de 4 años en 3.016 pacientes con síntomas moderados o graves de HPB. En este estudio multicéntrico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, el tratamiento con EUCOPROST redujo el riesgo de todos los episodios urológicos en un 51% y también se acompañó de una regresión importante y sostenida del volumen de la próstata, y de un aumento sostenido del flujo urinario máximo y de mejoría de los síntomas. La hiperplasia prostática benigna (HPB) se produce en la mayoría de los varones a partir de los 50 años de edad, y su prevalencia aumenta con la edad. Los estudios epidemiológicos indican que el aumento de tamaño de la próstata triplica el riesgo de padecer retención urinaria aguda o tener que someterse a cirugía prostática. Asimismo, la probabilidad de que aparezcan síntomas urinarios moderados o graves o una disminución del flujo urinario es 3 veces mayor en los varones con próstata agrandada que en los que tienen próstatas más pequeñas. El desarrollo y crecimiento de la próstata y el desarrollo posterior de HPB dependen de un andrógeno potente, la dihidrotestosterona (DHT). La testosterona, sec retada por los testículos y las glándulas suprarrenales, es convertida rápidamente en DHT por la 5α-reductasa de tipo II, sobre todo en la próstata, el hígado y la piel, en donde más tarde se une de forma preferente a los núcleos celulares de esos tejidos. Finasterida es un inhibidor competitivo de la 5α-reductasa de tipo II humana, con la que forma lentamente un complejo enzimático estable. El recambio de este complejo es sumamente lento (t 1/2 ~ 30 días). Se ha demostrado in vitro e in vivo que finasterida es un inhibidor específico de la 5αreductasa de tipo II, y que no posee afinidad por los receptores de los andrógenos. Con una dosis única de 5 mg de finasterida se obtenía una reducción rápida de la concentración sérica de DHT, observándose un efecto máximo después de 8 horas. Aunque los niveles plasmáticos de finasterida variaron a lo largo de 24 horas, los niveles séricos de DHT permanecieron constantes durante este período, lo que indica que las concentraciones plasmáticas del fármaco no se relacionan directamente con las concentraciones plasmáticas de DHT. Los datos obtenidos en los estudios descritos a continuación, que demuestran una reducción del riesgo de retención urinaria aguda y de cirugía, mejoría de los síntomas relacionados con la HPB, aumento del flujo urinario máximo y disminución del volumen de la próstata, indican que EUCOPROST invierte la progresión de la HPB en los varones con aumento del tamaño de la próstata. En un principio se evaluó la administración de 5 mg/día de EUCOPROST en pacientes con síntomas de HPB y aumento de tamaño prostático demostrado por tacto rectal en dos estudios de fase III aleatorizados, al doble ciego y controlados con placebo de un año de duración, y en sus extensiones en régimen abierto durante 5 años. De los 536 pacientes aleatorizados inicialmente para recibir 5 mg/día de EUCOPROST, 234 completaron los 5 años adicionales de tratamiento y estaban disponibles para el análisis. Los parámetros de eficacia fueron la puntuación de síntomas, el flujo urinario máximo y el volumen de la próstata. Asimismo, se evaluó EUCOPROST en el PLESS, un estudio multicéntrico aleatorizado, al doble ciego y controlado con placebo, de 4 años de duración. En este estudio se valoró el efecto del tratamiento con 5 mg/día de EUCOPROST sobre los síntomas de HPB y los episodios urológicos relacionados con la HPB (intervención quirúrgica [p. ej., resección transuretral de próstata y prostatectomía] o retención urinaria aguda que exigiera sondaje). Se distribuyó aleatoriamente en el estudio a 3.040 pacientes (1.524 a finasterida, 1.516 al placebo) de edades comprendidas entre 45 y

78 años con síntomas moderados o graves de HPB y con un crecimiento de la próstata demostrado mediante tacto rectal, de los que 3.016 pacientes fueron evaluables con respecto a la eficacia. Completaron los 4 años del estudio 1.883 sujetos (1.000 en el grupo de finasterida y 883 en el de placebo). También se evaluaron el flujo urinario máximo y el volumen de la próstata. EFECTO SOBRE LA RETENCIÓN URINARIA AGUDA Y LA NECESIDAD DE CIRUGÍA En el estudio PLESS de 4 años se requirió cirugía o se produjo retención urinaria aguda que precisó sondaje en el 13,2% de los pacientes que tomaron placebo, en comparación con el 6,6% de los que recibieron EUCOPROST, lo que representa una reducción del 51 % del riesgo de cirugía o retención urinaria aguda a lo largo de 4 años. Con EUCOPROST se redujo el riesgo de cirugía en un 55% (10,1% con placebo frente al 4,6% con EUCOPROST), y el de retención urinaria aguda en un 57% (6,6% con placebo frente al 2,8% con EUCOPROST). La reducción del riesgo era evidente entre los grupos de tratamiento en la primera evaluación (4 meses), y se mantuvo a lo largo de los 4 años del estudio. En la tabla 1 siguiente se muestran la frecuencia de aparición y la reducción del riesgo de los episodios urológicos durante el estudio.

Tabla 1 TASAS DE EPISODIOS URÓLOGOS Y REDUCCIÓN DEL RIESGO CON EUCOPROST A LO LARGO DE 4 AÑOS Porcentaje de Pacientes

Episodios urológicos

Cirugía o retención urinaria aguda Cirugía

†

TURP Retención urinaria aguda † Cirugía relacionada con la HPB * p